本发明涉及诸如丁丙诺啡的阿片样物质激动剂的可注射制剂。具体地，本发明涉及具有在注射时形成控释组合物的能力的可注射的脂质制剂。
背景技术：
：许多活性药物成分和其他生物活性剂在体内表现出功能浓度窗口，使得在特定范围内的活性剂血浆浓度提供期望的效果。功能窗口以下的浓度通常是无活性的或不太有效的，并且功能窗口以上的浓度有可能引起严重的副作用。阿片样物质激动剂是对有效功能窗口的依从性非常重要的药剂中的一个主要实例，该有效功能窗口在患者之间明显不同，并随时间有很大改变。已表明阿片样物质用于治疗很多病症，包括治疗疼痛和以多种形式用于治疗和维持阿片样物质依赖性。剂量不足，特别是在习惯于阿片样物质的个体中，可导致衰弱和不愉快的戒断症状，而过量的药物会引起欣快，强化依赖性，并最终引起可能致命的呼吸抑制。已经提出了可能应用于阿片样物质的许多控释制剂。从历史上看，大多数控释制剂依赖于可生物降解的聚合物，如聚乳酸、聚乙醇酸和这些部分的共聚物。最近，已经提出了一些高效的基于脂质的贮库(depot)制剂，例如在wo2005/117830中公开的二酰基甘油和磷脂制剂。这种脂质制剂是高效的。然而，仍然需要可以在长时间内有效递送阿片样物质活性剂的简单的替代系统。如果这些可以以较少数量的单独成分提供，特别是如果这些成分具有高生物相容性和生物可耐受性，那将是一个优势。本发明人已经确定，某些阿片样物质，特别是丁丙诺啡及其盐和衍生物，可以在简单脂质载体中作为缓释注射剂递送，这在使用中提供高浓度的活性剂。这种制剂在低浓度的丁丙诺啡的情况下可能是无效的或低效的，但当丁丙诺啡浓度被保持在高于约16wt％时提供更为理想的释放曲线。技术实现要素：在第一个方面，本发明因此提供了一种可注射液体制剂，其包含：a)包含至少50％三酰基脂质的脂质控释基质；b)至少一种含氧有机溶剂；c)至少16wt％的选自丁丙诺啡及其盐的至少一种活性剂，以丁丙诺啡游离碱计。在本发明的所有方面和实施方案中优选的三酰基脂质是三酰甘油(甘油三酯)。在本发明的所有方面和实施方案中，如本文所述的这种可注射液体制剂通常在施用于个体的身体时形成控释组合物。这样的个体可以是人或动物个体，例如本文所述的个体中的任何一种。在本发明的所有方面和实施方案中，本文所述的可注射液体制剂通常具有选自丁丙诺啡及其盐中的至少一种活性剂，其以大于21wt％(例如大于30wt％，例如31-50wt％)的丁丙诺啡的水平存在。在本文中，除非另有说明，丁丙诺啡的所有百分比均按重量计算为丁丙诺啡游离碱在完整制剂中的百分比。本发明的可注射液体制剂可以施用于合适的个体，特别是哺乳动物个体，从而形成控释制剂。在第二方面，本发明因此提供了通过向个体(优选人)施用如本文公开的任何方面或实施方案中所述的可注射液体制剂而形成的控释组合物。显然，本发明的优选制剂将形成优选的控释组合物。本发明的控释组合物显示出有利的释放曲线，特别是较长时间内将丁丙诺啡的血浆浓度维持在功能窗口内。因此，在以每月一次的频率向所述个体施用(如本文任一实施方案中所描述的)可注射液体至少6个月后，稳态的cmin和cmax(特别是每个的平均值，通常在包含至少10名个体的群体中获得)都在0.2-12ng/ml、优选0.4-15ng/ml的范围内。在另一方面，本发明还提供了将丁丙诺啡持续递送至人或非人动物体的方法，所述方法包括施用可注射液体制剂，该可注射液体制剂包含：a)包含至少50％三酰基脂质的脂质控释基质；b)至少一种含氧有机溶剂；c)至少16wt％的选自丁丙诺啡及其盐的至少一种活性剂，以丁丙诺啡游离碱计。本发明的这些制剂和组合物可用于治疗适于慢性给药丁丙诺啡的任何适应症。因此，在相应的其他方面，本发明提供了治疗或预防人或非人动物个体的方法，所述方法包括施用如本发明的任何方面或实施方案中所述的可注射液体制剂。这种方法可以用于治疗或预防任何合适的病症，包括用于治疗疼痛，用于阿片样物质维持治疗或用于通过戒毒(detoxification)和/或维持来治疗阿片样物质依赖或用于治疗或预防阿片样物质戒断和/或可卡因戒断的症状。