用于治疗膀胱原位癌用途的包括咪喹莫特的药物组合物的制作方法

文档序号:12281981阅读:来源:国知局

技术特征:

1.用于治疗膀胱原位癌(CIS)用途的药物组合物,其包括咪喹莫特。

2.根据权利要求1的所述用途的药物组合物,其中所述膀胱原位癌(CIS)选自膀胱原发性原位癌(CIS)、膀胱继发性原位癌(CIS)和膀胱并发性原位癌(CIS)。

3.根据权利要求2的所述用途的药物组合物,其中所述膀胱原位癌(CIS)是所述膀胱并发性原位癌(CIS)。

4.根据权利要求1-3中任一项的所述用途的药物组合物,其进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂和任选地载体。

5.根据权利要求1-4中任一项的所述用途的药物组合物,其包括以下含量的咪喹莫特:约0.005%(w/v)至约2%(w/v),包括约0.01%(w/v)至约2%(w/v)的含量、约0.1%(w/v)至约1.5%(w/v)的含量、约0.1%(w/v)至约1%(w/v)的含量、约0.2%(w/v)至约0.9%(w/v)的含量、约0.3%(w/v)至约0.9%(w/v)的含量、约0.4%(w/v)至约0.8%(w/v)的含量、约0.5%(w/v)至约1%(w/v)的含量或约0.2%(w/v)至约1%(w/v)的含量,优选约0.1%(w/v)至约0.5(w/v)的含量。

6.根据权利要求1-5中任一项的所述用途的药物组合物,其用于治疗40岁或更大年龄,优选60岁和更大年龄的CIS膀胱癌患者用途。

7.根据权利要求1-6中任一项的所述用途的药物组合物,其中CIS膀胱癌患者是男性。

8.根据权利要求1-7中任一项的所述用途的药物组合物,其中CIS膀胱癌患者呈现膀胱粘膜中至少2个CIS膀胱肿瘤位点。

9.根据权利要求1-8中任一项的所述用途的药物组合物,其进一步包括至少一种有机酸。

10.根据权利要求1-9中任一项的所述用途的药物组合物,其包括乙酸和/或乳酸,所述乙酸和/或乳酸的浓度为约0.025M至约0.200M,优选约0.025M至约0.100M的浓度、或约0.035M至约0.1M的浓度、或约0.045M至约0.1M的浓度、或约0.055M至约0.1M的浓度、或约0.065M至约0.1M的浓度、或约0.075M至约0.1M的浓度、或约0.085M至约0.1M的浓度、或约0.100M至约0.200M的浓度、或约0.100M至0.150M的浓度、或约0.075至约0.200M的浓度

11.根据权利要求1-10中任一项的所述用途的药物组合物,其进一步包括至少一种热敏剂。

12.根据权利要求1-11中任一项的所述用途的药物组合物,其中所述至少一种热敏剂呈现特定“低临界溶解温度”(LCST),所述特定“低临界溶解温度”在约15℃至约35℃范围内,更优选在约15℃至约30℃范围内,还更优选在约15或20℃或25℃至约30℃范围内,最优选在约15或20℃至约25℃范围内。

13.根据权利要求1-12中任一项的所述用途的药物组合物,其包括至少一种热敏剂,所述至少一种热敏剂的含量为约0.1%(w/v)至约40%(w/v),一般约2%(w/v)至约30%(w/v)的含量,优选约5%(w/v)至约30%(w/v)的含量,更优选约10%(w/v)至约30%(w/v)的含量,和最优选约10%(w/v)至约25%(w/v)的含量或约10%(w/v)至约20%(w/v)的含量。

14.根据权利要求1-13中任一项的所述用途的药物组合物,其中所述至少一种热敏剂选自聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)共聚物(也称作PEO-PPO-PEO或泊洛沙姆)或壳聚糖或其衍生物。

15.根据权利要求1-14中任一项的所述用途的药物组合物,其中所述至少一种热敏剂选自聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)共聚物(也称作PEO-PPO-PEO或泊洛沙姆)。

