本文中公开的是包含80mgA/mL至400mgA/mL磺甲基化多黏菌素(sulfomethylatedpolymyxin)的水溶液和含有其的筒(药筒，cartridge)，以及用于治疗的水溶液。
背景技术：
：细菌性肺部感染是主要的问题，并且可能变得危及患有慢性肺病症的患者的生命，所述慢性肺病症如气喘、囊性纤维化(CF)、非CF支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病。黏菌素(黏杆菌素，多黏菌素E，抗敌素，colistin)是多组分多黏菌素(polymyxin)抗生素，其由用于处理由革兰氏阴性菌导致的严重细菌性肺部感染的多黏芽孢杆菌黏菌素变株(Bacilluspolymyxavar.colistinus)制备，所述革兰氏阴性菌如例如铜绿假单胞菌(PseudomonasAeruginosa)或肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)。多黏菌素E1和多黏菌素E2是黏菌素的主要组分。当黏菌素被磺甲基化时，可获得黏菌素甲磺酸钠(多黏菌素E甲磺酸钠，colistimethatesodium)(CMS)。为了成为有效的抗菌剂，需要将CMS的磺甲基基团水解，从而释放游离的氨基基团。因此，CMS被认为是黏菌素的前药。接受的共识是，在水溶液中，CMS自发水解并形成磺甲基化黏菌素衍生物和可能的黏菌素的复杂混合物。广泛接受的是，CMS药物产品不应含有被认为在体内有效的一定量的黏菌素，因为黏菌素的给药导致显著的毒性。MParenteral是含有CMS的药物，其被准许用于注射。标签指示了“每当溶液和容器允许时，胃肠外药物产品应当在给药前对颗粒物质和褪色进行目视检查。如果观察到这些状况，就不应使用该产品。[...]任何含有黏菌素甲磺酸钠的最终静脉输注溶液都应当是新鲜制备的并且使用时间不超过24小时。”Promixin是含有CMS的药物，其被准许用于吸入。标签指示了“溶液应当在重构后立即使用(参见章节4.2)。在处理后任何留在喷雾器中未用的溶液必须被丢弃。”在与吸入经陈化的CMS溶液相关的CF患者死亡后，在2007年公开的FDA警示声称“将黏菌素甲磺酸盐预混到水溶液中和将其贮存超过24小时导致在溶液中黏菌素的浓度增加，提高了肺毒性的可能性。[...]在水溶液中，黏菌素甲磺酸盐经历自发水解以形成黏菌素。”几个现有技术文献尝试评估CMS的稳定性(Healan等人的抗菌剂与化学疗法(AntimicrobialAgentsandChemotherapy)，第56卷，第12期，2012年12月；Wallace等人的JPhysChemB，第114卷，第14期，2010年4月和Wallace等人的抗菌剂与化学疗法，第52卷，第9期，2008年9月)。然而，由这些研究得出的结论仅基于检测最终水解产物，即黏菌素A和黏菌素B。这些方法不必然说明复杂的CMS组合物。事实上，当Wallace等人和Healan等人进行他们的研究时，没有可用的用于分析CMS的色谱法。然而由WO2014/195405提供的方法已经使得可以直接测定CMS的质量和稳定性。已经发现包含80mgA/mL至400mgA/mL磺甲基化多黏菌素的水溶液表现出顺应于长期稳定性的物理化学性质，并且可以在人的上述治疗性应用中使用。技术实现要素：本文中公开的是包含80mgA/mL至400mgA/mL磺甲基化多黏菌素的水溶液和含有其的筒，所述磺甲基化多黏菌素例如黏菌素甲磺酸钠(CMS)。另外还公开的是用于肺系统中的细菌感染的治疗性或预防性治疗(therapeuticorprophylactictreatment)的水溶液。具体实施方式定义如本文中使用的短语“一种”或“一个”实体指那种实体的一种或多种，例如一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。由此，术语“一种”(或“一个”)、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可互换使用。本文中使用的涉及物理化学性质、时间、温度、浓度等的数字被理解为代表测量的值，并且由此，不应被严格解释为是绝对的，而是应被解释以便考虑(accountfor)实验误差和取整。例如，2℃的温度值将被理解为基于用于测量温度的仪器，例如玻璃温度计、数字温度计等，具有一定程度的偏差。另外，1.6℃的测量温度，当向上取整时，等于2℃的温度值。如本文中使用的术语“色谱图形”指通过能够分离或显示在CMS中出现的至少50个峰的方法获得的HPLC色谱图。这样的方法可在WO2014/195405中找到。术语“在色谱图形中没有显著变化”指包括其中相对峰强度是相对稳定的，例如变化小于5％，或更优选小于2％的色谱图。如本文中使用的术语“物理化学性质”指一种参数，其是物理化学性质的量度，所述物理化学性质如，例如显微可见的颗粒、可见颗粒的数量、颜色、澄清度、pH、同渗重摩(osmolality)、浊度或粘度。在下表1中示出了每体积(pervolume)的黏菌素基础活性与得到的以每mL国际单位(IU/mL)测量的溶液的抗菌活性之间的大概关系。CMS的活性取决于测量的效力和水含量。表1.每mL的黏菌素基础活性(mgA/mL)每mL的百万国际单位(MIU/mL)0.40.012537.51.125752.25112.53.3751504.5术语“黏菌素基础活性”在本文中可选地被称为“A”。根据从2013年1月起FDA批准的Coly-MycinM标签，在含有150mg黏菌素基础活性的小瓶中提供黏菌素甲磺酸钠。