本发明属于药物领域，具体涉及一种盐酸阿考替胺分散片及其制备方法。
背景技术：
功能性消化不良是临床上最常见的疾病之一，其主要症状为上腹不适、餐后饱胀、早饱及食欲减退等。大多数功能性消化不良患者有胃肠道的动力学紊乱，因此促胃肠道动力药物常被用于改善此类患者的症状。功能性消化不良的定义存在很大差异，导致流行性病学上难以统计分析，因此国内缺乏准确而统一的报道。国内有报道：人群中发病率为20-30％，占消化门诊的50％左右；国外报道，人群发病率为19-78％。每个人都曾经有过轻重不同、持续时间不等的功能性消化不良症状，由于对日常生活营销程度不同、精神状态不同，导致人们对就诊的态度有很大差异。调查显示，有消化不良症状者中，相当数量的患者内经检查为正常，这其中绝大多数属于功能性消化不良。
盐酸阿考替胺是全球第一个FD治疗用药，临床试验已经该药对于按照功能性胃肠道疾病诊断标准-ROMEⅢ诊断为FD的患者具有良好的治疗有效性，该药能抑制外周乙酰胆碱酯酶的活性。乙酰胆碱是胃肠道活动性调节过程中起重要作用的神经递质，而盐酸阿考替胺正是通过抑郁乙酰胆碱的降解而改善受损的胃动力与滞后的胃的排空，并借此改善餐后饱胀感、上腹部胀气与过早饱感等诸多FD客观症状。
盐酸阿考替胺(acotiamide hydrochloride hydrate)，化学名为N-[2-(异丙氨基)乙基]-2-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺盐酸盐三水合物。其分子式为C21H30N4O5S·HCl·3H2O，分子量为541.06，其化合物结构式如下：
其商品名为“ACOFIDE”。由日本安斯特莱斯制药公司与泽里新药株式会社联合开发的功能性消化不良(FD)治疗用药，于2013年6月6日率先在日本上市。
盐酸阿考替胺存在的最主要的问题是由于其本身微溶于水，制成片剂后，溶出速率很低， 而作为治疗功能性消化不良的药物，当患者服用后，需要药物在体内快速释放，才能满足临床患者对症要求。普通片剂存在着崩解速度慢的缺点，影响药物的吸收；此外，普通片剂的体积较大，或一次常需用多片(粒)，需用水冲服，服用不方便，特别对给老、幼和有吞咽功能障碍的病人治疗有一定困难。本发明将盐酸阿考替胺制成分散片，加快崩解速度，服用方便。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种盐酸阿考替胺分散片，该分散片能快速完全崩解，缩短达峰时间，提高了药物的吸收度，具有成分简单，服用方便，药效释放快，利用率高的特点。
本发明制备的盐酸阿考替胺分散片是由活性成分盐酸阿考替胺以及填充剂、崩解剂以及润滑剂药用辅料组成。
上述的盐酸阿考替胺分散片通过原辅料处理、制软材、制粒、干燥、整粒、总混以及压片等工序制得。
上述的盐酸阿考替胺分散片按重量百分比由以下成分组成：活性成分10％-50％、填充剂30％-80％、崩解剂1％-10％、润滑剂0.5％-5％。
上述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、淀粉中的一种或它们的组合，特别优选微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种。
上述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或它们的组合。
上述润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或它们的组合，特别优选二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或多种。
制备上述的盐酸阿考替胺分散片包含以下步骤：
(1)原辅料处理：活性成分盐酸阿考替胺与部分填充剂共微粉，其余辅料过60-200目筛备用；
(2)制软材：称取处方量活性成分及填充剂、崩解剂混合均匀后，以水制成软材；
