达比加群酯或其盐的投药制剂及其制备方法与流程

本发明属于医药
技术领域：
。具体而言，涉及3-[(3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]丙酸乙酯即达比加群酯或其药理上可接受盐的新颖口服的投药制剂及其制备方法。具体地，本发明涉及两种达比加群酯及其盐的口服药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：达比加群酯是一种新型的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类凝血酶抑制剂。由德国BoehringerIngelheim(勃林格殷格翰)公司开发，口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。该药于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年10月又被FDA批准用于减少非瓣膜性房颤患者发生中风及全身性栓塞风险。目前上市剂型为胶囊剂，规格为75mg和150mg，商品名为Pradaxa。达比加群酯的化学名称为：3-[(3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]丙酸乙酯，英文名为Dabigatranetexilate，分子式为C34H41N7O5，分子量为627.74，化学结构式如下(I)所示：专利文献WO98/37075公开了达比加群化合物和用途。专利文献CN1638771A和WO03/074056A1公开了一种达比加群的组合物及投药剂型，其主要组成如下：有机酸组成的芯材料、隔离层和活性物质层。专利文献CN103127109A公开了含达比加群酯化合物的药物组合。其主要组成如下：含有活性物质丸芯材料、隔离层和有机酸层。本发明人研究发现根据WO03/074056A1制备得到的组合物，因其活性物质在外层，易发生活性物质转晶和降解的现象。根据CN103127109制备得到的组合物，发现其在酸性介质中溶出度与参比制剂(CN1638771A)相似，但在介质水中，其溶出结果与参比制剂(CN1638771A)相差过大，体外溶出结果不相似。鉴于现有技术尚存不足，开发具有更多优势性能的达比加群酯及其盐的新颖口服的投药制剂具有十分重要的现实意义。技术实现要素：本发明的目的是提供一种适于达比加群酯及其盐口服使用的改良制剂。根据本发明的目的，本发明提供一种达比加群酯及其盐的口服药物组合物1(以下称作“组合物1”)及其制备方法。达比加群酯或其盐的口服药物组合物1包含：a)含粘合剂及医药可接受的纤维素类或糖类或淀粉类或含该上述成分一种或多种微晶纤维素类或糖类或淀粉类一种或多种的近似球形的丸芯；以及b)含有活性物质、和/或崩解剂、和/或填充剂、及粘合剂组成的活性物质层，所述活性物质为达比加群酯或一种其药物上可接受的盐；以及c)活性物质层表面的水溶性隔离层，其材料选自：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉类、树脂类等有机高分子材料或这些有机材料的组合物；以及d)含有粘合剂及医药可接受的有机酸或含该有机酸的酸层，所述有机酸系指在20℃的水溶性大于1g/250毫升，选自酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸或一种其水合物或酸盐、半胱氨酸盐酸盐；以及e)酸层表面的水溶性隔离层，其材料选自：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉类、树脂类等水溶性聚合物或其组合物；以及f)含有活性物质、和/或崩解剂、和/或填充剂、及粘合剂组成组成的活性物质层，所述活性物质为达比加群酯或一种其药物上可接受的盐；以及g)以及活性物质层表面的隔离层，其材料选自：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉类、树脂类等有机高分子材料或这些有机材料的组合物。优选地，所述填充剂为药学上可接受水溶性材料，优选为糖类、醇类、可溶性淀粉类和盐类中的一种或多种；更优选为乳糖、甘露醇、麦芽糖、山梨醇。优选地，所述填充剂与活性物质的质量比为1∶1～1∶10，更优选为1∶2～1∶5。优选地，所述丸芯的成分为糖类，更优选为蔗糖。优选地，所述丸芯的含量为10～60％。优选地，所述有机酸为半胱氨酸盐酸盐。优选地，所述有机酸的含量为15～60％。优选地，所述达比加群酯或其盐的含量为15～60％。优选地，所述粘合剂选自：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯的共聚物或这些共聚物的组合物，更优选为羟丙基纤维素。优选地，所述芯材料的平均颗粒大小为0.2～1.5mm。