小瓶应当用2mL注射用无菌水重构以提供在等于75mg/mL黏菌素基础活性的浓度下的黏菌素甲磺酸钠。在本公开中，我们认为这些溶液含有75mgA/mL的CMS。在1.0ml水中溶解3.0MIU的CMS将提供100mgA/mL的CMS。在1.0ml水中溶解2.8MIU的CMS将提供94mgA/mL的CMS。如本文中使用的术语“水溶液”指其中水是基本的(或主要的)溶剂的溶液。磺甲基化多黏菌素的适当水溶液包括但不限于注射用水(WFI)、超纯水、0.9％盐水溶液和0.45％的盐水溶液。如本文中所述的术语“CMS”指包含磺甲基化多黏菌素E1和磺甲基化多黏菌素E2的组合物。化学文摘登记(CAS)已经为CMS给这样的组合物指定了编号8068-28-8。通常，CMS被认为是磺甲基化黏菌素的混合物。如本文中所述的术语“黏菌素”指包含多黏菌素E1和多黏菌素E2的组合物。化学文摘已经为黏菌素指定了编号1066-17-7。根据欧洲药典，黏菌素应当包含大于77％的多黏菌素E1、E2、E3、E1i和E1-7MOA，但每种少量组分多黏菌素E3、E1-i和E1-MOA小于10％。如本文中所述的术语“多黏菌素E”与“黏菌素”可互换使用。如本文中所述的术语“多黏菌素E1”指具有CAS编号7722-44-3的化合物。多黏菌素E1与黏菌素A可互换使用。如本文中所述的术语“多黏菌素E2”指具有CAS编号7239-48-7的化合物。多黏菌素E2与黏菌素B可互换使用。如本文中使用的术语“多黏菌素B”指具有CAS编号1405-20-5的化合物。如本文中使用的术语“磺甲基化多黏菌素”指包含连接于在L-DAB(或L-DBU)残基上的γ-氨基基团的至少一个磺甲基(-CH2S(O)2OR3)基团的多黏菌素，R3基团可以是H或M，其中M是单价阳离子，其指含有单个正电荷的阳离子物质，其实例包括但不限于Li+、Na+、K+、HmN(C1-4烷基)n+，其中m是0-4和n是0-4，条件是m+n＝4。如本文中所述的术语“DAB”指衍生自2,4-二氨基丁酸的基团，其中邻近于羰基碳的碳原子(即α-碳)具有被指定为L构型的立体化学。L-DAB在文献中可选地被称为L-DBU。最普通的磺甲基化多黏菌素被叫做CMS，但也存在其它磺甲基化多黏菌素，例如磺甲基化多黏菌素B、磺甲基化多黏菌素E1、磺甲基化多黏菌素E2等。磺甲基化多黏菌素也公开在PCT公开申请WO2014/108469(Xellia)中，其主题通过引用以其整体并入本文。另外的多黏菌素描述在PCT公开的申请WO2012/168820中，其对应于US2012/0316105，其主题通过引用以其整体并入本文。如本文中使用的术语“筒”指适合于贮存包含磺甲基化多黏菌素的水溶液的容器。如本文中使用的与同渗重摩相关的术语“mOsm/kg”指每公斤的毫渗克分子。如本文中使用的与浊度相关的术语“NTU”指比浊浊度单位。如本文中使用的术语“USP<编号>”指如在美国药典(USP35，2012年5月1日)中描述的具体编号的专论。如本文中使用的所指定的数字编码之前的术语“Ph.Eur.”，指欧洲药典，第八版，第1卷，2013年。“pH”是在25℃(除非明确了其它温度)下在溶液中的氢离子活度的常规测量单位。在根据本发明的筒中的CMS水溶液的适当pH范围为6-9，如6.5-8.5。在根据本发明的筒中的CMS水溶液的最优选pH范围为6.0-7.0。第一实施方式涉及一种水溶液，其包含80mgA/mL至400mgA/mL磺甲基化多黏菌素，以及包括在所述范围内的全部浓度，如80mgA/mL、90mgA/mL、100mgA/mL、110mgA/mL、120mgA/mL、130mgA/mL、140mgA/mL、150mgA/mL、160mgA/mL、170mgA/mL、180mgA/mL、190mgA/mL、200mgA/mL、210mgA/mL、220mgA/mL、230mgA/mL、240mgA/mL、250mgA/mL、260mgA/mL、270mgA/mL、280mgA/mL、290mgA/mL、300mgA/mL、310mgA/mL、320mgA/mL、330mgA/mL、340mgA/mL、350mgA/mL、360mgA/mL、370mgA/mL、380mgA/mL、390mgA/mL和400mgA/mL。在第一实施方式的第一方面中，水溶液包含90至200mgA/mL，以及包括在所述范围内的全部浓度，如90mgA/mL、100mgA/mL、110mgA/mL、120mgA/mL、130mgA/mL、140mgA/mL、150mgA/mL、160mgA/mL、170mgA/mL、180mgA/mL、190mgA/mL和200mgA/mL。在第一实施方式的第二方面中，水溶液包含90至120mgA/mL的黏菌素甲磺酸钠，以及包括在所述范围内的全部浓度，如90mgA/mL、94mgA/mL、95mgA/mL、100mgA/mL、110mgA/mL、112.5mgA/mL、115mgA/mL和120mgA/mL。在第一实施方式的第三方面中，水溶液含有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的。在第一实施方式的第四方面中，水溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的。在第一实施方式的第五方面中，水溶液具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的。