相应地，在另一方面，本发明提供了本文所述的用于治疗的可注射液体制剂或控释组合物。这种治疗可用于治疗或预防任何合适的病症，包括用于治疗疼痛，用于阿片样物质维持治疗或用于通过戒毒和/或维持来治疗阿片样物质依赖或治疗或预防阿片样物质戒断和/或可卡因戒断的症状。具体实施方式在过去几年中已经公开了高效的基于脂质的控释制剂，包括诸如wo2005/117830中的那些制剂，其包含二酰基脂质和磷脂的适当的混合物，以便产生在施用时改变物相(phase)的制剂。这允许注射低粘度制剂并且在体内产生更高粘度的贮库(depot)组合物，其捕获(trap)活性剂并提供缓释作用。这样的组合物对于宽范围的活性剂是有效的，并且主要依赖于脂质基质来控制活性剂释放。本发明人在使用基于脂质的控释制剂的工作中通常发现如上所述的脂质混合物和注射时的相变对于大多数活性剂的控制释放通常是必需的。然而，存在一些生物活性剂，其取决于治疗窗口(即实现治疗效果并且副作用可接受的血浆浓度窗口)，可适用于使用更简单的脂质制剂。使用更简单的系统在医学中始终是一个优势，因为这减少了必须为其建立严格的采购和质量控制程序的组分的数量。更简单的系统还使得毒理学评估和监管批准的过程不那么复杂，特别是在剩余的赋形剂通常被认为是安全的(gras)或已建立了药物用途记录的情况下，例如以前在注册的注射产品中使用。本发明人已经确定，某些阿片样物质活性剂，特别是丁丙诺啡和相关化合物(例如其盐和结构类似物)可以以受控制的方式从含有三酰基脂质的制剂中释放，条件是丁丙诺啡化合物的浓度(本文使用的“丁丙诺啡”包括上下文所允许的所有适当的盐和结构类似物)高于某一阈值水平。因为控释制剂中的药物释放通常由载体基质控制，要求丁丙诺啡处于高浓度实质上是意想不到的。活性剂将在生物效应中起积极作用，但通常在控制释放中却扮演消极的角色。此外，高浓度的活性剂通常会干扰控释基质的功能，因此活性剂的浓度通常受到这种药剂对控释的破坏作用的限制。本发明的情况与已建立的规范恰恰相反，发现具有至少16％丁丙诺啡的制剂比具有较低活性剂含量的类似制剂提供更有效的释放。本发明提供一种可注射液体制剂，其包含：a)包含至少50％三酰基脂质的脂质控释基质；b)至少一种含氧有机溶剂；c)至少16wt％的选自丁丙诺啡及其盐的至少一种活性剂，以丁丙诺啡游离碱计。鉴于丁丙诺啡组分对该系统的控释性能的积极作用，活性剂(通常选自丁丙诺啡，其结构类似物和盐)在本发明的所有方面和实施方案中都以大于16％的水平存在。优选大于21wt％(例如大于30wt％，例如31-50wt％)的丁丙诺啡(全部以丁丙诺啡游离碱计)。可以使用高达60％丁丙诺啡的浓度，但优选使用高达50％、例如高达45％的浓度。在附图1中示出了高丁丙诺啡浓度的优点。该图显示了在向大鼠施用33.8％制剂(a1)和1.06％制剂(c1)后，剂量归一化的丁丙诺啡血浆浓度。从图1可以明显看出，制剂a1将丁丙诺啡更加持续和稳定地释放到血浆中并且具有提供更长的释放持续时间的潜力，因为该水平在14天的实验期间内没有显著变化。本发明的液体制剂和控释组合物中的另一个关键组分是脂质基质组分a)。在本发明的所有实施方案的可注射液体制剂中，组分a)通常构成全部前体制剂的10-70％。该比例可以是15-64wt％或20-50wt％。在脂质组分a)中，至少50％的脂质由三酰基脂质构成。因此，一般50％-100％(如至少80％)、优选60％-90％或60％-95％、更优选70％-90％的所述脂质控释基质(组分b))由三酰基脂质构成。组分a)可以基本上由三酰基脂质组成(例如，95％以上的三酰基脂质)。构成部分或全部组分a)的三酰基脂肪可以是任何合适的三酰基脂质，通常具有极性“头部”基团和三个非极性“尾部”基团。尽管这些可以使用碳-碳键、醚、酰胺等连接，但通常通过酯部分连接。