新型寿命延长剂、使用该寿命延长剂的寿命延长方法、新型双氧化酶活化剂、双氧化酶活化剂的活化方法、寿命延长剂的制造、以及双氧化酶活化剂的制造与流程

本发明涉及新型寿命延长剂、使用了该寿命延长剂的寿命延长方法、新型双氧化酶活化剂、双氧化酶活化剂的活化方法、寿命延长剂的制造、以及双氧化酶活化剂的制造。
背景技术：
：一直以来大量尝试延长寿命，不过最近发现能够科学地延长寿命。至今为止不论生物种类，作为引起寿命延长的方法，一直有热量限制。通过热量限制，在包括酵母、轮虫动物、孔雀鱼(guppy)、蜘蛛、果蝇、仓鼠、大鼠、小鼠的大范围的不同生物中，扩大平均寿命和/或最大寿命。在此，“热量限制”是指将来自糖质、脂质、或者蛋白质的总热量降低至自由投喂食饵的对照动物的热量的25％～60％的低水平。另外，通过热量限制，除了扩大寿命之外，衰老相关疾病的发病也同样延迟，由此可以得到更长期更加健康的生活。例如，在哺乳动物中，已知热量限制可以延迟肾疾病、自身免疫病、以及糖尿病。进一步，热量限制还可以降低帕金森病以及阿尔茨海默病的小鼠模型中的衰老相关神经元丧失。另外，在哺乳动物中显示出降低癌症的风险、增强暴露于紫外线之后皮肤以及其它组织中的dna的修复。从跨越物种能够保存扩大寿命的过程的观点出发，热量限制对从单细胞生物到非常复杂的生物(包括灵长类)的大范围的生物起作用这一点很重要。在啮齿类中，寿命的扩大能够达到50％，但是生物需要得到的比通常消耗的少至少25％，因此，该寿命是通过空腹或者限制活动这样的相当的牺牲来得到的(专利文献1)。作为其余的方法还可以通过基因操作来延长寿命。但是，并不认为基因操作时充分安全的方法，因此不能简单地应用。作为克服这样的缺点的方法，发现有延长寿命的物质。例如，已知白藜芦醇是葡萄果皮中含有的多酚并且对于食用了高脂肪食物的小鼠有效。据说此时将去乙酰化酶(sirtuin)基因活化。另外，作为糖尿病治疗药的二甲双胍也具有延长寿命的效果。这认为是增加了amp-活化蛋白质激酶。另外，具有免疫抑制作用的雷帕霉素(rapamycin)具有延长寿命的效果。但是这些药剂价格高并且还有可能因给药而产生副作用。因此，在追求便宜并且没有副作用的物质(非专利文献1、2)。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2013-100323号公报非专利文献非专利文献1：nature，2009，460，p392-395。非专利文献2：naturecommunication，2003，doi10.1038/ncomms3192。非专利文献3：j.am.chem.soc.，1995，117，p3278-3279。技术实现要素：发明想要解决的技术问题吡咯喹啉醌(以下，也称为“pqq”)是下述结构式表示的化合物，作为对健康辅助食品、化妆品等有用的物质备受关注。另外，已知吡咯喹啉醌与氨基酸反应来制作咪唑醌(imidazolylquinone)(非专利文献3)，在稳定性上稍有担忧。至今已知的pqq所具有的各种生理活性作用是以细胞、组织水平的效果为中心，未知其对动物个体的寿命延长有效。另外，也不知其活化作为nadph氧化酶的双氧化酶。进一步，尽管认为作为nadph氧化酶的双氧化酶的活化通常是提高活性氧量，但是还未知其对寿命延长有效。本发明目的在于使用上述pqq，提供新型的寿命延长剂、使用了该寿命延长剂的寿命延长方法、新型的双氧化酶活化剂、双氧化酶的活化方法、寿命延长剂的制造、以及双氧化酶活化剂的制造。解决技术问题的手段本发明者们针对pqq对生物体产生的影响、尤其是对生物体的寿命产生的影响进行了专门研究。通常认为如果产生活性氧，则生物体会受到氧化应激(oxidativestress)，从而涉及到老化·短寿命化。作为能够生产活性氧(ros)的蛋白质，已知有作为nadph氧化酶的双氧化酶等。根据活性氧会促进老化的现有的发现，认为双氧化酶的活化会引起老化·短寿命化。然而，本发明者们使用作为样本生物的线虫(c.elegans)进行探讨的结果，发现了pqq带来寿命延长，并且该寿命延长是由于双氧化酶(bli-3)的活化所导致的。即，发现了pqq在线虫个体内活化双氧化酶(bli-3)并且刺激产生长寿诱导性ros，强化生物体防御体系并收到寿命延长的效果。本发明是基于该发现完成的发明。即，本发明如以下所示。[1]一种寿命延长剂，其中，含有吡咯喹啉醌和/或该吡咯喹啉醌的衍生物。[2]如[1]所述的寿命延长剂，其中，上述吡咯喹啉醌和上述吡咯喹啉醌的衍生物为下述通式(1)、(2)或(3)所表示的化合物或其盐。(上述通式(1)、(2)和(3)中，r分别独立地表示氢原子或者碳原子数为1～10的取代基，r’表示碳原子数为1～10的取代基。)[3]如[1]或[2]所述的寿命延长剂，其中，上述吡咯喹啉醌的衍生物含有吡咯喹啉醌钠盐。[4]如[3]所述的寿命延长剂，其中，上述吡咯喹啉醌钠盐包含在使用cukα射线进行测定的粉末x射线衍射测定中显示2θ＝9.1±0.2°、10.3±0.2°、13.8±0.2°、24.0±0.2°的晶体。[5]一种寿命延长方法，其中，使用[1]～[4]中任一项所述的寿命延长剂。[6]如[5]所述的寿命延长方法，其中，通过对被检测对象的人或动物给药上述寿命延长剂，从而延长上述被检测对象的人或动物的寿命。[7]如[5]或[6]所述的寿命延长方法，其中，通过对被检测对象的人或动物给药上述寿命延长剂，使双氧化酶活化，从而延长上述被检测对象的人或动物的寿命。[8]一种双氧化酶活化剂，其中，含有吡咯喹啉醌和/或该吡咯喹啉醌的衍生物。[9]如[8]所述的双氧化酶活化剂，其中，上述吡咯喹啉醌和上述吡咯喹啉醌的衍生物为下述通式(1)、(2)或(3)所表示的化合物或其盐。(上述通式(1)、(2)和(3)中，r分别独立地表示氢原子或者碳原子数为1～10的取代基，r’表示碳原子数为1～10的取代基。)[10]如[8]或[9]所述的双氧化酶活化剂，其中，上述吡咯喹啉醌的衍生物含有吡咯喹啉醌钠盐。[11]如[9]所述的双氧化酶活化剂，其中，上述吡咯喹啉醌钠盐包含在使用cukα射线进行测定的粉末x射线衍射测定中显示2θ＝9.1±0.2°、10.3±0.2°、13.8±0.2°、24.0±0.2°的晶体。[12]一种双氧化酶的活化方法，其中，使用[8]～[11]中任一项所述的双氧化酶活化剂。[13]吡咯喹啉醌和/或该吡咯喹啉醌的衍生物在制造寿命延长剂中的用途。[14]吡咯喹啉醌和/或该吡咯喹啉醌的衍生物在制造通过活化双氧化酶来延长被检测对象的人或动物的寿命的寿命延长剂中的用途。[15]吡咯喹啉醌和/或该吡咯喹啉醌的衍生物在制造双氧化酶活化剂中的用途。发明的效果通过本发明，可以提供一种新型的寿命延长剂、使用了该寿命延长剂的寿命延长方法、新型的双氧化酶活化剂、双氧化酶的活化方法、寿命延长剂的制造、以及双氧化酶活化剂的制造。