在第一实施方式的第六方面中，水溶液具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第一实施方式的第七方面中，水溶液具有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的，具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的，和具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第一实施方式的第八方面中，水溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的，具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的，和具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第一实施方式的第九方面中，水溶液还包含0至0.9％w/v的NaCl，以及包括在所述范围内的全部浓度，如0％w/vNaCl、0.10％w/vNaCl、0.15％w/vNaCl、0.20％w/vNaCl、0.25％w/vNaCl、0.30％w/vNaCl、0.35％w/vNaCl、0.40％w/vNaCl、0.45％w/vNaCl、0.50％w/vNaCl、0.55％w/vNaCl、0.60％w/vNaCl、0.65％w/vNaCl、0.70％w/vNaCl、0.75％w/vNaCl、0.80％w/vNaCl、0.85％w/vNaCl和0.90％w/vNaCl。在第一实施方式的第十方面中，水溶液具有500至1300mOsm/kg的同渗重摩，以及包括在所述范围内的全部值，如500mOsm/kg、550mOsm/kg、600mOsm/kg、650mOsm/kg、700mOsm/kg、750mOsm/kg、800mOsm/kg、850mOsm/kg、900mOsm/kg、950mOsm/kg、1000mOsm/kg、1050mOsm/kg、1100mOsm/kg、1150mOsm/kg、1200mOsm/kg、1250mOsm/kg和1300mOsm/kg。在第一实施方式的第十一方面中，水溶液具有700至1200mOsm/kg的同渗重摩，以及包括在所述范围内的全部值，如700mOsm/kg、750mOsm/kg、800mOsm/kg、850mOsm/kg、900mOsm/kg、950mOsm/kg、1000mOsm/kg、1050mOsm/kg、1100mOsm/kg、1150mOsm/kg和1200mOsm/kg。在第一实施方式的第十二方面中，水溶液具有900至1200mOsm/kg的同渗重摩，以及包括在所述范围内的全部值，如900mOsm/kg、950mOsm/kg、1000mOsm/kg、1050mOsm/kg、1100mOsm/kg、1150mOsm/kg和1200mOsm/kg。在第一实施方式的第十三方面中，水溶液具有6至8的pH，以及包括在所述范围内的全部值，如6、6.5、7、7.5和8。第二实施方式涉及包含如下水溶液的筒，所述水溶液包含80mgA/mL至400mgA/mL的磺甲基化多黏菌素，以及上述所有浓度。在第二实施方式的第一方面中，水溶液包含90至200mgA/mL，以及包括在所述范围内的全部浓度，如90mgA/mL、100mgA/mL、110mgA/mL、120mgA/mL、130mgA/mL、140mgA/mL、150mgA/mL、160mgA/mL、170mgA/mL、180mgA/mL、190mgA/mL和200mgA/mL。在第二实施方式的第二方面中，水溶液包含90至120mgA/mL，以及包括在所述范围内的全部浓度，如90mgA/mL、94mgA/mL、95mgA/mL、100mgA/mL、110mgA/mL、112.5mgA/mL、115mgA/mL和120mgA/mL。在第二实施方式的第三方面中，水溶液含有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的。在第二实施方式的第四方面中，水溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的。在第二实施方式的第五方面中，水溶液具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的。在第二实施方式的第六方面中，水溶液具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第二实施方式的第七方面中，水溶液具有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的；具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的；和具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第二实施方式的第八方面中，水溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的，具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的；和具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第二实施方式的第九方面中，筒是玻璃安瓿、即时可用注射器(ready-to-usesyringe)或吹填密封的容器(blow-fillsealedvessel)。