合适的极性头部基团(对于三酰基组分和存在的任何其他脂质而言)通常是非离子的，并且包括多元醇，例如甘油、双甘油(和寡聚/多聚甘油，例如2-10个甘油)和糖或碳水化合物部分(例如单糖、二糖和三糖，包括脱水山梨醇、山梨醇、海藻糖、肌醇、葡萄糖、麦芽糖和蔗糖部分及其衍生物)，以及多元醇的酯，例如乙酸酯或琥珀酸酯。优选的极性基团是甘油和二甘油，特别是甘油。合适的非极性“尾部”基团(对于三酰基组分和存在的任何其他脂质而言)通常是在碳链中可以具有一个或多个不饱和度的c8-c20酰基。在一个优选的实施方案中，组分a)可以包含具有诸如c8-c12酰基链(特别是具有0或1或2个不饱和度)的“中链”脂肪酰基组分的脂质(特别是三酰基脂质)。这些组分可以包含一些或全部的三酰基脂质组分，例如1-100％的三酰基脂质组分(例如1-70％或10-50％)。优选地，这些组分将包含少于50％的三酰基脂质。在另一个和更优选的实施方案中，三酰基脂质和存在的任何其他脂质将包含具有12-22个碳的脂肪酰基链，特别是c16-c20脂肪酰基链，特别是具有0、1或2个不饱和度的脂肪酰基链。在一个实施方案中，在本发明的任一方面的可注射液体制剂中，组分a)包含至少50wt％的三酰基脂质，其中所述三酰基脂质包含具有0、1或2个不饱和度的c16-c20酰基。其中特别优选的基团包括c16:0、c16:1、c18:0、c18:1、c18:2、c18:3和/或c20:1酰基。在另一个实施方案中，本发明组分a)的三酰基脂质包含不超过25％的比c12短的酰基。也就是说，三酰基成分的至少75％的酰基会是c12或更长的酰基(通常具有0、1或2个不饱和度或其混合物)。该比例可以是至少85％的c12或更长的酰基或至少90％的c12或更长的酰基。在另一个实施方案中，组分a)的三酰基脂质可以包含酰基，其中至少25％的这样的酰基是不饱和的(例如在酰基链中具有1、2或3个不饱和度，优选1或2个不饱和度)。该比例优选为三酰基组分(例如三酰基甘油或本文所述的其他三酰基组分)中至少50％(例如50-100％或50-95％)的不饱和酰基部分，更优选至少75％的不饱和部分。在类似的实施方案中，组分a)中至少50wt％的三酰基脂质可以包含至少1个不饱和酰基部分(例如在酰基链中具有12个或更多个碳且在该链中具有1或2个不饱和度的至少一个酰基部分)。适用于本发明的各实施方案的非极性基团的一些实例包括己酰基(c6:0)、辛酰基(c8:0)、癸酰基(c10:0)、月桂酰基(c12:0)、肉豆蔻酰基(c14:0)、棕榈酰基(c16:0)、植烷酰基(phytanoly)(c16:0)、棕榈油酰基(c16:l)、硬脂酰基(c18:0)、油酰基(c18:l)、反油酸酰基(elaidoyl)(c18:l)、蓖麻油酰基(ricinoleoyl)(c18:l)、亚油酰基(linoleoyl)(c18:2)、亚麻酰基(linolenoyl)(c18:3)、花生四烯酰基(c20:4)、山嵛酸酰基(behenoyl)(c22:0)和二十四酰基(lignoceroyl)(c24:9)基团。因此，典型的非极性链基于中性酯脂质的脂肪酸，包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、植烷酸、棕榈炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、蓖麻油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、山嵛酸或二十四烷酸，或相应的醇。优选的非极性链包括棕榈酸、硬脂酸、蓖麻油酸、油酸和亚油酸，尤其是油酸。在另一个优选的实施方案中，本发明任一方面的可注射液体制剂可包含至少60％的具有不饱和度为0、1或2的c16-c18酰基的三酰基脂质。也就是说，存在的三酰基脂质中至少60％的非极性基团为c16-c18，优选具有0、1或2个不饱和度。存在的全部三酰基脂质(例如三酰基甘油)组分将如本文的任何实施方案中所示。诸如三酰基甘油的三酰基脂质可以是合成的，但通常来自天然来源。