附图说明图1是表示实施例1～4、比较例1中的寿命试验的结果的图。图2是表示实施例1～4、比较例1中的寿命试验的结果的图。图3是表示实施例5、比较例2中的寿命试验的结果的图。图4是表示比较例3～4中的寿命试验的结果的图。具体实施方式以下，针对用于实施本发明的实施方式(以下，称为“本实施方式”)进行了详细的说明，但是本发明不限定于此，可以在不脱离其宗旨的范围内进行各种改变。[寿命延长剂]本实施方式的寿命延长剂含有吡咯喹啉醌和/或该吡咯喹啉醌的衍生物。通过本实施方式的寿命延长剂，能够延长寿命，并且能够防止伴随于老化的疾病，即便不使用具有强有力的药理作用而副作用的危险性高的物质也能够得到有效的寿命延长效果。在本说明书中，“寿命延长”是指通过摄取本发明的物质而引起的寿命延长。[双氧化酶活化剂]另外，本实施方式的双氧化酶活化剂包含吡咯喹啉醌和/或该吡咯喹啉醌的衍生物。根据本发明者们的发现，可知双氧化酶在被活化之后，经由p38-促分裂素原活化蛋白激酶(p38mitogen-activatedproteinkinase，p38mapk)级联(cascade)，从而相当于线虫的nrf2的skn-1被活化。nrf2是存在于哺乳类中的具有碱性亮氨酸拉链(basicleucinezipper)模体(motif)的转录因子之一，并且在广泛的脏器中表达，并且通常与keap1蛋白质结合而存在于细胞质中，不过通过亲电子物质或氧化应激的刺激而转移到核内，与小maf蛋白质(smallmafprotein)形成异二聚体从而诱导与解毒或抗氧化相关的基因组的表达。在该转录活化中，nrf2的复合体结合于共同存在于标的基因组的启动子区域的抗氧化反应元件(antioxidantresponseelement，are)。至此，从nrf2缺损小鼠的分析中，启示了nrf2的活化有助于致癌、肝损伤、肺损伤、炎症等的抑制。nrf2能够跨越物种保存其结构和功能，与作为样本生物的线虫(c.elegans)中skn-1相当于nrf2。作为成为应激反应性转录因子nrf2的转录的目标的基因组，例如可以列举gclm、gclc、gsr、gsta1、gpx1、gpx4、hmox1、nqo1、srxn1、sqstm1、sod1、ugt1a6、nos2、nos3以及ptgs2。gclm以及gclc：谷胺酸半胱氨酸连接酶还作为γ-谷氨酰胺半胱氨酸合成酶而广为人知，是谷胱甘肽(gsh)合成的第一限速酶。该酶由两个亚单位(subunit)(重催化亚基(gclc)和轻调节亚基(gclm))构成。在果蝇中的gclc或gclm的过量表达不会对氧消耗的速度产生影响，并且能够延长寿命。gsr：编码一级吡啶核苷酸-二硫氧化还原酶家族(class-ipyridinenucleotide-disulfideoxidoreductasefamily)的成员的谷胱甘肽还原酶(gsr)。这是细胞性抗氧化物质防御中的核心酶，将氧化了的二硫化谷胱甘肽(gssg)还原为巯基型的gsh。gsta1：编码α级谷胱甘肽s-转移酶(alphaclassglutathiones-tranferase)，并且其在对包括致癌物质、治疗药、环境毒素以及氧化应激的生成物的亲电化合物的与gsh的结合而进行的解毒中发挥作用。除了在肝脏中使胆红素(bilirubin)以及特定的抗癌药代谢之外，α级谷胱甘肽s-转移酶还显示谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase)活性，由其保护细胞免受活性氧簇(reactiveoxygenspecies)以及过氧化生成物的影响。gpx1：编码作为内源性的抗氧化物质酶的谷胱甘肽过氧化物酶，其中谷胱甘肽过氧化物酶负责利用gsh作为电子供给体，除去作为损伤性反应性氧簇的过氧化氢(h2o2)以及合成有机过氧化物。gpx4：具有与gpx1同样的活性，但是编码作为进一步具有除去作为代谢性毒素的脂肪酸氢过氧化物(fattyacidhydroperoxide)以及胆固醇过氧化物(cholesterolhydroperoxide)的能力的作为内源性的抗氧化物质酶的磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶(phospholipidhydroperoxideglutathioneperoxidase)。sod1：编码涉及除去活性超氧自由基(o2-)的催化剂的作为内源性的抗氧化物质酶的铜锌超氧化物歧化酶(cuznsod1)的可溶性型。hmox1：编码作为能够诱导血红素分解(hemedegradation)的第一的以及限速性的酶的同源异构体(isoform)的血红素加氧酶(hemeoxygenase)(ho-1)。ho-1还具有强有力的抗氧化物质功能以及抗炎症功能。ho-1的诱导保护细胞免受氧化应激的细胞损伤以及细胞凋亡(apoptosis)坏死。nqo1：编码作为nad(p)h脱氢酶[醌]族的成员，并且是细胞质的双电子还原酶。该蛋白质的表达变化在大量的肿瘤中被观察到，并且与阿尔茨海默氏病(ad)也有关联。srxn1：是接受通过对肺中的氧化损伤起保护的nrf2进行的转录控制重要的分子。在将涉及nrf2活化的信号传输在小鼠个体内通过基因敲除或者在培养细胞体系内通过rnai而降低的情况下，减少srnx1的表达。对srnx1的5’-启动子邻接区域电脑分析确定了高度保存的多个抗氧化反应元件(are)。报告基因以及染色质免疫沉淀分析(chromatinimmunoprecipitationassay)实际证明了-228位的are1对于通过nrf2进行的转录反应很重要。通过rnai对srxn1表达的减弱提高对h2o2的毒感受性，另一方面，srxn1的过量表达在活体外(invitro)保护免受h2o2媒介细胞死亡的影响。ugt1a6：编码作为将小的亲油性分子，例如类固醇、胆红素、激素以及药物转换为水溶性的可排泄的代谢产物的葡萄糖醛酸化经路的酶的udp-葡萄糖醛酸转移酶。通过该基因编码的酶对酚性以及平面性的化合物具有活性。nos2：一氧化氮是在包括神经传递以及抗微生物活性以及抗肿瘤活性的几个过程中作为生物学的媒介物质起作用的活性自由基。该基因编码在肝脏中能干高度表达的可诱导的一氧化氮合成酶(inos)。nos3：编码负责血管扩张所需的一氧化氮的生产的来自内皮的nos(enos)，在炎症状态以及老化中调节异常。ptgs2：前列腺素内过氧化物酶(prostaglandin-endoperoxidesynthase，ptgs)作为环氧合酶2(cyclooxygenase，cox2)而公知，是生物合成前列腺素(prostaglandin)关键的酶，作为双加氧酶以及过氧化物酶两者来起作用。