在第二实施方式的第十方面中，水溶液还包含0至0.9％w/v的NaCl，以及包括在所述范围内的全部浓度，如0％w/vNaCl、0.10％w/vNaCl、0.15％w/vNaCl、0.20％w/vNaCl、0.25％w/vNaCl、0.30％w/vNaCl、0.35％w/vNaCl、0.40％w/vNaCl、0.45％w/vNaCl、0.50％w/vNaCl、0.55％w/vNaCl、0.60％w/vNaCl、0.65％w/vNaCl、0.70％w/vNaCl、0.75％w/vNaCl、0.80％w/vNaCl、0.85％w/vNaCl和0.90％w/vNaCl。在第二实施方式的第十一方面中，水溶液具有500至1300mOsm/kg的同渗重摩，以及包括在所述范围内的全部值，如500mOsm/kg、550mOsm/kg、600mOsm/kg、650mOsm/kg、700mOsm/kg、750mOsm/kg、800mOsm/kg、850mOsm/kg、900mOsm/kg、950mOsm/kg、1000mOsm/kg、1050mOsm/kg、1100mOsm/kg、1150mOsm/kg、1200mOsm/kg、1250mOsm/kg和1300mOsm/kg。在第二实施方式的第十二方面中，水溶液具有700至1200mOsm/kg的同渗重摩，以及包括在所述范围内的全部值，如700mOsm/kg、750mOsm/kg、800mOsm/kg、850mOsm/kg、900mOsm/kg、950mOsm/kg、1000mOsm/kg、1050mOsm/kg、1100mOsm/kg、1150mOsm/kg和1200mOsm/kg。在第二实施方式的第十三方面中，水溶液具有900至1200mOsm/kg的同渗重摩，以及包括在所述范围内的全部值，如900mOsm/kg、950mOsm/kg、1000mOsm/kg、1050mOsm/kg、1100mOsm/kg、1150mOsm/kg和1200mOsm/kg。在第二实施方式的第十四方面中，水溶液具有6至8的pH，以及包括在所述范围内的全部值，如6、6.5、7、7.5和8。第三实施方式涉及包含80mgA/mL至300mgA/mL的CMS的水溶液。在第一实施方式的第二方面中，水溶液具有6-8的pH。在第三实施方式的第三方面中，水溶液含有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的。在第三实施方式的第四方面中，水溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的。在第三实施方式的第五方面中，水溶液具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的。在第三实施方式的第六方面中，水溶液具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第三实施方式的第七方面中，水溶液具有6-8的pH，溶液含有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的；溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的，溶液具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的，和溶液具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第三实施方式的第八方面中，水溶液包含85mgA/mL-150mgA/mL的CMS；其具有6-8的pH；溶液含有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的；溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的，溶液具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的，和溶液具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第三实施方式的第九方面中，水溶液包含90mgA/mL-120mgA/mL的CMS；其具有6-8的pH；溶液含有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的；溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的，溶液具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的，和溶液具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第三实施方式的第十方面中，水溶液包含90mgA/mL-110mgA/mL的CMS；其具有6-8的pH；溶液含有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的；溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的，溶液具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的，和溶液具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第三实施方式的第十一方面中，水溶液包含约95mgA/mL的CMS；其具有6-8的pH；溶液含有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的；溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的，溶液具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的，和溶液具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。