天然产物的许多油的三酰基脂质含量较高，并且它们可以以其提取形式或部分或全部纯化的形式使用。动物或优选植物油是非常合适的三酰基脂质(特别是三酰基甘油)来源，其可以包括橄榄油、玉米油、葵花油、菜籽油(卡诺拉油(canolaoil))、棕榈油、大豆油、芝麻油、蓖麻油及其混合物。芝麻油、大豆油、蓖麻油及其混合物是优选的。在一个实施方案中，脂质基质组分a)含有多达50％的非三酰基脂质的脂质。这样的脂质可以是任何适当的组分，包括单甘油酯、双甘油酯、磷脂(二酰基和/或“溶血”单酰基(“lyso”monoacyl))、胆固醇、生育酚等。一个优选的实施方案提供的非三酰基脂质包括：i)至少一种中性二酰基脂质ii)至少一种生育酚；和/或iii)至少一种磷脂。不是三酰基脂质的脂质显然包含组分a)中三酰基脂质之外的部分，因此，非三酰基脂质的量可以是例如0-49％，例如为1-40％或3-30％。在一个实施方案中，少于10％的组分a)(例如0.5-10％)是非-三酰基脂质，例如上述i)至iii)或其混合物。上述组分i)可以是任何中性二酰基脂质，并且通常包含如上所述的被连接(例如通过酯、醚、c-c键或酰胺)至两个非极性“尾部”基团(例如本文所述的酰基)的非离子极性“头部”基团。上文所述的优选的极性头部基团和非极性尾部基团适用于二酰基脂质组分(以及同样适用于可能存在的任何单酰基脂质)。上述组分ii)是“生育酚”，它们是可用作本文任何相容方面或实施方案中组分a)的一部分的一类化合物。如本文所用，术语“生育酚”用于表示非离子型脂质生育酚，通常被称为维生素e，和/或任何合适的其盐和/或结构类似物。合适的类似物将是那些提供与生育酚本身相当或非常相似的物理性质、无毒性和结构的那些类似物。这种类似物作为纯化合物通常不会在水中形成液晶相结构。最优选的生育酚类是生育酚本身，其具有以下结构。显然，特别是在生育酚由天然来源纯化而得到的情况下，可能存在一小部分的非生育酚“污染物”，但这不足以改变有利的物理性质或无毒性的特征。通常，生育酚含有不超过10％的非生育酚类似物化合物，优选不超过5wt％，最优选不超过2wt％。上述组分iii)是至少一种磷脂。与三酰基脂质和二酰基脂质一样，该组分包含极性头部基团和非极性尾部基团。磷脂的主要特征主要在于极性基团。因此，非极性部分可以适当地衍生自上述三酰基脂质的脂肪酸或相应的醇(例如独立地选自具有0-2个不饱和度的c16-c22酰基)。尽管该组分的一种或多种成分可以具有一个非极性部分，但通常情况下磷脂含有两个非极性基团。在存在多于一个非极性基团的情况下，这些基团可以相同或不同。优选的磷脂极性“头部”基团包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。优选的磷脂是磷脂酰胆碱(pc)、磷脂酰乙醇胺(pe)。最优选的是磷脂酰胆碱(pc)。磷脂部分以及三酰基脂质和任何二酰基脂质部分可以衍生自天然来源。磷脂的合适来源包括蛋、心脏(如牛的心脏)、脑、肝脏(如牛的肝脏)和植物来源，包括大豆、蓖麻籽和芝麻籽。这些来源可以提供组分iii)的一种或多种成分，组分iii)可以包含磷脂的任何混合物。如果在本发明的可注射制剂中存在一种或多种磷脂，则脂质控释基质a)中三酰基脂质:磷脂(w/w)的比例优选为50:50至100:0，优选为80:20至100:0，特别是90:10至100:0，如93:7至100:0、95:5至100:0或97:3至100:0。总的来说，存在于可注射制剂中的磷脂的总量可以小于制剂的8wt％，为6wt％以下、4wt％以下或2wt％以下。特别地，制剂中磷脂的量可以小于总制剂重量(例如组分a)至组分c)的全部)的5wt％，例如小于4.5wt％(例如0％-4.4％)或小于4.2wt％。在另一个实施方案中，制剂组分a)中的三酰基脂质的量可以为至少90wt％。这可以是至少95％(例如96-100％)或至少95.5％。优选的三酰基脂质包括本文所述的那些，包括三酰基甘油和三酰基二甘油。