优选地，所述活性物质层粘合剂的用量为0.5～20％，更优选为2～10％。优选地，所述有机酸层粘合剂的用量为0.5～20％，更优选为2～10％。优选地，所述活性物质外层隔离层的用量为2.0～10％，所述有机酸外层隔离层的用量为2.0～10％。该组合物一个优选实施方案为多粒状制剂，其中该各个颗粒是如图1的结构。在某些具体实施方式中，为提高制剂的溶出速率，所述活性物质层中加入了填充剂，如乳糖、甘露醇、麦芽糖、山梨醇。图1表示通过适于制备组合物1的颗粒的断面所示的药物组合物的图示结构。该颗粒的近似球状丸芯包含蔗糖；接着有一层含有粘合剂和活性物质或含有粘合剂、水溶性填充剂和活性物质组成的活性物质层；再外面有一层称为水溶性隔离层，它隔离活性物质层与含有机酸的层；接着，该隔离层再被含有粘合剂和有机酸的相同球形有机酸层包围；外面再接有一层称为水溶性隔离层，它隔离活性物质层与含有机酸的层；接着有一层含有粘合剂和活性物质或含有粘合剂、水溶性填充剂和活性物质组成的活性物质层；最外面为含有机高分子材料的隔离层，该隔离层可增加颗粒的抗磨性及贮存寿命。组合物1的制备方法如下：(1)将含有粘合剂和活性物质或含有粘合剂、填充剂和活性物质的活性物质层涂敷于丸芯上，并干燥；(2)涂敷含有高分子材料的隔离层，并干燥；(3)用层积法涂敷含有粘合剂和医药可接受的有机酸层，并干燥；(4)将含有粘合剂和活性物质或含有粘合剂、填充剂和活性物质的活性物质层涂敷于丸芯上，并干燥；(5)涂敷含有高分子材料的隔离层，并干燥；(6)将如此得到的含活性物质丸粒填充入硬质胶囊内。根据组合物1制成的给药剂型的优点如下：1)与专利WO98/37075所描述方案相比，组合物1所描述结构，酸层位于两层活性物质层中间，能更好地利用酸性物质所形成之酸环境，降低酸性物质用量，从而避免酸性物质对身体产生的其它生理作用；2)与专利CN103127109所描述方案相比，组合物1在多介质体系具有更好的溶出量，尤其是近中性环境内，例如水，说明其在胃酸分泌不足人群中的生物利用度更高；3)用糖类做丸芯，成本低，制备简单。根据本发明的目的，本发明提供另一种达比加群酯及其盐的口服药物组合物2(以下称作“组合物2”)及其制备方法。达比加群酯及其盐的口服药物组合物2包含：a)含有酸性物质、和/或崩解剂、和/或填充剂、及粘合剂组成的近似球形的酸芯，所述酸性物质为磷酸二氢钠、半胱氨酸盐酸盐；以及b)含有活性物质、和/或崩解剂、和/或填充剂、及粘合剂组成的活性物质层，所述活性物质为达比加群酯或一种其药物上可接受的盐；以及c)活性物质层与酸芯间的水溶性隔离层，所述水溶性隔离层包括医药上可接受羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉类、树脂类等有机高分子材料或这些有机材料的组合物。d)以及活性物质层表面的隔离层，其材料选自：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉类、树脂类等有机高分子材料或这些有机材料的组合物。优选地，所述酸性物质为半胱氨酸盐酸盐。优选地，所述达比加群酯或其盐的含量为10～65％。优选地，所述达比加群酯或其盐为达比加群酯甲磺酸盐。优选地，所述酸性物质的含量为8～65％。优选地，所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素等物质或其组合物。优选地，所述填充剂选自：纤维素类、糖类、淀粉类等物质或其组合物；优选地，所述粘合剂选自：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯的共聚物或这些共聚物的组合物。优选地，所述酸芯的平均颗粒大小为0.2～1.5mm。优选地，所述酸芯中粘合剂的用量为0.5～20％，更优选为2～10％。优选地，所述活性物质与酸性球层间隔离层的用量为2.0～10％；所述活性物质外层隔离层的用量为2.0～10％。该组合物一个优选实施方案为多粒状制剂，其中该各个颗粒是如图2的结构。图2表示通过适于制备组合物2的颗粒的断面所示的药物组合物的图示结构。该颗粒的近似球状酸芯包含粘合剂和酸性物质。接着有一层称为水溶性隔离层，它隔离活性物质与酸芯。接着，该隔离层再被含有粘合剂和活性物资的相同球形层包围，该球层又被涂层包围，该涂层可增加颗粒的抗磨性及贮存寿命。组合物2的制备方法：(1)通过挤出滚圆法或滚圆法或流化法将酸性物质，任选添加崩解剂、填充剂和粘合剂，形成酸芯；(2)涂敷含有高分子材料的隔离层，并干燥；(3)用层积法涂敷含有粘合剂和活性物质的活性物质层，并干燥；(4)涂敷含有高分子材料的隔离层，并干燥；(5)将如此得到的含活性物质丸粒填充入硬质胶囊内。根据组合物2制成的给药剂型的优点如下：1)能更好地保护活性物质，使其不易转晶或降解；2)与专利CN103127109所描述方案相比，组合物1在多介质体系具有更好溶出量，尤其是近中性环境内，例如水，说明其在胃酸分泌不足人群中的生物利用度更高；3)制备工艺简单。