ptgs中具有2个同工酶(isozyme)(组成性ptgs1以及可诱导的ptgs2)，并且它们表达的调节以及组织分布不同。启示了ptgs2负责涉及炎症以及有丝分裂(mitogenesis)的前列腺素(prostanoid)生物合成。在接受通过nrf2的转录控制的分子群中，由gclm、gclc、nos3产生的生理反应显著，作为实施方式而优选。在本说明书中，“活性化”是指上调特定的因子。另外，“上调”是指例如对某些信号或者作用因子反应，由一个或者多个基因、以及作为其结果的这些的基因编码的蛋白质(可多个)的表达或者活性增加。[吡咯喹啉醌及其衍生物]以下，针对能够在寿命延长剂以及双氧化酶活化剂中使用的吡咯喹啉醌和/或该吡咯喹啉醌的衍生物进行详细的说明。作为吡咯喹啉醌及其衍生物，不特别限定，例如，可以列举下述通式(1)、(2)或者(3)所表示的化合物或者其盐。(上述通式(1)、(2)和(3)中，r分别独立地表示氢原子或者碳原子数为1～10的取代基，r’表示碳原子数为1～10的取代基。)作为r所表示的碳原子数为1～10的取代基，不特别限定，例如可以列举烷基、烯丙基。其中，从合成的观点出发，优选为烷基。另外，以r所表示的碳原子数为1～10的取代基除了碳原子之外还可以含有氧原子、氮原子、氢原子、硫原子、磷原子。[通式(1)所表示的化合物或者其盐]上述通式(1)中，r全部是氢原子的化合物称为氧化型吡咯喹啉醌。作为该氧化型吡咯喹啉醌的盐，不特别限定，例如可以列举三羧酸、三羧酸二盐、三羧酸单盐、三羧酸三盐。作为盐，不特别限定，例如可以列举锂盐、钠盐、钾盐这样的碱金属盐；钙盐、锶盐、钡盐这样的碱土金属盐；铵盐、烷基铵盐这样的阳离子性化合物等的盐。上述通式(1)中，优选一个以上的r为氢原子。一个以上的r为氢原子的化合物因为在溶液中形成盐，并且成为离子性而倾向于比三羧酸的形态更加提高水溶性。作为上述通式(1)所表示的化合物或者其盐，不特别限定，例如，可以列举氧化型吡咯喹啉醌、氧化型吡咯喹啉醌单钠盐、氧化型吡咯喹啉醌二钠盐、氧化型吡咯喹啉醌三钠盐、氧化型吡咯喹啉醌二钾盐、氧化型吡咯喹啉醌三钾盐这样的氧化型吡咯喹啉醌的碱金属盐。其中，从容易得到的观点出发，优选为酸化型吡咯喹啉醌单钠盐、氧化型吡咯喹啉醌二钠盐、氧化型吡咯喹啉醌三钠盐这样的氧化型吡咯喹啉醌钠盐。[通式(2)所表示的化合物或者其盐]上述通式(2)所表示的化合物或者其盐是吡咯喹啉醌的衍生物。作为r’所表示的碳原子数为1～10的取代基，不特别限定，例如，可以列举乙酰基、乙氧基、酮烷基、羟烷基。其中，从稳定性的观点出发，优选为乙酰基、乙酰基。另外，r’所表示的碳原子数为1～10的取代基中除了碳原子以外还可以含有氧原子、氮原子、氢原子、硫原子、磷原子。作为通式(2)所表示的化合物的盐，不特别限定，例如可以列举三羧酸、三羧酸二盐、三羧酸单盐、三羧酸三盐。作为盐，不特别限定，例如可以列举锂盐、钠盐、钾盐这样的碱金属盐；钙盐、锶盐、钡盐这样的碱土金属盐；铵盐、烷基铵盐这样的阳离子性化合物等的盐。作为上述通式(2)所表示的化合物或者其盐，不特别限定，例如，r’为乙酰基或者乙氧基，可以列举三羧酸、三羧酸二钠盐、三羧酸三钠盐、三羧酸二钾盐、三羧酸三钾盐。其中，优选下述通式(4)所表示的吡咯喹啉醌的衍生物或者其盐(以下，也称为“丙酮加成物”。)。只要是这样的化合物，即便在氨基酸等存在的环境下也倾向于难以变质。[通式(3)所表示的化合物或者其盐]上述通式(3)中，r全部为氢原子的化合物称为酸值型吡咯喹啉醌被还原后得到的还原型吡咯喹啉醌。作为还原型吡咯喹啉醌的盐，不特别限定，例如，可以列举三羧酸、三羧酸二盐、三羧酸单盐、三羧酸三盐。作为盐，不特别限定，例如可以列举锂盐、钠盐、钾盐这样的碱金属盐；钙盐、锶盐、钡盐这样的碱土金属盐；铵盐、烷基铵盐这样的阳离子性化合物等的盐。上述通式(3)中，优选一个以上的r为氢原子。通式(3)中一个以上的r为氢原子的化合物因为在溶液中形成盐，并且成为离子性而倾向于比三羧酸的形态更加提高水溶性。作为上述通式(3)所表示的化合物或者其盐，不特别限定，例如，可以列举还原型吡咯喹啉醌、还原型吡咯喹啉醌单钠盐、还原型吡咯喹啉醌二钠盐、还原型吡咯喹啉醌三钠盐、还原型吡咯喹啉醌二钾盐、还原型吡咯喹啉醌三钾盐这样的还原型吡咯喹啉醌的碱金属盐。其中，从容易得到的观点出发，优选为还原型吡咯喹啉醌单钠盐、还原型吡咯喹啉醌二钠盐、还原型吡咯喹啉醌三钠盐这样的还原型吡咯喹啉醌钠盐。已知上述通式(1)所表示的化合物具有2个醌，因此容易与氨基酸反应，通过与氨基酸的反应生成杂环并且成为咪唑醌(imidazoloquinone)。另一方面，上述通式(2)或(3)所表示的化合物中，醌为1个或0个，因此倾向于难以与氨基酸反应。因此，即便在温度高的状态下与氨基酸混合的情况下，吡咯喹啉醌及其衍生物也倾向于难以减少，稳定性高。氨基酸大量含有于培养基、食品、医药品等中，因此更加优选吡咯喹啉醌及其衍生物难以与氨基酸反应。另外，通过使用难以与氨基酸反应的上述通式(2)或(3)所表示的化合物，倾向于进一步提高寿命延长效果。另外，通式(2)所表示的化合物所具有的酚性羟基被空气中的氧氧化，并且容易成为醌。因此，即便在通式(1)、(2)和(3)所表示的化合物中，从寿命延长效果的观点出发，进一步优选通式(2)所表示的化合物，进一步优选通式(4)所表示的化合物。[粉末x射线衍射]上述通式(1)所表示的吡咯喹啉醌钠盐优选为在粉末x射线衍射中的cu-kα放射线测定中2θ为9.1±0.2°、10.3±0.2°、13.8±0.2°、24.0±0.2°所表示的结晶。通过使用这样的吡咯喹啉醌钠盐，稳定性倾向于进一步提高。这样的结晶例如可以通过日本专利再表2011/007633号中记载的方法得到。另外，“吡咯喹啉醌钠盐”是指吡咯喹啉醌单钠盐、吡咯喹啉醌二钠盐以及吡咯喹啉醌三钠盐。[吡咯喹啉醌及其衍生物的制造方法]作为吡咯喹啉醌的制造方法，不特别限定，例如可以列举有机化学合成的方法或者发酵法。其中，发酵法例如为通过使用甲醇作为碳源来培养具有甲醇利用性并且具有生产吡咯喹啉醌的能力的细菌来制造pqq的方法。吡咯喹啉醌的衍生物，具体而言为吡咯喹啉醌的酯体或者吡咯喹啉醌的盐，可以通过以这样得到的吡咯喹啉醌作为起始物质，根据常用方法来合成。吡咯喹啉醌及其衍生物可以通过柱色谱法、再结晶法、或者溶剂提取法等通常的方法从反应溶液中分离并精制。另外，这些认定中可以使用元素分析、nmr谱、ir谱、质量分析等的各种手段。[用途：pqq的使用]本实施方式包括吡咯喹啉醌和/或该吡咯喹啉醌的衍生物在制造寿命延长剂中的用途、吡咯喹啉醌和/或该吡咯喹啉醌的衍生物在制造通过活化双氧化酶来延长对象者或者动物的寿命的寿命延长剂中的用途、吡咯喹啉醌和/或该吡咯喹啉醌的衍生物在制造双氧化酶活化剂中的用途。