第四实施方式涉及包括含有包含80mgA/mL至300mgA/mL的CMS的水溶液的筒。在第四实施方式的第二方面中，水溶液具有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的；具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的，和具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第四实施方式的第三方面中，水溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的，具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的，和具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第四实施方式的第四方面中，筒是玻璃安瓿瓶、即时可用注射器或吹填密封的容器。在第四实施方式的第五方面中，水溶液具有6-8的pH；溶液含有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的；溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的，溶液具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的，和溶液具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第四实施方式的第六方面中，水溶液包含85mgA/mL-150mgA/mL的CMS；其具有6-8的pH；溶液含有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的；溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的，溶液具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的，和溶液具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第四实施方式的第七方面中，水溶液包含90mgA/mL-120mgA/mL的CMS；其具有6-8的pH；溶液含有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的；溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的，溶液具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的，和溶液具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第四实施方式的第八方面中，水溶液包含90mgA/mL-110mgA/mL的CMS；其具有6-8的pH；溶液含有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的；溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的，溶液具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的，和溶液具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。在第四实施方式的第九方面中，水溶液包含约95mgA/mL的CMS；其具有6-8的pH；溶液含有可接受量的外来杂质，如由USP<1>确定的；溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的，溶液具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的，和溶液具有不大于3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。另一个实施方式涉及包含80至300mgA/mL磺甲基化多黏菌素的水溶液，用于通过肺部给药的肺系统中的细菌感染的治疗。关于如本文中所述的水溶液的每个实施方式和方面都适用于根据该实施方式的医学应用。在该实施方式的一个方面中，将如在上述方面和实施方式中所述的水溶液用于由革兰氏阴性菌导致的严重细菌性肺部感染的治疗，所述革兰氏阴性菌如，例如铜绿假单胞菌(PseudomonasAeruginosa)或肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)。