在相应的实施方案中，组分a)中磷脂的量可以是组分a)重量的小于5wt％，例如小于4.5wt％(例如0-4.4wt％)或小于4.2wt％。显然，组分b)和c)通常不含任何磷脂组分。由于要将本发明的制剂施用于个体以控制活性剂的释放，所以优选地，组分a和b(如果存在，包括组分i)至组分iii))是生物相容的。在这方面，优选使用例如二酰基磷脂而不是单酰基(溶血)化合物。一个值得注意的例外是如上所述的生育酚。虽然只有一个烷基链，但这不是常规意义上的“溶血”脂质。生育酚作为良好耐受的必需维生素，其性质显然使其具有高生物相容性。在一个实施方案中，本发明的制剂仅包含单一提取物或组分作为组分a)。也就是说，组分a)可以是单一天然存在的混合物或从单一天然产物分离的单一混合物。因此，组分a)可以由单一植物油组成或基本上由单一植物油组成。合适的实例包括蓖麻油或芝麻油。在这种实施方案中，组合物的制备和针对诸如质量控制和监管批准等工作的验证相对简单。这潜在地使得它们比含有脂质组分混合物的类似组合物的制备更简单和/或更经济。本发明各方面的组分b)是至少一种含氧有机溶剂。有机溶剂包含至少一个碳和通常至少一个碳-氢键，并且在组分b)的情况下，其结构中将含有至少一个氧。这样的溶剂也可以含有至少一个其他的“杂原子”，例如氮、硫或卤素(氯、氟、溴、碘)。优选组分b)包含至少80wt％的不含任何卤素的溶剂组成，更优选至少95wt％。相反，优选组分b)包含至少50％的在其结构中具有至少一个氮原子和/或硫原子的溶剂。优选的组分b)将包含至少75％，优选至少90％的这样的溶剂。优选溶剂的摩尔质量通常为约45-500g/mol，更典型地为约50-200g/mol。优选的溶剂包括醇、包括内酰胺在内的酰胺和亚砜。因此，在一个实施方案中，组分b)可以包含酰胺、亚砜或其混合物，或基本上由酰胺、亚砜或其混合物组成，或由酰胺、亚砜或其混合物组成。可以(单独或作为混合物)包含在组分b)内的的两种非常优选的溶剂是n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)和二甲基亚砜(dmso)。在适用于本发明的任何方面或相容实施方案的一个优选实施方案中，组分b)包含至少50％的nmp和/或dmso。组分b)优选包含至少70％，更优选至少80％，最优选至少90％的nmp、dmso或其混合物。在一个实施方案中，组分b)由nmp、dmso或其混合物组成或基本上由这些组分组成。如本文所使用的术语“基本上”与常用的一样用于表示实质上由所述限制定义的方面或组分，但允许对性质或性能没有任何实质影响的非实质性变化。这种变化可以是与所述的量、状态或性能相比变化例如10％或优选5％。类似地，“基本上由”所述成分组成的组分基本上由该成分组成，但可以包含小的、微不足道的或不可避免的其他成分，例如有意添加的添加剂(例如调味剂、防腐剂、示踪剂等)，或不易分离或不能经济地分离的组分(例如具有链长分布的脂质等)，包括不改变所述组分的本质性能的污染物和/或杂质。基本上由所述化合物或混合物组成的组分可以以控制基本性能的任何量包含所述成分，但该量通常大于90％(例如90％-100％)，更优选大于95％，最优选大于98％。术语“约”具有与“实质上”或“基本上”等同的含义。组分b)可以以提供适于注射(例如皮下注射)的制剂的任何量存在。这样的制剂具有可注射制剂所需的无菌性、生物相容性等，但另外还具有适于注射的粘度。本文讨论了这种粘度，并且可以以提供任何这样的粘度的水平来选择和使用溶剂。还需要溶剂以帮助溶解活性剂并提供合适的控制释放。可以根据本文的实施例和讨论来优化这些性质。通常，在所有方面中，本发明的制剂包含组分b)，组分b)以前体制剂的10-60wt％、特别是15-50wt％的量存在。该量优选为20-45wt％，最优选为25-40wt％。本发明所有方面和实施方案的制剂和组合物的组分c)是选自丁丙诺啡及其盐的至少一种活性剂，以丁丙诺啡游离碱计。