寿命延长剂或者双氧化酶活化剂可以作为动物用的、食品、功能性食品、医药品、准医药品来使用。这里所说的功能性食品，是指健康食品、营养辅助食品、营养功能食品、营养保险食品、健康的维持或者替代饮食而以营养补给为目的而摄取的食品。作为具体的实施方式，可以列举胶囊剂、药片、口嚼片、片剂、饮剂等，但是也不限定于这些。作为医药品用途，寿命延长剂或者双氧化酶活化剂可以以经口给药、注射、皮肤吸收等的方法来使用。在经口给药情况下，寿命延长及或者双氧化酶活化剂可以以硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂的形式与其它物质混合来使用。另外，寿命延长剂或者双氧化酶活化剂可以利用其高水溶性来做成饮料、点滴液、注射液来使用。进一步，寿命延长剂或者双氧化酶活化剂还可以通过与乳化物混合，配合于化妆用乳霜、粉饼中，或者与米、麦等粉混合可以容易地使用于利用了这些的食品中。在将寿命延长剂或者双氧化酶活化剂对线虫使用的情况下，可以列举在培养基中混合的方法。具体而言，可以在大量含有氨基酸的蛋白胨、胆固醇、无机离子的培养基中，溶解寿命延长剂或者双氧化酶活化剂，通过在该状态下繁殖的饵料的大肠杆菌，可以使线虫经口吸收或者从培养基的经皮吸收寿命延长剂或者双氧化酶活化剂。作为在培养基中混合的量，优选为1～100mm，进一步优选为1～20mm，更加优选为1～15mm，更进一步优选为1～5mm。在对动物使用寿命延长剂或者双氧化酶活化剂的情况下，其给药量根据对象动物而改变。在对象动物是人的情况下，其给药量根据适用疾病、患者的年龄、性别或者体重、症状的严重程度、给药路径等各种主要因素而变化。在对象动物是人的情况下，典型地，对体重约60kg的成人每天给药0.25～1000mg，优选为1～250mg，进一步优选为10～100mg的寿命延长及或者nrf2活化剂。寿命延长剂或者nrf2活化剂可以每天给药一次或者给药多次。[寿命延长方法]本实施方式的寿命延长方法，使用上述寿命延长剂，优选使用上述通式(1)、(2)和(3)所表示的化合物或者其盐。本发明中寿命延长效果对真核生物有效，优选为动物。通过本实施方式的寿命延长方法可以延长寿命，进一步可以保护生物免受衰老相关疾病。另外，使生物的寿命延长，从而能够延迟衰老相关疾病的并发症的发病以及增多。作为具体的方法，不特别限定，例如，可以列举对动物或者患者通过上述[用途]中记载的方法以治疗或者处置为目的给药上述寿命延长剂的方法。即，可以列举通过对被检测对象者或者动物给药上述寿命延长剂，从而延长上述被检测对象者或者上述动物的方法，更为具体而言，通过对被检测对象或者动物给药上述寿命延长剂，从而活化双氧化酶活化剂，并且延长上述被检测对象者或者上述动物的寿命。另外，在本说明书中，“动物”或者“患者”可以用于鸟类、鱼类、哺乳类等的脊椎动物、昆虫、线虫等的无脊椎动物。另外，在本实施方式的寿命延长方法为治疗方法的情况下，从对象动物中除去人。在本说明书中，“治疗”或者“处置”可以列举以下情况，但不特别限定。包括：(a)预防哺乳动物中产生病情的步骤，具体而言，这样的哺乳动物容易患病，但是尚未诊断出其已经患病的情况；(b)抑制病情的步骤，例如阻止其发展的步骤；以及/或者(c)减轻病情的步骤，例如使病情消退至所期望的终点的步骤的哺乳动物中的病情的处置。治疗还包括疾病的症状的恢复(例如，疼痛或者不适感的缓和)，这样的恢复可能对疾病产生或者不产生直接效果(例如，原因、传染、表现等)。[双氧化酶活化方法]本实施方式的双氧化酶活化方法中使用吡咯喹啉醌和/或该吡咯喹啉醌的衍生物(双氧化酶活化剂)，优选使用上述通式(1)、(2)和(3)所表示的化合物或者其盐。作为具体的方法，不特别限定，例如，可以列举对动物通过上述[用途]中记载的方法使用上述双氧化酶活化剂的方法。作为衰老的过程能够在生物体的水平出现的一个方式，是会带来细胞性损伤的增加，对氧化应激以及亲电性损伤反应的能力的变化。通过衰老导致的该变化会在构成组成，并且在器官系统中在有助于这些功能的各种细胞的水平中产生。细胞的活性、结构以及同一性(identity)源于可以由基因表达来调节的特异的蛋白质。因此，可以说细胞的结构以及功能中的与衰老相关的变化可以在基因表达的变化中发现根本。这样双氧化酶活化方法不仅对寿命延长效果有效，还对由衰老引起的疾病的抑制有效。更为具体而言，对认为衰老作为危险因子的疾病全部有效。作为这样的疾病，不特别限定，例如为阿尔茨海默病、帕金森病、心肌梗塞、糖尿病等。另外，双氧化酶活化方法可以用于预防或者治疗与双氧化酶的表达和/或功能、nrf2的表达和/或功能相关的疾病或者病症。在此，疾病或者病症包括与双氧化酶的变异体或者正常的双氧化酶的或者nrf2的变异体或者正常的nrf2的异常的表达和/或功能相关的疾病或者病症。特别地，nrf2是对成虫或者细胞的氧化还原状态反应的转录因子，并且上调构成对氧化应激的防御的一系列的抗氧化性基因以及细胞保护的酶。调解nrf2在于氧化应激相关的疾病或者病症的治疗中重要。作为本实施方式的对象的疾病以及病症，不特别限定，例如包括：慢性阻塞性肺疾病(copd)、多发性硬化症、肝脏疾病或病症、胃肠疾病或病症、糖尿病、自身免疫病、与免疫相关的疾病或者病症、免疫缺陷(例如，艾滋病)、神经系统疾病或病症、神经变性的疾病或病症、氧化应激相关的疾病或者病症或者状态、眼病(例如，老年黄斑变性、白内障、光视网膜病、早产儿视网膜病等)、皮肤疾病、哮喘、动脉硬化、慢性炎性疾病或病症或状态(例如，血管炎、肺支气管炎、类风湿关节炎、变形性关节病、肝炎，胰腺炎、皮炎、食管炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、结膜炎等)、神经修复和麻痹、神经内分泌分化、炎症性疾病、肌肉疾病或病症、传染性生物相关疾病或病症、老年斑、大脑淀粉样血管病、动脉粥样硬化、成胶质细胞瘤、淀粉样沉积、神经原纤维改性、痴呆症、绒毛膜癌、星形细胞瘤、淀粉样变性、高血脂症、致瘤性转化、动脉硬化巢、动脉粥样硬化闭塞、转移、心肌梗塞、肺纤维化、坏死、休克、黑素瘤、结肠直肠癌、遗传易感性、干癣、异常细胞增殖相关疾病或病症(例如，癌症，干癣等)、癌症(例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、白血病等)、炎症、神经胶质瘤、癌、神经病理、肿瘤、血管疾病、细胞损伤、脑肿瘤、高胆固醇血症、脂肪肉瘤、冠状动脉心脏疾病、冠状动脉疾病、肾小球肾炎、静脉血栓症、甲状腺功能障碍、以及病的过程。在本说明书中使用的术语“癌”表示任意的恶性肿瘤，具体而言表示肺、肾脏或者甲状腺肿产生的恶性肿瘤。癌作为“肿瘤”或者包含癌的恶性细胞的组织出现。