在该实施方式的另一个方面中，水溶液是即时可用的组合物，适合于长期贮存，适合于在肺系统中的感染的治疗中使用和/或适合于例如在胃肠外、鼻腔和/或吸入应用中使用。实施例不以举例的方式受到限制，下述实施例用于方便对本文中公开的主题的更好理解。实施例1将包含在三种不同浓度(37.5mgA/mL、75mgA/mL和112.5mgA/mL)下的黏菌素甲磺酸钠(CMS)的水溶液贮存在气密容器中历时一周时间。HPLC色谱图形(数据未示出)显示出在包含37.5mgA/mL的CMS的水溶液中发生降解，但在包含75mgA/mL的CMS或112.5mgA/mL的CMS的水溶液中没有显著降解。在温度(5℃(数据未示出)、25℃、30℃和40℃)下，观察上述组合物的几个参数历时声称的时间，其包括但不限于：外观、外来杂质(USP<1>，存在可见颗粒(“VP”)是不符合标准的)、溶液的澄清度(USP<1>，缺乏澄清度导致不符合标准)、显微可见的颗粒的数量(≤10μm和≤25μm二者，USP<788>)、pH(USP<791>)、同渗重摩(USP<785>)、和浊度(Ph.Eur.2.2.1)。将这些观察的结果呈现在表2中。表2.说明和注释a无色至微黄溶液，b不含可见颗粒，c与包含在类似容器中并进行类似检验的相同体积的纯化的水相比，溶液没有显著更不澄清。d显微可见的颗粒(PN)的数目，e不超过(“NMT”)3000/mL，fNMT300/mL，gNMT3NTU，h微黄溶液(SYS)，i可见颗粒(VP)，j符合标准(C)，k不澄清(NC)。由该数据可见具有75mgA/mL浓度的CMS的水溶液显示出不可接受的量的外来杂质、澄清度和/或浊度，并且因此可能不适合于作为如涉及例如，胃肠外、鼻腔和吸入溶液的即时可用的组合物长期贮存。这应当与显示出可接受的量的外来杂质、澄清度和浊度的具有例如112.5mgA/mL的较高浓度的CMS的水溶液相反。将稳定性研究持续3个月的时间。这些研究的结果(25℃)总结在表3中。表3.说明和注释a无色至微黄溶液，b不含可见颗粒，c与包含在类似容器中并进行类似检验的相同体积的纯化的水相比，溶液没有显著更不澄清。d小于或等于声称的值的显微可见的颗粒(PN)的数目，e不超过(“NMT”)3000/mL，fNMT300/mL，gNMT3NTU，h微黄溶液(SYS)，i可见颗粒(VP)，j符合标准(C)，k不澄清(NC)，l5个小瓶中的3个显示没有颗粒，2个小瓶显示出似乎微生物生长。在该表中的结果证实了具有浓度为小于75mgA/mL的CMS的水溶液可能不适合于作为即时可用的组合物长期贮存，但具有更高浓度的水溶液可能适合于作为即时可用的组合物长期贮存，并且因此可在适合于胃肠外、鼻腔、吸入应用的筒中使用。如上所述的，MParenteral药物产品的说明书声称“每当溶液和容器允许时，胃肠外药物产品应当在给药前对颗粒物质和褪色进行目视检测，”和“如果观察到这些状况，则不应使用该产品。”因此，本文中所述的实施方式的出人意料且令人惊奇的结果是水溶液不含可见颗粒，如由USP<1>确定的，具有可接受的澄清度，如由USP<1>确定的；和具有不超过3NTU的浊度，如由Ph.Eur.2.2.1确定的。实施例2将包含94mgA/mL黏菌素甲磺酸钠(CMS)的水溶液在不同温度(5℃、25℃、30℃和40℃)下贮存在气密容器中1个月。HPLC色谱图形(数据未示出)显示出没有显著变化。观察上述组合物的几个参数历时1个月的时间，结果总结在表4中。表4.参数最初5℃25℃30℃40℃外观aSYShSYShSYShSYShSYSh外来杂质bCjCjCjCjCj澄清度cCjCjCjCjCjPNd≤10μme10211343359PNd≤25μmf20231pH6.215.986.096.116.13同渗重摩(Osm/kg)0.9280.9160.9250.9080.929浊度g0.40.30.30.40.4说明和注释a无色至微黄溶液，b不含可见颗粒，c与包含在类似容器中并进行类似检验的相同体积的纯化的水相比，溶液没有显著更不澄清。d显微可见的颗粒(PN)的数目，e不超过(“NMT”)3000/mL，fNMT300/mL，gNMT3NTU，h微黄溶液(SYS)，i可见颗粒(VP)，j符合标准(C)，k不澄清(NC)。在该表中的结果证实了具有浓度为94mgA/mL的CMS的组合物可适合于作为即时可用的组合物长期贮存。对包含94mgA/mL或112mgA/mL的黏菌素甲磺酸钠(CMS)的水溶液的观察(数据未示出)证实了具有浓度为大于75mgA/mL的CMS的组合物可适合于作为即时可用的组合物长期贮存。实施例3在25℃下测量包含在不同组成下的CMS的组合物的粘度值，并将结果总结在表5中。表5.样品浓度(mgA/ml)粘度(cSt)水0.00.94137.51.25275.01.89394.02.244112.53.05绘制的粘度(η)值与浓度(c)值显示了二次关系(η＝Ac2+Bc+C)，具有良好的一致性(R2＝0.9901)，其中A＝0.0002，B＝0.0003和C＝0.9642。鉴于如上显示的函数关系，第一和第二实施方式的另一个方面是包含磺甲基化多黏菌素的组合物，其具有如通过上述二次表达式确定的粘度值。尽管据信在本文中包含了充分的和完全的描述，但某些专利和非专利文献，包括上述USP和Ph.Eur.专论，可包括某些主要的主题。就这些专利和非专利文献描述了主要的主题而言，这些文献通过引用以其整体并入本文中。要理解的是，所并入的主题的含义服从于本文中公开的主题的含义。当前第1页1 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