这可以是对一种或多种阿片受体有作用(例如激动和/或拮抗作用)的任何丁丙诺啡化合物的任何具有适当活性和生物可耐受性的形式。丁丙诺啡游离碱是最优选的丁丙诺啡活性剂，在本文规定了重量百分比的情况下，除非另有说明，这些重量百分比是基于丁丙诺啡游离碱的等价量。可以使用合适的盐，包括其混合物，这些盐可以是任何生物相容性盐。合适的盐包括乙酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐或卤化物(例如氯化物或溴化物)盐，或本领域已知的许多生物相容性盐中的任何一种。丁丙诺啡游离碱的结构如下所示：丁丙诺啡是具有混合的激动剂-拮抗剂性质(也称为部分激动剂)的阿片样物质，在许多国家已被用于治疗阿片样物质依赖。美国食品和药物管理局(fda)批准了将其用于治疗阿片样物质依赖，临床研究表明丁丙诺啡可有效减少阿片样物质阳性尿，并保持患者针对阿片样物质依赖进行门诊维持治疗，以及使阿片样物质滥用者有效戒毒。丁丙诺啡具有独特的药理学特征，与其他阿片样物质治疗相比具有几个潜在优势：1.其激动剂活动的上限可减少其滥用可能性，并有助于提高安全性。2.生理和主观作用衰减，这可能有助于抑制自身服用阿片样物质。3.慢的受体解离提供延长的持续时间。重要的是，丁丙诺啡治疗与停药后相对低强度的戒断综合征相关，使其特别有希望用于戒毒治疗。目前可商购丁丙诺啡的舌下剂型，其需要每隔1-2天进行在诊所用药或“带回家”(take-home)用药。然而，由于滥用阿片样物质的可能性，将任何阿片样物质“带回家”都造成潜在的后勤和立法问题。现有的舌下制剂的低生物利用度使这一问题更加严重，这意味着“带回家”的剂量可能非常大。本发明的控释制剂在用于治疗阿片样物质依赖性方面具有了几个优势，包括快速起效以及随着时间的推移实现相对稳定的丁丙诺啡水平，从而在数周内抑制戒断症状并阻断外部施用的阿片样物质的作用。贮库丁丙诺啡的慢性衰减和消除也可以逐渐地戒断阿片样物质成瘾而且戒断综合征最轻。因此，控释丁丙诺啡注射剂可以提供一种有前途的用于递送有效的阿片样物质以进行维持或戒毒治疗的方法。此外，以至少1个月的间隔给药的控释制剂可以将患者依从性负担降至最低，因为这需要频率更低的给药方案，从而也减少临床访视的频率和所需的临床支持的量。最后，以控释形式进行的周期性丁丙诺啡注射可能通过消除或减少对带回家用药的需求来降低药物滥用和药物转用的风险。治疗任何特定个体所需的丁丙诺啡的量将在很大程度上取决于具体个体的适应症和耐受性以及给药频率和给药后的释放速率。一般来说，疼痛治疗比阿片样物质依赖相关疗法需要更低的剂量。丁丙诺啡以本文所讨论的16wt％以上的量存在于本发明的制剂中。本发明的任何方面和实施方案中的可注射液体制剂在释放持续期间每月的剂量通常为20-240mg丁丙诺啡(以游离碱计)。本文使用的术语“释放持续时间”是对完全依从的个体进行两次注射之间的周期(通常为平均或推荐周期)。下面讨论合适的周期。因此，丁丙诺啡的含量取决于给药的频率，并且可以是例如每月20-200mg，优选每月20-1140mg的丁丙诺啡(以游离碱的等价量计)。如上所述，存在的丁丙诺啡或丁丙诺啡盐的总剂量将取决于释放速率和施用频率。通常，本发明的任一方面或实施方案中的制剂每剂具有20-800mg、例如50-600mg的丁丙诺啡(以游离碱计)，特别是60-300mg，更优选90-200mg。在本发明的所有方面和实施方案中，定期进行给药。与目前舌下产品所用的每1-2天给药相比，这种给药的频率要低一些。一般来说，给药频率不会超过每28天一次。约每1-4个月给药一次是可取的，例如每28-136天或28-96天一次。周期可能为大约1个月、大约2个月或大约3个月。因此，可以每28-32天、每56-62天或者每82-95天给药一次。这样的周期可以是推荐的给药周期，可以是完全依从的个体两次给药之间的周期(一般为平均周期)。本发明的所有方面和实施方案中的制剂都是“可注射的”。