附图说明图1为药物组合物1的图示结构。图2为药物组合物2的图示结构。图3为参比制剂(CN1638771A)在高湿条件下0天和15天的XRPD对比图。(图中自上而下依次为：0天和15天)。图4为本发明的组合物1在高湿条件下0天和15天的XRPD对比图。(图中自上而下依次为：0天和15天)。图5为本发明的组合物2在高湿条件下0天和15天的XRPD对比图。(图中自上而下依次为：0天和15天)。具体实施方式通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明。除非另有说明，所述的百分比通常为重量％。采集数据所用的仪器及方法：X-射线粉末衍射(XRPD)：所使用的仪器为BrukerD8Advancediffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的KaX-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂校准。采集软件是DiffracPlusXRDCommander。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射板上。详细检测条件如下，角度范围：3-40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。高效液相分析(HPLC)数据采自于Agilent1260。采用C18色谱柱，150mm×4.6mm，柱温30℃，波长220nm，流速1.0mL/min，进样量20μL，运行时间70min。溶剂为5％的磷酸二氢钠缓冲液，流动相A为30％的甲醇和70％的上述缓冲液，流动相B为60％的乙腈和40％的上述缓冲液，梯度如下表：时间(min)A(％)B(％)07030156040455050604555706040除非特殊注明，实施例均在室温下操作。实施例中所用的各种试剂或原料如无特别说明均为市售购买。蔗糖丸芯可以自制或市售。实施例1配方如下表的组合物1：制备步骤如下：(1)上药混悬液制备：取400.00g异丙醇溶液，加入4.33g羟丙基纤维素，溶解完全后，再加入110.00g达比加群酯甲磺酸盐，至IKA分散机下以13000rpm分散10～15分钟后，加入4.33g滑石粉，继续以IKA分散机分散10～15min，即得。使用过程中充氮保护，并维持搅拌。(2)上药：取粒径200～355μm蔗糖丸芯41.62g至流化床内，调节进风温度为60℃，排风风量为3m3/min，待物料温度达30～40℃时，调节雾化压力为1.5Mpa，流化压力为1.5Mpa，开始上药，上药速度约为1.5～2.5g/min。上药完成后，继续以40～50℃烘干3～5小时。(3)隔离层I配制，取80％乙醇水溶液60.00g，加入5.00g羟丙甲基纤维素，搅拌使溶解完全，至IKA分散机下分散，逐步加入3.26g滑石粉后，分散10～15min即得。(4)上隔离层I：流化床内，待物料温度达到30～40℃时，调节雾化压力为1.5Mpa，流化压力为1.5Mpa，开始上隔离层，加浆速度约为1.0～2.0g/min，喷浆完成后，继续以40～50℃烘干3～7小时。(5)上酸层，将上述所得微丸至离心造粒机内，设置参数：主机转速为350rpm，雾化压力为1.5Mpa，顶针压力为1.5Mpa，进风温度为50℃，进风速度为1.0m3/min，排风速度为1.5m3/min，加浆速度为3.0g/min，供粉速度为2.0g/min，加酒石酸细粉82.23g后，至40～50℃下烘干5～6小时即得。(6)隔离层II配制：取80％乙醇水溶液90.00g，加入10.00g羟丙甲基纤维素，搅拌使溶解完全，至IKA分散机下分散，逐步加入6.47g滑石粉后，分散10～15min即得。(7)上隔离层II：流化床内，待物料温度达到30～40℃时，调节雾化压力为1.5Mpa，流化压力为1.5Mpa，开始上隔离层，加浆速度约为1.0～2.0g/min，，喷浆完成后，继续以40～50℃烘干3～7小时。(8)上药混悬液制备：取500.00g异丙醇溶液，加入6.43g羟丙基纤维素，溶解完全后，再加入160.00g达比加群酯甲磺酸盐，至IKA分散机下以13000rpm分散10～15分钟后，加入6.33g滑石粉，继续以IKA分散机分散10～15min，即得。使用过程中充氮保护，并维持搅拌。(9)上药：将上述所得微丸至流化床内，调节进风温度为60℃，排风风量为3m3/min，待物料温度达30～40℃时，调节雾化压力为1.5Mpa，流化压力为1.5Mpa，开始上药，上药速度约为1.5～2.5g/min。上药完成后，继续以40～50℃烘干3～5小时。(10)隔离层III配制，取60％乙醇水溶液160.00g，加入25.00g胃溶层材料，搅拌使溶解完全，至IKA分散机下分散即得。