16.根据权利要求1-15中任一项的所述用途的药物组合物,其中所述至少一种热敏剂选自聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)共聚物(也称作PEO-PPO-PEO或泊洛沙姆),所述聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)共聚物包括普朗尼克F 108 Cast Solid Surfacta;普朗尼克F 108 Pastille;普朗尼克F 108 Prill;普朗尼克F 108NF Prill(泊洛沙姆338);普朗尼克F 127;普朗尼克F 127 Prill;普朗尼克F 127 NF;普朗尼克F 127 NF 500 BHT Prill;普朗尼克F 127 NF Prill(泊洛沙姆407);普朗尼克F 38;普朗尼克F 38 Pastille;普朗尼克F 68;普朗尼克F 68 Pastille;普朗尼克F 68 LF Pastille;普朗尼克F 68 NF Prill(泊洛沙姆188);普朗尼克F 68 Prill;普朗尼克F 77;普朗尼克F 77 Micropastille;普朗尼克F 87;普朗尼克F87 NF Prill(泊洛沙姆237);普朗尼克F 87 Prill;普朗尼克F 88 Pastille;普朗尼克F 88 Prill;普朗尼克F 98;普朗尼克F 98 Prill;普朗尼克L 10;普朗尼克L 101;普朗尼克L 121;普朗尼克L 31;普朗尼克L 35;普朗尼克L 43;普朗尼克L 44;普朗尼克L 44 NF(泊洛沙姆124);普朗尼克L 61;普朗尼克L 62;普朗尼克L 62 LF;普朗尼克L 62D;普朗尼克L 64;普朗尼克L 81;普朗尼克L 92;普朗尼克L44 NF INH表面活性剂(泊洛沙姆124);普朗尼克N 3;普朗尼克P 103;普朗尼克P 104;普朗尼克P 105;普朗尼克P 123表面活性剂;普朗尼克P 65;普朗尼克P 84;普朗尼克P 85;和泊洛沙姆403,或选自由上述热敏剂中的任意两种或更多种形成的混合物。

17.根据权利要求1-16中任一项的所述用途的药物组合物,其中所述至少一种热敏剂是泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188或泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物。

18.根据权利要求1-17中任一项的所述用途的药物组合物,其中所述至少一种热敏剂是泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物,所述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物的(总)量为约22.5%(w/v)/(w/w)至约27.5%(w/v)/(w/w),更优选约25%(w/v)/(w/w)的总量,并且泊洛沙姆407∶泊洛沙姆188的比例为约15∶5、16∶4、17∶3、18∶2、19∶1或20∶1,或由这些比例值中的任意两个形成的范围,更优选约9.5∶0.5、约9∶1、约8.5∶1.5、或约8∶2的比例,或由这些比例值中的任意两个形成的范围。

19.根据权利要求1-18中任一项的所述用途的药物组合物,其中所述至少一种热敏剂是泊洛沙姆407,所述泊洛沙姆407的含量为约10%(w/v)至约25%(w/v),或含量为约12%(w/v)至约25%(w/v),或含量为14%(w/v)至约25%(w/v),或含量为15%(w/v)至约20%(w/v)。

20.根据权利要求1-19中任一项的所述用途的药物组合物,其中所述至少一种热敏剂是泊洛沙姆407,所述泊洛沙姆407的(总)量为约15.0%(w/v)/(w/w)至约22.5%(w/v)/(w/w),优选(总)总量为约15.5%(w/v)/(w/w)至约20%(w/v)/(w/w),更优选含量为约16%(w/v)/(w/w)至约22.5%(w/v)/(w/w)、约16.5%(w/v)/(w/w)、约17.0%(w/v)/(w/w)、约17.5%(w/v)/(w/w)、约18.0%(w/v)/(w/w)、约18.5%(w/v)/(w/w)、约19.0%(w/v)/(w/w)、约19.5%(w/v)/(w/w)、约20.0%(w/v)/(w/w)、约20.5%(w/v)/(w/w)、约21.0%(w/v)/(w/w)、约21.5%(w/v)/(w/w)、约22.0%(w/v)/(w/w)、或约22.5%(w/v)/(w/w)、或任何由这些数值中任意两个形成的范围。

21.根据权利要求1-20中任一项的所述用途的药物组合物,其进一步包括一种或多种环糊精,所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、δ-环糊精和ε-环糊精,优选β-环糊精,包括羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)。

22.根据权利要求1-21中任一项的所述用途的药物组合物,其包括以下含量的所述环糊精∶约0.1%(w/v)至约30%(w/v),一般约1%(w/v)至约20%(w/v)的含量,优选约2%(w/v)至约20%(w/v)的含量,更优选约5%(w/v)至约20%(w/v)的含量,还更优选约5%(w/v)至约15%(w/v)的含量,和最优选约5%(w/v)至约10%(w/v)的含量或约2%(w/v)至约6%(w/v)的含量。