因此，这样的制剂具有注射制剂所需的无菌性和生物相容性。本文使用注射给药来表示例如通过针头、导管或无针注射器使制剂通过皮肤或其他身体表面的任何方法。因此，通过任何合适的方法进行皮下、腔内、玻璃体内或肌内注射都是合适的，优选皮下或肌内注射，特别是皮下注射。此外，这种制剂必须能够使用常规设备(例如一次性注射器和常规量规(例如18-28号)的皮下注射针)进行注射，优选手动注射。这要求制剂具有低粘度。在本发明的所有方面，制剂优选低粘度混合物。本文中，术语“低粘度混合物”用于表示可立即施用于个体的混合物。这可以例如由能够通过手动压力从1ml的一次性注射器经由22号针分配的能力来指示，优选在小于1分钟的时间内分配。在一个特别优选的实施方案中，低粘度混合物应该是能够通过标准无菌过滤膜(如0.22μm注射器过滤器)的混合物。合适粘度的通常范围为例如在20℃下为20-600mpas，优选在20℃下为50-400mpas，最优选在20℃下为80-300mpas。除了是简单和高效的控释制剂外，本发明的制剂在以下方面有优势：它们可以以在给药前不需要混合或长时间制备的形式提供。因此，在一个实施方案中，本发明的制剂可以是立即给药的形式。这种形式可以在密封的小瓶或类似的容器中，或者在预填充的给药装置中，例如预填充的注射器或灌流器。通常，这样的装置包含单一剂量和任选地根据个体的需要改变给药剂量的工具(例如体积标记)。这种预填充装置显然构成了本发明的另外一个方面。本发明的可注射制剂可以以立即给药的形式提供，因为在一个实施方案中，它们可以以这种立即给药的形式稳定地储存。储存稳定性通常是指本发明的制剂在储存至少1个月、优选至少6个月、更优选至少12个月之后其丁丙诺啡含量将损失小于20％，优选小于10％，更优选小于5％。这样的储存优选在2-8℃、更优选在25℃进行。当施用于个体时，本发明的制剂将优选形成本发明的控释组合物。通常一旦与体液接触就形成控释组合物。这些个体为动物个体，通常为哺乳动物，最优选人类个体。尽管本发明的制剂简单并且在施用时缺乏对相变的基本需要，但已令人吃惊地确定，本发明的控释组合物在至少16％的丁丙诺啡存在的条件下以非常受控的方式释放丁丙诺啡。对此，如下图1所示。在向个体以每月一次的频率施用可注射液体制剂(如本文任何适当的实施方案中所述)至少6个月之后，稳态cmin和cmax(优选在至少10个个体的群体中)的平均值均落入0.3ng/ml-12ng/ml、优选0.4ng/ml-5ng/ml的范围内。这样可以非常有效地维持丁丙诺啡的治疗窗口，并为个体提供显著改善的体验。本发明的制剂在给药时将失去溶剂组分b)，并且吸收至少一点水。因此注射后的这些组合物可以包含：a)包含至少50％三酰基脂质的脂质控释基质；b)任选地至少含氧有机溶剂；c)至少16wt％的选自丁丙诺啡及其盐的至少一种活性剂，以丁丙诺啡游离碱计；d)任选地至少一种含水流体。显然，所有组分a)至c)均对应于在本发明的任何方面或实施方案中本文所述的那些组分中的任何一种。如果存在含水组分d)，其通常是含水体液。本文所述的所有可注射制剂可用于治疗。这种治疗适用于可使用丁丙诺啡治疗的任何适应症，特别是在长时间内。这种适应症包括疼痛，特别是慢性疼痛，包括术后疼痛、癌痛以及由诸如关节炎的退行性疾病引起的疼痛。最重要的是，这种适应症包括阿片样物质依赖或戒断中的治疗或维持。阿片样物质依赖的治疗通常包括几个治疗阶段，包括“诱导”、“稳定化”和“维持”。如果需要，本发明的制剂可以用于任何这样的阶段，和/或逐渐减少剂量。由于控释效果持续时间长，本发明的制剂和组合物非常适用于维持阶段。因此，接受频繁注射(例如每日注射)或舌下丁丙诺啡用于治疗阿片样物质依赖的个体可换用本发明的制剂以用于治疗的稳定和/或维持阶段。除了用于阿片样物质依赖之外，本发明的丁丙诺啡制剂可用于与对其他物质(包括可卡因)的依赖有关的治疗。鉴于上述内容，本发明还提供治疗人或动物个体(例如本文所述的个体)的方法，其包括施用本文所述的任何制剂。