肿瘤的例子不仅限于此，还包括纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、子宫颈癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤以及视网膜母细胞瘤等肉瘤和癌。在本说明书中使用的“癌”、“新生物”以及“肿瘤”可以互换使用，并且可以为单数形式或者复数形式的任意种，表示经历对于宿主生物体来说成为病态的恶性转化的细胞。原发癌细胞(即，从靠近恶性转化部位得到的细胞)可以通过完全确立的技法，具体而言通过组织学地检查而与非癌细胞容易地区分。在本说明书中所使用的癌细胞的定义不仅包括原发癌细胞，还包括源自癌细胞祖先的任意的细胞。这包括转移了的癌细胞、以及来自癌细胞的活体外培养物以及细胞株。在提及作为通常固体肿瘤出现的种类的癌的情况下，“临床可检测的”肿瘤是指可以通过cat扫描、磁共振成像法、x射线、超声波或者触诊等的程序基于肿瘤量检测的肿瘤和/或能够通过由患者得到的样品中发现一种或者多种的癌特异性的抗原而检测的肿瘤。“神经性疾病或者病症”是指任意的神经系统和/或视觉性的疾病或病症。“神经性疾病或者病症”包括中枢神经系统(脑、脑干以及小脑)、末梢神经系统(包含脑神经)以及自主神经系统(其一部分位于中枢神经系统以及末梢神经系统的两方)有关的疾病或者病症。神经性疾病或者病症不仅限于此，还包括：获得性癫痫失语症、急性播散性脑脊髓炎、肾上腺脑白质营养不良、老年黄斑变性、胼胝体发育不全、失认症、艾卡迪综合征、亚历山大病、阿尔珀病、交替性偏瘫、阿尔茨海默病、血管性痴呆、肌萎缩侧索硬化、无脑畸形、快乐木偶综合症(angelmansyndrome)、血管瘤病、缺氧症、失语症、失用症、蛛网膜囊肿、蛛网膜炎、阿诺德-基亚里畸形、动静脉畸形、亚斯伯格症候群、运动失调性毛细血管扩张症、注意缺陷多动障碍、自闭症、自主神经障碍、背部疼痛、巴滕病(battendisease)、白塞病(behcetdisease)、贝尔面瘫(bellpalsy)、良性原发性眼睑痉挛、良性病灶、肌肉萎缩、良性颅内高压、binswanger病、眼睑痉挛、bloch-sulzberger综合征、臂从损伤(brachialplexusinjury)、脑脓肿、脑损伤、脑肿瘤(包括多形性胶质母细胞瘤)、脊柱肿瘤、脊髓半切综合征(brown-séquardsyndrome)、canavan病(海绵状脑白质营养不良)、腕管综合征、灼痛、中枢性疼痛综合征、脑桥中央髓鞘溶解(centralpontinemyelinolysis)、头部的病症、脑动脉瘤、脑动脉硬化症、脑萎缩、脑性巨人症(cerebralgigantism)、脑瘫、cmt腓骨肌萎缩症(charcot-marie-toothdisease)、化疗诱发性的神经病变和神经性疼痛、慢性疼痛、小脑扁桃体下疝畸形(chiari畸形)、舞蹈症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性疼痛、慢性局部疼痛综合征、coffin-lowry综合征(coffin-lowrysyndrome)、包括持续性植物状态的昏睡、先天性两侧面瘫综合征、皮质基底节变性、颅动脉炎、颅缝早闭、克-雅病(creutzfeldt-jakobdisease)、积累性损伤错乱、cushing综合征(cushing’ssyndrome)、巨细胞包涵体病(cytomegalicinclusiondisease)、巨细胞病毒感染(cytomegalovirusinfection)、眼足舞蹈综合征(dancingeyes-dancingfeetsyndrome)、丹迪-沃克综合征(dandy-walker’ssyndrome)、道森疾病(dawsondisease)、德摩西埃综合征(demorsier'ssyndrome)、克隆普克氏麻痹(dejerine-klumpkepalsy)、痴呆症、皮肌炎、糖尿病神经病变、弥漫性硬化、自主神经障碍、书写困难、诵读困难、肌张力障碍、婴儿早期癫痫性脑病(eiee)、空蝶鞍综合征(emptysellasyndrome)、脑炎、脑疝(cerebralherniation)、脑三叉神经血管瘤病、癫痫、欧勃氏麻痹(erb’spalsy)、特发性震颤、法布里病(fabry’sdisease)、法尔综合征(fahr’ssyndrome)、昏厥、家族性疫挛性麻痹、热性惊厥(febrileseizure)、菲希尔综合征(fishersyndrome)、弗里德赖希氏共济失调(friedreich’sataxia)、额颞叶痴呆(frontotemporaldementia，ftd)以及其它的tau蛋白病(tauopathy)、戈谢病(gaucher’sdisease)、格斯特曼综合征(gerstmann’ssyndrome)、巨细胞性动脉炎、巨细胞性包涵体病、球形细胞脑白质营养不良(globoidcellleukodystrophy)、吉兰-巴雷综合征、htlv-1相关的脊髓病、哈勒沃登-施帕茨综合征(hallervorden-spatzsyndrome)、头损伤、头痛、半面疫挛、遗传性疫孪性截瘫(hereditaryspasticparaplegia)、多神经炎型遗传性共济失调、耳部带状疱疹、带状疱疹、平山综合症(hirayamasyndrome)、hiv相关认知功能障碍(hiv-associatedneurocognitivedisorders)以及hiv相关神经病(hiv-associatedneuropathy)(还包括aids的神经症状)、前脑无裂畸形(holoprosencephaly)、亨廷顿病(huntington’sdisease)及其它多聚谷氨酰胺疾病、积水性无脑(hydranencephaly)、脑积水、肾上腺皮质机能亢进(hyperadrenocorticism)、缺氧症、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失调症、婴儿植烷酸贮积病、婴儿瑞福森氏疾病(infantilerefsumdisease)、婴儿痉挛症(infantilespasms)、炎性肌病(inflammatorymyopathy)、颅内囊肿、颅内压增高、朱伯特综合征(joubertsyndrome)、卡恩斯-塞尔综合征(kearns-sayresyndrome)、肯尼迪病(kennedydisease)、金斯布林纳综合征(kinsboumesyndrome)、克利佩尔-费尔综合征(klippel-feilsyndrome)、克拉伯病(krabbedisease)、库格尔贝格-韦兰德病(kugelberg-welanderdisease)、库鲁病(kuru)、拉福拉病(laforadisease