本发明属于药物领域，具体涉及一种特立氟胺分散片及其制备方法。
背景技术：
特立氟胺(Teriflunomide)，化学名为(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺。其分子式为C12H9F3N2O2，分子量为270.21，其化合物结构式如下：
由美国赛诺菲-安万特研发生产的用于治疗II及III期临床研究适应于复发型多发性硬化症的药物，美国FDA于2012年9月12日批准上市。
特立氟胺是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，可以逆转抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)—与从头嘧啶合成相关的一种关键酶。DHODH是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶，是核酸中嘧啶合成的关键酶，催化嘧啶从头生物合成途径中的第四步反应。DHODH是免疫相关疾病的重要靶点，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，抑制活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞以及肿瘤细胞的增殖，从而在免疫抑制和抗肿瘤中起重要作用。目前，已知的作用机制包括通过抑制DHODH阻止淋巴细胞中嘧啶的从头合成，以及对酪氨酸激酶活性的干扰。
特立氟胺存在的最主要的问题是由于其本身微溶于水，制成片剂后，溶出速率低。普通片剂存在着崩解速度慢的缺点，影响药物的吸收；此外，普通片剂的体积较大，或一次常需用多片(粒)，需用水冲服，服用不方便，特别对给老、幼和有吞咽功能障碍的病人治疗有一定困难。本发明将特立氟胺制成分散片，加快崩解速度，服用方便。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种特立氟胺分散片，该分散片能快速完全崩解，缩短达峰时间，提高了药物的吸收度，具有成分简单，服用方便，药效释放快，利 用率高的特点。
本发明制备的特立氟胺分散片是由活性成分特立氟胺以及填充剂、崩解剂以及润滑剂药用辅料组成。
上述的特立氟胺分散片通过原辅料处理、制软材、制粒、干燥、整粒、总混以及压片等工序值得。
上述的特立氟胺分散片按重量百分比由以下成分组成：活性成分1％-20％、填充剂30％-90％、崩解剂1％-10％、润滑剂0.5％-5％。
上述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、淀粉中的一种或它们的组合，特别优选微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种。
上述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或它们的组合。
上述润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或它们的组合，特别优选二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或多种。
制备上述的特立氟胺分散片包含以下步骤：
(1)原辅料处理：活性成分特立氟胺与部分填充剂共微粉，其余辅料过60-200目筛备用；
(2)制软材：称取处方量活性成分及填充剂、崩解剂混合均匀后，以水制成软材；
(3)制粒：取上述软材制粒；
(4)干燥：将湿颗粒干燥；
(5)整粒：将干燥后颗粒整粒；
(6)总混：计算收率后称量并加入折算后的润滑剂及适量崩解剂混合均匀，取样进行中间体检测；
(7)中间体检测合格后，折算片重进行压片；
(8)待包装样品检验合格后包装即得。
上述的特立氟胺分散片制备过程中活性成分特立氟胺与部分填充剂共微粉控制粒径DV90为1-50μm，优选1-30μm，其比例为1:1-1:20(w/w)，优选1:5-1:10(w/w)；制粒和整粒所用筛网的孔径为16-40目，优选18-30目；物料烘干温度控制在40-70℃，优选45-55℃；颗粒水分控制在1-4％，优选2-3％；总混时间为10-30min，优选15min。
本发明具有以下优点：
1、本发明原辅料经过严格配比，辅料选用品种少，廉价易得，药品安全性好；
2、本品溶出度达到90％以上，人体吸收好，起效快，生物利用度高；
3、本品为分散片，崩解速度快，放入水中可分散成均匀的混悬液，服用方便。克服了普通片剂需要用水冲服，服用不方便，特别是对老、幼和有吞咽功能障碍的病人服用不方便的缺陷；
4、本发明的分散片制备工艺简单，易于控制，操作方便，适合工业化生产。
具体实施方式
下面的实施能更详细地说明本发明，但本发明不受其限制。
实施例1
处方(规格：7mg)
制备方法：
(1)原辅料处理：活性成分特立氟胺与甘露醇共微粉Dv90为21.5μm，其余辅料过80目筛备用；
(2)制软材：称取处方量共微粉化物、微晶纤维素、2％的羧甲基淀粉钠混合均匀后，以水制成软材；
(3)制粒：取上述软材用18目筛网制粒；
(4)干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度50±5℃，使颗粒水分达到2％左右；
(5)整粒：将干燥后颗粒用24目筛网整粒；
(6)总混：将整粒后的颗粒加入折算后的硬脂酸镁以及1％的羧甲基淀粉钠混合均匀，混合时间为15min，取样进行中间体检测；
(7)中间体检测合格后，折算片重进行压片，即得。
实施例2
处方(规格：7mg)
制备方法：
(1)原辅料处理：活性成分特立氟胺与甘露醇共微粉Dv90为20.9μm，其余辅料过80目筛备用；
(2)制软材：称取处方量共微粉化物、微晶纤维素、2％的羧甲基淀粉钠混合均匀后，以水制成软材；
(3)制粒：取上述软材用18目筛网制粒；
(4)干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度50±5℃，使颗粒水分达到2％左右；
(5)整粒：将干燥后颗粒用24目筛网整粒；
(6)总混：将整粒后的颗粒加入折算后的硬脂酸镁以及1％的羧甲基淀粉钠混合均匀，混合时间为15min，取样进行中间体检测；
(7)中间体检测合格后，折算片重进行压片，即得。
实施例3
处方(规格：14mg)
制备方法：
(1)原辅料处理：活性成分特立氟胺与乳糖共微粉Dv90为19.1μm，其余辅料过80目筛备用；
(2)制软材：称取处方量共微粉化物、微晶纤维素、2.86％的羧甲基淀粉钠混合均匀后，以水制成软材；
(3)制粒：取上述软材用18目筛网制粒；
(4)干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度50±5℃，使颗粒水分达到2％左右；
(5)整粒：将干燥后颗粒用24目筛网整粒；
(6)总混：将整粒后的颗粒加入折算后的硬脂酸镁以及1.43％的羧甲基淀粉钠混合均匀，混合时间为15min，取样进行中间体检测；
(7)中间体检测合格后，折算片重进行压片，即得。
将实施例1、2、3的样品置于相温度40℃±2℃、相对湿度75％RH±5％RH恒温恒湿培养箱中连续放置6个月，分别于1、2、3、6月时取样送检。结果所有样品均符合规定，表明本发明所得样品稳定性良好，质量可靠，样品含量、溶出度、有关物质结果详见下表。