本发明涉及一种活性成分为特立氟胺的可迅速崩解的口腔崩解片及生产该剂型的方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
特立氟胺(Teriflunomide)，化学名为(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺。其分子式为C12H9F3N2O2，分子量为270.21，由美国赛诺菲-安万特研发生产的用于治疗II及III期临床研究适应于复发型多发性硬化症的药物，美国FDA于2012年9月12日批准上市。
特立氟胺是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，可以逆转抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)—与从头嘧啶合成相关的一种关键酶。DHODH是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶，是核酸中嘧啶合成的关键酶，催化嘧啶从头生物合成途径中的第四步反应。DHODH是免疫相关疾病的重要靶点，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，抑制活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞以及肿瘤细胞的增殖，从而在免疫抑制和抗肿瘤中起重要作用。目前，已知的作用机制包括通过抑制DHODH阻止淋巴细胞中嘧啶的从头合成，以及对酪氨酸激酶活性的干扰。
本发明的特立氟胺口腔崩解片不需要用水送服，唾液即可使其崩解，掩盖了药物本身的不良气味和苦味，提高了患者长期服药的顺应性，尤其适用于老年人、儿童及其他有吞咽困难的患者。口腔崩解片在到达胃肠道之前能迅速崩解分散成细小颗粒，在胃肠道中分散更均匀，分散面积大，能使药物迅速溶出，快速吸收，起效快。
技术实现要素：
本发明的目的提供特立氟胺的口腔崩解片剂型，该剂型的生产不需要很高的技术复杂性，本剂型考虑到特立氟胺低溶解性，通过口腔崩解片的迅速崩解的特点以产生快速、高效的生物利用度，以便获得理想的临床疗效。
本发明特立氟胺口腔崩解片，该药物组合物含有如下式所示的(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺：
及亲水性填充剂、水溶性粘合剂、崩解剂、润滑剂及矫味剂；其中原料药与亲水性辅料共微粉化，其比例为1:1-1:50(w/w)；采用静态崩解时限测定方法测定的崩解时间为12-60s，优选为14-45s。
本发明中与特立氟胺共微粉化的亲水性辅料包括甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素、乳糖中的一种，其比例为1:1-1:20(w/w)，特别优选1:5-1:10(w/w)。共微粉化后特立氟胺的粒径控制在1-50μm范围内，优选1-30μm范围内。
本发明中活性成分特立氟胺的含量为1％-20％，优选7mg、14mg。
本发明中的亲水性填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、糊精、山梨醇中的一种或多种，其用量为30％-95％，优选乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉中的一种或多种，其用量优选40％-90％。
本发明中的水溶性粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，其用量为0.2％-10％，优选0.5％-5％。
本发明中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，其用量为2％-50％，优选5％-40％。
本发明中的润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或多种，其用量为0.1％-5％，优选0.5％-3％。
本发明中的矫味剂为安赛蜜、阿斯巴甜、薄荷脑、三氯蔗糖、香精类中的一种或多种，其用量为0.1％-20％，优选0.5％-10％。
本发明所述的特立氟胺口腔崩解片，其片重80-300mg，优选100-250mg；硬度2-7kgf，优选为3-5kgf。
本发明的优点在于：
1)本发明的特立氟胺口腔崩解片，制备过程中，特立氟胺原料药与亲水性填充剂中的一种或多种进行共微粉化，由于填充剂的亲水性质，特立氟胺与其共微粉化后增强了原料药的溶解性，以及微粉化技术本身的作用，也同时增强了原料药的溶解性，改善了特立氟胺原料 药难溶的性质。
2)本发明的特立氟胺口腔崩解片采用静态崩解时限测定方法测定的崩解时间为12-60s，优选为14-45s。崩解迅速，超过了现有技术中口腔崩解片的崩解时限，为临床使用提供了迅速崩解的特立氟胺口腔崩解片。
3)本发明的特立氟胺口腔崩解片不需要用水送服，唾液即可使其崩解，掩盖了药物本身的不良气味和苦味，提高了患者长期服药的顺应性，尤其适用于老年人、儿童及其他有吞咽困难的患者。口腔崩解片在到达胃肠道之前能迅速崩解分散成细小颗粒，在胃肠道中分散更均匀，分散面积大，能使药物迅速溶出，快速吸收，起效快。
具体实施方式
下面用实施例来进一步对本发明的内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明受具体实施例的限制。凡基于本发明的上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
制备工艺：
(1)将特立氟胺与甘露醇按比例共微粉化处理；
(2)将处方量的特立氟胺与甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠于混合器中混合均匀；
(3)向上述混合物中加入4％的羟丙纤维素水溶液制湿软材，制粒；
(4)上述颗粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸镁、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，与干燥后的颗粒混合均匀；
(5)测定总混后颗粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf压片。制备成1000片。
实施例2
制备工艺：
(1)将特立氟胺与甘露醇按比例共微粉化处理；
(2)将处方量的特立氟胺与甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠于混合器中混合均匀；
(3)向上述混合物中加入4％的羟丙纤维素水溶液制湿软材，制粒；
(4)上述颗粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸镁、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，与干燥后的颗粒混合均匀；
(5)测定总混后颗粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf压片。制备成1000片。
实施例3
制备工艺：
(1)将特立氟胺与乳糖按比例共微粉化处理；
(2)将处方量的特立氟胺与乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠于混合器中混合均匀；
(3)向上述混合物中加入3％的聚维酮水溶液制湿软材，制粒；
(4)上述颗粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸镁、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，与干燥后的颗粒混合均匀；
(5)测定总混后颗粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf压片。制备成1000片。
实施例4
制备工艺：
(1)将特立氟胺与甘露醇按比例共微粉化处理；
(2)将处方量的特立氟胺与甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠于混合器中混合均匀；
(3)向上述混合物中加入4％的羟丙纤维素水溶液制湿软材，制粒；
(4)上述颗粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸镁、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，与干燥后的颗粒混合均匀；
(5)测定总混后颗粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf压片。制备成1000片。
二、质量评测方法
口腔崩解片的崩解时限检查
取2mL水(37℃)置于5mL试管中，加入特立氟胺口崩片，开始计时，至完全崩散开成独立的细小颗粒，停止，记录崩解时间，崩解过程中不要动试管，每次取6片进行检测，取其平均值。
片剂脆碎度检查
照《中国药典》2015版四部0923中“片剂脆碎度检查法”项下方法进行检测，计算减失重量(％)，并观察是否有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。
口腔崩解试验及口感检查
选取健康志愿者6名，将口腔崩解片置于舌面上开始计时，至在口腔中完全崩散时停止计时，记录崩解时间，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔内的感觉。
表1特立氟胺口腔崩解片实验结果
三、评测结果
由以上表知采用本发明所述处方及制备的特立氟胺口腔崩解片能迅速崩解，样品硬度合格，口感好，无明显砂砾感，且不需要特殊的生产设备，具有生产成本低，携带、储存、运输和服用方便的特点，提高了患者服药依从性，具有较高的实际应用价值。