)、伯特-伊顿肌无力综合征(lambert-eatonmyasthenicsyndrome)、兰道克雷夫症候群(landau-kleffnersyndrome)、延髓外侧(wallenberg)综合征、学习障碍、leigh氏综合征(leigh'sdisease)、伦-加斯托二氏综合征(lennox-gastautsyndrome)、莱施-奈恩综合征(lesch-nyhansyndrome)、脑白质营养不良、路易体痴呆症(dementiawithlewybodies)、无脑回畸形(lissencephalia)、闭锁综合征(locked-insyndrome)、路格里克氏病(lougehrig’sdisease)(即，运动神经元病或者肌萎缩侧索硬化症)、腰椎间盘突出症、莱姆病(lymedisease)-神经系统后遗症、马查多-约瑟夫病(machado-josephdisease)、巨脑、巨脑症、梅-罗综合征(melkersson-rosenthalsyndrome)、美尼尔氏病(menieresdisease)、脑膜炎、门克斯病(menkesdisease)、异染性脑白质营养不良、头小畸型、米费综合征(millerfishersyndrome)、癫痫小发作、线粒体肌病、默比乌斯综合征、单肢肌萎缩(monomelicamyotrophy)、运动神经元病、烟雾病(moyamoyadisease)、粘多糖贮积病(mucopolysaccharidosis)、多发性脑梗塞性痴呆、多灶性运动神经病、多发性硬化及其它脱髓鞘疾病(demyelinatingdisease)、伴随体位性低血压(posturalhypotension)的多系统萎缩症、肌肉萎缩症、重症肌无力(myastheniagravis)、髓鞘破坏弥漫性硬化症(myelinoclasticdiffusesclerosis)、婴儿肌阵挛性脑病、肌阵挛、肌病、先天性肌强直、嗜眠发作(narcolepsy)、神经纤维瘤病、恶性精神抑制药综合征、aids的神经表现、狼疮的神经后遗症、神经性肌强直、神经元蜡样质脂褐质沉积症、神经元移位异常、尼曼-皮克病、奥沙利文-麦克劳德综合征(o’sullivan-mcleodsyndrome)、枕神经痛、隐性脊柱神经管闭合不全序列征(occultspinaldysraphismsequence)、大田原综合征(ohtaharasyndrome)、橄榄体脑桥小脑萎缩、眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonus-myoclonussyndrome)、视神经炎、直立性低血压、过度使用综合征、感觉异常、神经变性的疾病或者病症(帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症(als)、痴呆症、多发性硬化以及神经细胞死亡相关的其它疾病或者病症)、先天性肌强直病、副肿瘤性疾病(paraneoplasticdiseases)、帕-罗二氏综合征、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(pelizaeus-merzbacherdisease)、周期性四肢麻痹、周围神经病(peripheralneuropathy)、疼痛性神经病变(painfulneuropathy)以及神经性疼痛、持续性植物状态、广泛性发育障碍、旋光性喷嚏反射(photicsneezereflex)、植烷酸贮积症、皮克病(pick’sdisease)、神经挟捏、垂体肿瘤、多发性肌炎、脑穿通畸形、小儿麻痹症后期综合症、疱疹后神经痛(postherpeticneuralgia)、感染后脑脊髓炎(postinfectiousencephalomyelitis)、体位性低血压、普拉德-威利综合征(prader-willisyndrome)、原发性侧索硬化、朊病毒病(priondisease)、进行性面部偏侧萎缩、进行性多灶性白质脑病、进行性硬化性灰质萎缩(progressivesclerosingpoliodystrophy)、进行性核上麻痹、假性脑瘤、拉姆齐-亨特综合征(ramsay-huntsyndrome)(i型和ii型)、拉斯姆森脑炎(rasmussen’sencephalitis)、反射性交感神经萎缩症(reflexsympatheticdystrophy)、雷夫叙姆病(refsumdisease)、重复性运动失调(repetitivemotiondisorder)、重复性压力损伤、腿多动综合征(restlesslegssyndrome)、逆转录病毒相关的脊髓病(retrovirus-associatedmyelopathy)、蕾特氏综合症(rettsyndrome)、雷依氏综合征(reye’ssyndrome)、舞蹈病、山霍夫氏病(sandhoffdisease)、希尔德病(schilderdisease)、脑裂畸形、视隔发育不良(septoopticdysplasia)、婴儿摇荡综合征(shakenbabysyndrome)、带状疱疹、夏-德综合征(shy-dragersyndrome)、斯耶格伦氏综合征(sjogren'ssyndrome)、睡眠呼吸暂停、索托斯综合征(sotossyndrome)、疫挛状态、脊柱裂、脊髓损伤、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、僵人综合征、中风、斯-韦综合征、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉粥样硬化性脑病、西登哈姆氏舞蹈病(sydenham'schorea)、晕厥、脊髓空洞症、迟发性运动障碍(tardivedyskinesia)、泰-萨克斯病(tay-sachsdisease)、颞动脉炎、脊髓栓系综合征(tetheredcordsyndrome)、肌强直性白内障(thomsendisease)、胸廓出口综合征、三叉神经痛(ticdouloureux)、托德瘫痪(todd’sparalysis)、图雷特综合症(tourettesyndrome)、短暂性脑缺血发作(transientischemicattacks)、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、外伤性脑损伤、震颤、三叉神经痛、热带疫挛性截瘫、结节性硬化症、血管性痴呆(多发脑梗塞性痴呆)、包括颞动脉炎的脉管炎、希林二氏病(vonhippel-lindaudisease)、瓦伦伯格氏综合征(wallenberg'ssyndrome)、沃尼克-霍夫曼症(werdnig-hoffmandisease)、韦斯特综合征、颈部扭伤、威廉综合症(williamssyndrome)、威尔逊病(wilson’sdisease)以及赵韦格氏综合征(zellwegersyndrome)。