23.根据权利要求1-22中任一项的所述用途的药物组合物,其包括乙酸和/或乳酸,所述乙酸和/或乳酸的浓度为约0.025至约0.2M,优选约0.05至约0.150M的浓度;咪喹莫特,所述咪喹莫特的含量为约0.1%(w/v)至约1%(w/v);环糊精,所述环糊精的含量为约2%(w/v)至约8%(w/v);和泊洛沙姆407,所述泊洛沙姆407的含量为约10%(w/v)至约25%(w/v),优选约12%(w/v)至约25%(w/v)的含量。

24.根据权利要求1-23中任一项的所述用途的药物组合物,其中所述组合物包括咪喹莫特,所述咪喹莫特的浓度为约0.1%-0.8%(w/w),优选0.2%(w/v)至约0.5%(w/v),更优选0.2%-0.4%(w/v);泊洛沙姆407,所述泊洛沙姆407的含量为约12%-18%(w/w);羟丙基-β-环糊精,所述羟丙基-β-环糊精的含量为约2%-8%(w/v);和乳酸,所述乳酸的含量为约0.27%-0.90%(w/v)。

25.根据权利要求1-24中任一项的所述用途的药物组合物,其中所述组合物包括咪喹莫特,所述咪喹莫特的含量为约0.4%(w/v);泊洛沙姆407,所述泊洛沙姆407的含量为约16%(w/v);羟丙基-β-环糊精,所述羟丙基-β-环糊精的含量为约5%(w/v);和乳酸,所述乳酸含量为约0.51%(w/v)。

26.根据权利要求1-25中任一项的所述用途的药物组合物,其中所述组合物是水溶液,并且其中所述溶液的pH在约pH 4.0-5.0范围内,优选在约pH 4.1-4.7范围内。

27.根据权利要求1-26中任一项所述的药物组合物膀胱内给予在原位癌膀胱癌治疗和/或辅助治疗中的应用。

28.根据权利要求27所述的应用,其中所述药物组合物被给予至少3周,优选至少4、5、6、7或至少8周,更优选约6-12周,还更优选约6-8周。

29.根据权利要求27-28中任一项所述的应用,其中所述药物组合物以约2-7天的时间间隔被给予,优选以2、3、4、5、或6天的时间间隔,更优选以3-6天的时间间隔或以7天的时间间隔。

30.根据权利要求27-29中任一项所述的应用,其中所述药物组合物被给予总共至少3、4、5、6、7或至少8剂、或3-12剂、4-11剂、5-10剂、6-9剂、7-8剂、或10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34或36剂、或约3-36剂、约4-32剂、约6-30剂、约8-28剂、约10-26剂、约12-24剂、约14-20剂、约16-22剂、约18-20剂、或4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36剂。

31.根据权利要求27-30中任一项所述的应用,其中所述药物组合物以约10-100ml的体积被给予,优选约20ml、30ml、40ml、50ml、60ml、70ml、80ml、或约90ml的体积、或约25ml-100ml、约30ml-100ml、约35ml-100ml、约40ml-100ml、约45ml-100ml、约50ml-100ml、约55ml-100ml、约60ml-100ml、约65ml-100ml、约70ml-100ml、约75ml-100ml、约80ml-100ml、约85ml-100ml、约90ml-100ml、约95ml-100ml的体积、或例如约25-50ml、约30-55ml、约35-60ml、约40ml-65ml、约45ml-70ml、约50ml-75ml、约55ml-80ml、约60ml-85ml、约65ml-90ml、约70ml-95ml的体积,更优选约40ml-70ml的体积、或约50ml的体积。

32.根据权利要求27-31中任一项所述的应用,其中膀胱内保留时间为至少约0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、或至少约3.5h、或约4h,优选约0.5h至约2h。

33.根据权利要求27-32中任一项所述的药物组合物的应用,其中所述药物组合物在组合治疗中被给予,其中(i)根据本发明的药物组合物被给予以治疗CIS膀胱癌,和(ii)并发性外生肿瘤被同时治疗。

34.治疗膀胱原位癌的方法,气包括向有其需要的人给予治疗有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的药物组合物。

35.根据权利要求34所述的方法,其中所述药物组合物被膀胱内给予。

36.根据权利要求34所述的方法,其中所述药物组合物以约2-7天的时间间隔被给予,优选以2、3、4、5、或6天的时间间隔,更优选以3-6天的时间间隔或以7天的时间间隔。

37.根据权利要求36所述的方法,其中所述药物组合物经1min-60min被膀胱内给予,优选经2min-15min、或经3min-15min、或经4min-12min、或经5min-10min,更优选经3min-9min、或经3min-8min、或4min-8min,最优选经3min-5min。

38.根据权利要求37所述的方法,其中发明药物组合物在膀胱中保留约0.5-2小时,优选约1小时。

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