这种方法通常用于治疗可使用丁丙诺啡治疗的任何适应症。该适应症包括在本发明的任何方面或实施方案中本文讨论的所有病症和治疗。现在通过参考以下非限制性实施例和附图来进一步说明本发明。附图说明图1.显示了将制剂a1和c1(分别来自实施例1和3)向大鼠皮下给药后的剂量归一化的丁丙诺啡(bup)血浆浓度。数据点表示平均值和误差条表示标准差(n＝6)。实施例实施例1.包含丁丙诺啡碱、芝麻油和n-甲基吡咯烷酮(nmp)的组合物通过在10ml注射玻璃小瓶中称量2.03g丁丙诺啡碱、1.80gnmp和2.17g芝麻油来制备表1的组合物。用涂覆的橡胶塞和铝卷边盖封闭小瓶，然后在环境室温下进行上下颠倒混合直到获得液态、透明且均匀的制剂。最后在氮气压力下，将制剂通过无菌的0.22μm膜(millipore)过滤。表1.丁丙诺啡、甘油三酯和溶剂的组合物(wt％)制剂丁丙诺啡芝麻油nmpa133.836.230.0nmp＝n-甲基吡咯烷酮实施例2.包含丁丙诺啡碱、甘油三酯和溶剂的组合物通过在4ml注射玻璃小瓶中称量所需量的丁丙诺啡碱、甘油三酯和溶剂来制备表2的组合物。用涂覆的橡胶塞和铝卷边盖封闭小瓶，然后在环境室温下进行上下颠倒混合。表2.丁丙诺啡、甘油三酯和溶剂的组合物(wt％)制剂丁丙诺啡芝麻油蓖麻油mctnmpdmsob133.8-36.2--30.0b225.4-44.6--30.0b316.9-63.1--20.0b440.0-20.0--40.0b525.444.6--30.0-b616.963.1--20.0-b740.020.0--40.0-b833.8--36.230.0-b925.4--44.630.0-b1016.9--63.120.0-b1140.0--20.040.0-dmso＝二甲基亚砜nmp＝n-甲基吡咯烷酮mct＝中链甘油三酯(例如labrafaclipophilewl1349，gattefossé，法国)实施例3.包含低载药量丁丙诺啡碱、甘油三酯和溶剂的组合物通过在10ml注射玻璃小瓶中称量0.0424g丁丙诺啡碱、0.400g乙醇和3.558g蓖麻油来制备表3的组合物。用涂覆的橡胶塞和铝卷边盖封闭小瓶，然后在环境室温下进行上下颠倒混合直到获得液态、透明且均匀的制剂。最后在氮气压力下，将制剂通过无菌的0.22μmmillex-gp膜(millipore)过滤。表3.丁丙诺啡、甘油三酯和溶剂的组合物(wt％)制剂丁丙诺啡蓖麻油etohc11.0688.9410.00etoh＝乙醇实施例4.包含丁丙诺啡碱、甘油三酯和溶剂的制剂在大鼠中的药代动力学分别以30mg/kg和2mg/kg的剂量(每组n＝6)对大鼠皮下给药制剂a1(参见实施例1)和c1(参见实施例3)。在给药后长达14天收集血样。如下所述测定血浆浓度，并且各自的剂量归一化的药代动力学曲线示于图1中。可以看出，制剂a1迅速开始释放丁丙诺啡，此后提供稳定的丁丙诺啡血浆水平。相比之下，低丁丙诺啡负载制剂c1在初始峰值后，血浆丁丙诺啡水平下降更快。总之，观察到制剂a1在整个研究期间都能提供稳定的血浆水平，然而制剂c1的丁丙诺啡水平在相同时间内下降约一个数量级。实验方案：分别以30mg/kg和2mg/kg的剂量对大鼠(雄性mpf斯泼累格·多雷(sprague-dawley)大鼠)皮下给药制剂a1和c1，并在给药前以及给药后1小时、6小时、1天、2天、5天、8天、14天采集血液样品。通过舌下出血收集0.25ml体积的血液至edta处理的试管(3t-mqk，terumomedicalcorporation)中。收集血液后立即将血液样品置于冰上，并在30-60分钟内离心(约1500×g，5℃，10分钟)。将血浆转移到0.5ml丙烯试管(eppendorfsafelocktube，fisherscientific)中并储存在-70℃以下的温度下直到进行生物分析。借助适用于大鼠血浆中分析丁丙诺啡的商业elisa试剂盒测定血浆浓度。当前第1页12