(11)上隔离层III：流化床内，待物料温度达到30～40℃时，调节雾化压力为1.5Mpa，流化压力为1.5Mpa，开始上隔离层，加浆速度约为1.0～2.0g/min，喷浆完成后，继续以40～50℃烘干3～7小时。(12)去除1200μm以上微丸，灌装胶囊即得。实施例2配方如下表的组合物1：备步骤同实施例1。实施例3配方如下表的组合物1：制备步骤同实施例1。实施例4配方如下表的组合物1：制备步骤同实施例1。实施例5配方如下表的组合物1：制备步骤同实施例1。实施例6配方如下表的组合物1：制备步骤同实施例1。实施例7配方如下表的组合物2：制备步骤如下：(1)含酸芯制备：取蔗糖37.57g，半胱氨酸盐酸盐250.00g，混合均匀后，至挤出滚圆机内，设置主机转速150rpm，筛网目数为600μm，开启设备，加入5％羟丙基纤维素溶液，得挤出颗粒物至离心造粒机内，以400rpm转速滚圆，再至40～50℃下烘干5～8小时即得。(2)隔离层I配制：隔离层I配制：取80％乙醇水溶液90.00g，加入12.00g羟丙甲基纤维素，搅拌使溶解完全，至IKA分散机下分散，逐步加入7.48g滑石粉后，分散10～15min即得。(3)上隔离层I：流化床内，待物料温度达到30～40℃时，调节雾化压力为1.5Mpa，流化压力为1.5Mpa，开始上隔离层，加浆速度约为1.0～2.0g/min，，喷浆完成后，继续以40～50℃烘干3～7小时。(4)上药混悬液制备：取900.00g异丙醇溶液，加入8.33g羟丙基纤维素，溶解完全后，再加入250.00g达比加群酯甲磺酸盐，至IKA分散机下以13000rpm分散10～15分钟后，加入8.33g滑石粉，继续以IKA分散机分散10～15min，即得。使用过程中充氮保护，并维持搅拌。(5)上活性物质层：将上述所得微丸至，离心造粒机内，设置参数：主机转速为350rpm，雾化压力为1.5Mpa，顶针压力为1.5Mpa，进风温度为50℃，进风速度为1.0m3/min，排风速度为1.5m3/min，加浆速度为3.0g/min，供粉速度为2.0g/min，加酒石酸细粉749.96g后，至40～50℃下烘干5～6小时即得。(6)隔离层II配制，取60％乙醇水溶液160.00g，加入25.00g胃溶层材料，搅拌使溶解完全，至IKA分散机下分散即得。(7)上隔离层II：流化床内，待物料温度达到30～40℃时，调节雾化压力为1.5Mpa，流化压力为1.5Mpa，开始上隔离层，加浆速度约为1.0～2.0g/min，，喷浆完成后，继续以40～50℃烘干3～7小时。(8)去除1200μm以上微丸，灌装胶囊即得。实施例8配方如下表的组合物2：制备步骤同实施例7。实施例9配方如下表的组合物2：制备步骤同实施例7。实施例10配方如下表的组合物2：制备步骤同实施例7。对比例1将本发明制备的组合物1、本发明制备的组合物2与市售参比制剂(CN1638771A)进行15天高湿试验对比研究，结果见表1。实验方法如下：取本发明制备的组合物1、本发明制备的组合物2、本发明制备的组合物3与市售参比制剂(CN1638771A)的胶囊内容物各5g，平铺在平皿内，在RH92.5％条件下放置，于15天后，取样用XRPD检测其晶型变化情况，另各取含100mg活性物质的胶囊内容物，稀释250倍后，用高效液相色谱分析，结果见表1。表1高湿试验15天结果对比表1结果表明，本发明制备的2种药物组合物在高湿条件下15天后，晶型没有发生变化，有关物质及含量变化较小，而市售的参比制剂(CN1638771A)在15天后发生了晶型转变(2θ角在3.8左右出现未知衍射峰)，且有关物质和含量变化较大，说明本发明制备的2种药物组合的物均比市售参比制剂(CN1638771A)的化学稳定性和物理稳定性更好。对比例2将本发明制备的组合物1、本发明制备的组合物2、市售参比制剂(CN1638771A)和按专利文献CN103127109A实施例30制备得到的组合物(对照品2)进行介质水中的溶出值比较，结果见表2。实验方法如下：分别取本发明制备的组合物1、本发明制备的组合物2、市售参比制剂和对照品2的胶囊各3粒，至溶出仪下，按100rpm、篮法、介质水900ml溶出方法进行检查，按5、10、15、20、30min取样点进行取样，每次取10ml，滤过5.0ml取续滤液，至高效液相色谱下分析，结果见表2。表2介质水中的溶出值结果对比注：表2中的时间是指扣除胶囊壳溶解所需时间的时间。由体外溶出一致性评价指导原则可知，两种制剂在15min内的溶出值均大于85％以上，则说明此两种制剂的体外溶出行为相似。表2结果表明，在介质水中，组合物1、组合物2的溶出情况与参比制剂相似，而对照品2的溶出值远未达到要求。说明本发明的组合物1和组合物2的产品与参比制剂的体外溶出行为相似，且其在胃酸分泌不足人群中的生物利用度高于对照品2。以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页1 2 3