MDM2抑制剂和使用其的治疗方法与流程

技术特征：

1.一种具有以下结构式的化合物：

其中

选自由以下各项组成的组：

B是C_4-7碳环；

R₁是H、取代或未取代的C_1-4烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、OR^a或NR^aR^b；

n是0、1或2；

R₂、R₃、R₄、R₅、R₇、R₈、R₉、以及R₁₀独立地选自由H、F、Cl、CH₃、以及CF₃组成的组；

R₆是

R^a是氢或取代或未取代的C_1-4烷基；

R^b是氢或取代或未取代的C_1-4烷基；

R^c和R^d是环B的一个碳原子上的取代基，其中

R^c是H、C_1-3烷基、C_1-3亚烷基OR^a、OR^a、或卤代；

R^d是H、C_1-3烷基、C_1-3亚烷基OR^a、OR^a、或卤代；或

R^c和R^d与它们所连接的碳一起形成4元至6元螺环取代基，所述取代基任选地含有氧原子或氮原子；并且

R^e是-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、或-C(＝O)NHSO₂CH₃，或

其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的化合物，其中是

3.如权利要求1或2所述的化合物，其中B是

4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n是0或1。

5.如权利要求4所述的化合物，其中R₁是H或CH₃。

6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中-(CH₂)_n-R₁是H、CH₃、或CH₂CH₃。

7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₂是H。

8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₃是卤代。

9.如权利要求8所述的化合物，其中R₃是氯。

10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₄是H。

11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₅是H。

12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₄和R₅是H。

13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₇是卤代。

14.如权利要求13所述的化合物，其中R₇是氟。

15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₈、R₉以及R₁₀中的每一个是H。

16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R^a和R^b单独地是H、CH₃、或CH₂CH₃。

17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R^c和R^d单独地是H、卤代、OH、CH₃、CH₂CH₃、或CH₂OH。

18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R^c和R^d是F和F、H和H、OH和CH₃、OH和H、CH₃和CH₃、CH₃和OH、H和OH、CH₂CH₃和CH₂CH₃、或CH₂OH和CH₂OH。

19.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R^c和R^d连同环B一起形成螺环部分。

20.如权利要求19所述的化合物，其中R^c和R^d连同环B一起形成

21.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R^c和R^d连同环B一起形成：

22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R^e是-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、或-C(＝O)NHSO₂CH₃。

23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R⁶是

24.一种化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：

25.一种组合物，所述组合物包含(a)如权利要求1所述的化合物；(b)任选的可用于治疗其中抑制MDM2和MDM2相关蛋白质会提供益处的疾病或病况的第二治疗剂；以及(c)赋形剂和/或药学上可接受的载体。

26.如权利要求25所述的组合物，其中所述第二治疗剂包括可用于治疗过度增殖性疾病的化学治疗剂。

27.一种治疗其中抑制MDM2和MDM2相关蛋白质会提供益处的疾病或病况的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。

28.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病或病况是过度增殖性疾病。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述过度增殖性疾病是癌症。

30.如权利要求27所述的方法，所述方法还包括施用治疗有效量的可用于治疗所述疾病或病况的第二治疗剂。

31.如权利要求30所述的方法，其中所述疾病是癌症并且所述第二治疗剂是手术、化学治疗剂、以及放射中的一种或多种。

32.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物用于制造用于治疗MDM2抑制剂所适用于的疾病或病况的药物的用途。

33.一种用于人类药用的试剂盒，所述试剂盒包括(a)容器；(b1)经过包装的包含结构式(I)的MDM2抑制剂的组合物；以及任选的(b2)经过包装的包含可用于治疗所关注的疾病或病况的第二治疗剂的组合物；以及(c)含有所述一种或多种组合物的使用说明的包装插页。