(3)制粒：取上述软材制粒；
(4)干燥：将湿颗粒干燥；
(5)整粒：将干燥后颗粒整粒；
(6)总混：计算收率后称量并加入折算后的润滑剂及适量崩解剂混合均匀，取样进行中 间体检测；
(7)中间体检测合格后，折算片重进行压片；
(8)待包装样品检验合格后包装即得。
上述的盐酸阿考替胺分散片制备过程中活性成分盐酸阿考替胺与部分填充剂共微粉控制粒径DV90为1-50μm，优选1-30μm，其比例为1:0.1-1:10(w/w)，优选1:0.2-1:5(w/w)；制粒和整粒所用筛网的孔径为16-40目，优选18-30目；物料烘干温度控制在40-70℃，优选45-55℃；颗粒水分控制在1-4％，优选2-3％；总混时间为10-30min，优选15min。
本发明具有以下优点：
1、本发明原辅料经过严格配比，辅料选用品种少，廉价易得，药品安全性好；
2、本品溶出度达到90％以上，人体吸收好，起效快，生物利用度高；
3、本品为分散片，崩解速度快，放入水中可分散成均匀的混悬液，服用方便。克服了普通片剂需要用水冲服，服用不方便，特别是对老、幼和有吞咽功能障碍的病人服用不方便的缺陷；
4、本发明的分散片制备工艺简单，易于控制，操作方便，适合工业化生产。
具体实施方式
下面的实施能更详细地说明本发明，但本发明不受其限制。
实施例1
处方(规格：100mg)
制备方法：
(1)原辅料处理：活性成分盐酸阿考替胺与甘露醇共微粉Dv90为21.4μm，其余辅料过80目筛备用；
(2)制软材：称取处方量共微粉化物、微晶纤维素、2％的羧甲基淀粉钠混合均匀后，以水制成软材；
(3)制粒：取上述软材用18目筛网制粒；
(4)干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度50±5℃，使颗粒水分达到2％左右；
(5)整粒：将干燥后颗粒用24目筛网整粒；
(6)总混：将整粒后的颗粒加入折算后的硬脂酸镁以及1％的羧甲基淀粉钠混合均匀，混合时间为15min，取样进行中间体检测；
(7)中间体检测合格后，折算片重进行压片，即得。
实施例2
处方(规格：150mg)
制备方法：
(1)原辅料处理：活性成分盐酸阿考替胺与甘露醇共微粉Dv90为18.6μm，其余辅料过80目筛备用；
(2)制软材：称取处方量共微粉化物、微晶纤维素、2％的羧甲基淀粉钠混合均匀后，以水制成软材；
(3)制粒：取上述软材用18目筛网制粒；
(4)干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度50±5℃，使颗粒水分达到2％左右；
(5)整粒：将干燥后颗粒用24目筛网整粒；
(6)总混：将整粒后的颗粒加入折算后的硬脂酸镁以及0.67％的羧甲基淀粉钠混合均匀，混合时间为15min，取样进行中间体检测；
(7)中间体检测合格后，折算片重进行压片，即得。
实施例3
处方(规格：200mg)
制备方法：
(1)原辅料处理：活性成分盐酸阿考替胺与甘露醇共微粉Dv90为10.3μm，其余辅料过80目筛备用；
(2)制软材：称取处方量共微粉化物、微晶纤维素、2.22％的羧甲基淀粉钠混合均匀后，以水制成软材；
(3)制粒：取上述软材用18目筛网制粒；
(4)干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度50±5℃，使颗粒水分达到2％左右；
(5)整粒：将干燥后颗粒用24目筛网整粒；
(6)总混：将整粒后的颗粒加入折算后的硬脂酸镁以及1.11％的羧甲基淀粉钠混合均匀，混合时间为15min，取样进行中间体检测；
(7)中间体检测合格后，折算片重进行压片，即得。
将实施例1、2、3的样品置于相温度40℃±2℃、相对湿度75％RH±5％RH恒温恒湿培养箱中连续放置6个月，分别于1、2、3、6月时取样送检。结果所有样品均符合规定，表明本发明所得样品稳定性良好，质量可靠，样品含量、溶出度、有关物质结果详见下表。