实施例以下，使用实施例和比较例进一步具体说明本发明。本发明不受以下实施例的任何限定。作为本实施例中使用的pqq二钠盐，使用了三菱瓦斯化学制造的biopqq。另外，对于其它化合物，只要没有特别限定，都使用了和光纯药制造的试剂。[粉末x射线衍射中的cukα射线测定]用以下所示条件测定了pqq二钠盐的粉末x射线衍射中的cukα射线测定。其结果为2θ显示为9.1°、10.3°、13.8°、24.0°的结晶。(测定条件)装置：rigakucorporation制造的rint2000x射线：cu/管电压40kv/管电流100ma入射狭缝：2/3°散射狭缝：2/3°接收狭缝：0.3mm扫描速度：4.000°/min取样宽度：0.02[紫外可见(uv)分光光谱分析]紫外可见分光光谱是使用了岛津制作的uv1800uv光谱仪测定的。[pqq分析]pqq钠盐的分析用以下的分析条件进行。在以下所示的条件下通过高效液相色谱仪测定了pqq浓度以及纯度。(测定条件)装置：岛津制作所，高效液相色谱仪，lc-2010柱：ymc-packods-a，150×4.6mmi.d.测定温度：40℃检测：259nm处的吸光度洗脱液：30mm醋酸/70mm醋酸铵(ph5.1)洗脱速度：1.5ml/min接下来，在相同溶液中所含的na浓度使用了horiba,ltd.制作的钠电极来测定。另外，从上述溶液中所含的pqq和na的浓度求出pqq钠盐中所含的pqq和na的物质量比。如果该物质量比为2.0±0.2则判断为pqq二钠盐，如果如果该物质量比为3.0±0.2则判断为pqq三钠盐。[制造例1：还原型吡咯喹啉醌]将5gpqq二钠盐(三菱瓦斯化学制造的biopqq)和1l水混合，将所得到的水溶液加热到70℃。对该水溶液混合含有50g的抗坏血酸和0.2l的水的混合液。将所得到的水溶液在70℃下反应3天之后，加入10ml的2n盐酸并使之反应2小时。之后，恢复至室温，并且将水溶液中析出的固体过滤，用2n盐酸、乙醇洗涤。将所得到的固体进行减压干燥，从而得到了下述通式(4)所表示的还原型吡咯喹啉醌固体3.6g。[制造例2：吡咯喹啉醌的丙酮加成物]将11.2gpqq二钠盐(三菱瓦斯化学制造的biopqq)和1l水混合，加入氢氧化钠，得到了ph9的水溶液，在所得到的水溶液中加入200g丙酮，则水溶液在20分钟内从红色变为淡黄色。向变色后的水溶液中加入盐酸，将ph调节为2.5。从该水溶液中馏去溶剂，从而浓缩至整体的重量成为400g。将浓缩的水溶液中析出的黄色固体经过减压干燥，从而得到了下述通式(5)所表示的吡咯喹啉醌的丙酮加成物的固体8.01g。[制造例3：咪唑醌(imidazoloquinone)]将100gpqq二钠盐(三菱瓦斯化学制造的biopqq)、200g甘氨酸和0.5l水混合，得到了ph为4.8的水溶液。将所得到的水溶液搅拌30分钟之后，起泡从而水溶液稳定。将所得到混合物加热至70℃使之反应3天。之后向混合物中添加10质量％的nacl水溶液1000g，并且过滤了固体。将过滤所得到的固体中加入120g的25质量％naoh水溶液和30g水，得到了ph10.8的水溶液。将所得到的水溶液加热至70℃放置一晚之后，过滤所析出的固体，并用2-丙醇洗涤，进一步用400ml的乙醇清洗。将所得到的固体用500ml的水和41.5gnaoh混合，得到了ph为10.3的水溶液。将所得到的水溶液在70℃下静置一晚。之后用冰冷冻水溶液，并过滤所析出的固体，用2-丙醇洗涤。江所得到的固体在70℃下减压干燥从而得到了65.8g的固体。将所得到的固体用lc通过na离子分析来进行分析，确认了为下述通式(6)所表示的咪唑醌(以下，有时记为ipq)的三钠盐。[实施例1～4、比较例1：吡咯喹啉醌二钠盐][寿命试验][线虫用培养基的制作]将吡咯喹啉醌二钠和水以及氢氧化钠混合，并得到了ph为6的试验样品浓缩液1。将试验样品浓缩液1调节至吡咯喹啉醌二钠盐的含量成为30mm。另外，试验样品浓缩液1通过高压釜灭菌后使用。在烧瓶中加入17.2gnacl、48g琼脂、6g细菌用蛋白胨(bactopeptone，bd公司制造)、水(从2.4l中除去了样品浓缩液后的量)，并在120℃下在高压釜中放置20分钟以上，之后，冷却至烧瓶的表面温度为45℃左右。向该烧瓶中添加60ml的1m的磷酸钾、2.4ml的1m的cacl2溶液、2.4ml的1m的mgso4溶液，并加入规定量的30mm的试验样品浓缩液1，得到了培养基溶液。另外，试验样品浓缩液1的添加量调整至培养基溶液中吡咯喹啉醌二钠盐的浓度为0mm(比较例1)、0.1mm(实施例1)、1.0mm(实施例2)、3.0mm(实施例3)、以及5.0mm(实施例4)。进一步冷却至烧瓶的表面温度达到40～41℃，将每14ml的培养基溶液加入到直径为6cm的聚苯乙烯制培养皿中，冷却至室温，制作了具有含有不同浓度的吡咯喹啉醌二钠盐的培养基的培养皿。另一方面，在lb培养基(luria-bertanibroth)中培养的大肠杆菌液中添加试验样品浓缩液1至和上述制作的培养皿的培养基中吡咯喹啉醌二钠盐的浓度成为相同浓度。将所得到的大肠杆菌液100μl撒入培养皿的中心以画出约2cm直径的圆。将该培养皿在常温下保存，并在制作2～4天之后用于下述线虫实验。[线虫试验](同步(年龄的调整))为了使实验开始时的线虫个体的年龄同步，在产卵之后除去母虫，使用孵化并同样培养一定时间的期间得到的个体。具体而言，在每只培养皿中选移5条成虫(正在孵卵的个体)，在20℃下放置2小时(产卵期间)，并除去母虫。之后在20℃下放置72小时，在每个培养皿中成为10～20条时开始寿命试验。通过在每个培养皿中以10～20条的低密度来培育从而减少了由于饵料的不足或排泄物的堆积带来的影响。另外，关于使用了各种突变体的实验，产生速度比野生株慢的菌株多，因此根据生殖器官的发育的情况判断阶段，将达到了成虫的个体用于寿命试验。(寿命试验(寿命测定))将培养皿内的个体每天移换到新的培养皿中。在计分表上记录日期、生存数目、死亡数目、失踪数目等的信息。保管时向培养皿中撒入帕拉胶膜(parafilm)。将没有发现自发的行动，并且在给予振动刺激或者接触刺激也完全没有发现反应的情况判断为死亡。另外，由于还经常会发生因线虫向培养皿外逃走，在壁面上干燥了，钻入培养基的间隙等的理由而失踪，因此记录失踪数目并从数据中除去。另外，将有些种类的变异体中频繁出现自己的幼虫在体内羽化而死亡的个体记为bag，并将通过疝气等而导致个体死亡的个体记录为破裂，从数据中除去。将改变了培养基中的吡咯喹啉醌二钠盐的浓度而测定的结果示于图1和图2中。如图1和图2所示，发现吡咯喹啉醌二钠盐的浓度越高则平均寿命越延长的倾向。另外，图1和图2的纵轴表示线虫的生存率，并且横轴表示达到了成虫之后的培养日期(寿命)，并且图表的脚表示标准偏差。另外，图1和图2中的n表示试验时的线虫的个数。在以下的图3和图4中也同样。[实施例5、比较例2：丙酮加成体]将制造例2中制作的丙酮加成体、同重量的碳酸氢钠和灭菌水混合得到了试验样品浓缩液2。试验样品浓缩液2调节为丙酮加成体的含量成为30mm。除了将试验样品浓缩液2的添加量调节为培养基溶液中的丙酮加成物的浓度为0mm(比较例2)、以及5.0mm(实施例5)之外，其它的实施例1同样的操作，制作了含有不同浓度的丙酮加成物的培养基的培养皿。之后，与实施例1同样进行了寿命试验。将其结果示于图3中。如图3所示，发现通过含有丙酮加成物从而平均寿命有延长的倾向。[比较例3～4：ipq三钠盐]将制造例3中制作的ipq三钠盐和水混合，得到了试验样品浓缩液3。试验样品浓缩液3调节为ipq三钠盐的含量成为30mm。另外，试验样品浓缩液3通过高压釜灭菌后使用。除了将试验样品浓缩液3的添加量调节为培养基溶液中的ipq三钠盐的浓度为0mm(比较例3)、以及5.0mm(比较例4)之外，其它的实施例1同样的操作，制作了含有不同浓度的ipq三钠盐的培养基的培养皿。之后，与实施例1同样进行了寿命试验。将其结果示于图4中。另外，图4中还合并记载了实施例4的数据。[实施例6～7、比较例5：试验物质的稳定性]通过液相色谱分析(lc分析)评价了寿命试验中使用的培养皿中的还原型吡咯喹啉醌、吡咯喹啉醌的丙酮加成物以及ipq三钠盐的稳定性。将其结果示于表1中。另外，液相色谱分析可以根据上述方法进行。[实施例8：还原型pqq的稳定性]将还原型pqq加入灭菌水，制作了30mm的分散液。将其添加至上述的评价用组成中成为5mm制作了培养皿。在30度下进行了3天保存试验，并进行了lc分析、以及uv光谱分析。还原型在中性条件下会变化为pqq。因此通过lc分析检测pqq，并且通过用二甲亚砜溶解测定uv光谱从而可以确认还原状态。这样确认了琼脂培养基中的还原型pqq的状态的结果可知，全部pqq中86％保持还原状态。[表1]试验物质(％)主要的杂质实施例6还原型吡咯喹啉醌65％ipq实施例7吡咯喹啉醌的丙酮加成物92％pqq实施例8还原型吡咯喹啉醌85％pqq比较例5ipq100％-另外，取出实施例1～5中使用的培养皿中所具有的大肠杆菌菌落，通过培养基分析同样的操作进行了提取、分析，从试验中使用的大肠杆菌中也检测出了试验物质作为主要成分。实施例1中制造的pqq与蛋白胨中的氨基酸反应成为ipq。但是，如比较例1中所示，ipq中寿命延长效果小，可知pqq是活性成分。另外，没有发现通过丙酮加成物而容易生成的ipq，可知稳定性提高了。[实施例9～18、比较例6～15：使用变异体的寿命试验]通过使用线虫的变异体，从而可知pqq是如何工作的。通过使用4中调制的含有5mm的pqq的培养基，从而制作了多个培养皿。使用所制作的培养皿，从而可以和上述实施例1同样用表2所示的各变异体来进行寿命延长试验。将其结果综合示于以下的表2中，将不添加pqq的情况作为100来以相对的效果来表示。另外，表2中示出了成长为成虫之后的5mmpqq中的寿命延长。[表2]变异体pqq使用成虫后的平均寿命(天)相对值实施例9野生型有15.0±0.6140比较例6野生型无10.7±0.4100实施例10daf-2(e1370)有34.6±0.9121比较例7daf-2(e1370)无28.7±1.3100实施例11age-1(hx546)有23.4±0.9123比较例8age-1(hx546)无19.1±0.6100实施例12skn-1(zu67)有12.8±0.296比较例9skn-1(zu67)无13.3±0.5100实施例13gas-1(fc2)有14.7±0.9111比较例10gas-1(fc2)无13.3±0.7100实施例14bli-3(e767)有13.5±0.487比较例11bli-3(e767)无15.5±0.4100实施例15ob265bli-3(e767)；imex144[bli-3genomicclone]有19.8±0.3122比较例12ob265bli-3(e767)；imex144[bli-3genomicclone]无16.2±0.3100实施例16pmk-3(ok-169)有17.9±0.490比较例13pmk-3(ok-169)无19.8±0.4100实施例17bli-3(im-10)有11.7±0.499比较例14bli-3(im-10)无11.8±0.5100实施例18nsy-1(ky400)有16.0±0.3104比较例15nsy-1(ky400)无15.4±0.3100在实施例14和实施例17中在bli-3基因的功能降低株中没有发现由pqq产生的寿命延长效果。相对于此，对于在实施例15的bli-3基因缺损株中导入了bli-3基因的菌株中，通过添加pqq从而延长了寿命，营救了不产生由pqq产生的寿命延长的表现型。该结果显示bli-3基因是能够实现长寿的基因。即，可以说pqq活化了双氧化酶。另外，线虫的bli-3基因相当于哺乳类的duox1基因和duox2基因。通过这样使用线虫的变异体，从而可知pqq是怎样发挥作用的。可知在编码bli-3变异体、nsy-1变异体、pmk-3变异体以及nrf2的同系物的skn-1基因变异体中寿命延长效果被强烈抑制，并且这些的基因组对于寿命延长是必须的。bli-3(e767)以及bli-3(im10)是双氧化酶活性降低了的变异体，ob265bli-3(e767)；imex144[bli-3genomicclone]是在bli-3变异体(e767)中导入了双氧化酶基因从而恢复了活性的菌株。另外，这些菌株使用了在森部等在plosgeneticdoi:10.1371/journal.pgen.1002957中报告了的菌株。另外，nsy-1(ky400)、pmk-3(ok169)变异体分别是ask-1/mapkkk、p38/mapk的活性降低了的菌株。由这些结果可知pqq活化了由上游的bli-3编码的双氧化酶。之后由活化了的双氧化酶产生的ros、p38mapk级联(cascade)的活化，从而可以活化skn-1/nrf-2。可知通过pqq活化后的双氧化酶结果强化了生物防御反应，并有助于寿命延长。通常认识到活性氧(ros)具有缩短寿命的作用。因此，认为在生物体的老化防止中，抗氧化剂有效。然而，令人惊讶的是pqq不是作为抗氧化剂，而是通过提高活性氧生产酶的作用来延长寿命的。产业上的利用可能性本发明的寿命延长剂以及双氧化酶活化剂具有利用于食品、饲料、医药品等用途中的产业上的利用可能性。当前第1页12