一种L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法。

背景技术：

l-5-甲基四氢叶酸的化学名称为n-(5-甲基)-6(s)-5,6,7,8,-四氢蝶酰基-l-谷氨酸，简称(6s)-5-mthf，结构式如下：

l-5-甲基四氢叶酸是叶酸最具生物活性和功能的形式，是叶酸参与生理代谢的唯一途径，也是出现在动物血浆和细胞游离叶酸存在的唯一形式。主要用于药物活性成分和食品添加剂，有预防胎儿神经管缺陷、动脉硬化，治疗巨幼红细胞性贫血，增强氟化嘧啶的治疗效果，治疗例如牛皮癣和风湿性关节炎的自身免疫疾病。孕激素和5-甲基四氢叶酸联合用药在治疗子宫内膜异位症并同时减轻治疗副作用以及降低怀孕期间的先天畸形的风险等方面的应用。

虽然l-5-甲基四氢叶酸的疗效已获得广泛认可，但仍然存在一些缺陷。l-5-甲基四氢叶酸及其盐非常不稳定，特别对氧化高度敏感[见a.1.fiitzhugh,蝶啶(pteridines)4(4)，187-191(1993)]，因此有必要开发一种稳定的固体形态以用作药物活性成分和食品添加剂。专利cn1154648c公开了在高于60℃的溶液中处理l-5-甲基四氢叶酸的钙盐，使钙盐从极性溶剂中结晶，获得了四种优异稳定性的l-5-甲基四氢叶酸钙的晶型。虽然这四种晶型是热力学稳定的晶型，稳定型良好，但这四种晶型在水中的溶解度极低，该药物为难溶性药物，其极低的水溶性严重影响了药物的生物利用度。专利cn1154648c同时也公开了l-5-甲基四氢叶酸钙的无定型，虽然有较好的溶解度，但无定形态的l-5-甲基四氢叶酸盐化学稳定性非常差，难以达到药用和食用的要求。

药物的固体形态直接影响原料药的稳定性、溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的稳定性、生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，由于晶型l-5-甲基四氢叶酸盐在生物利用度方面的不足和无定型药物稳定性不足，寻找新的无定型l-5-甲基四氢叶酸及其盐的固体分散体及其制备方法就显得十分必要。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，增加了l-5-甲基四氢叶酸或其盐的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，该组合物包含l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐为无定型态，所述组合物的x-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸或其盐的晶体的特征峰。

进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

优选地，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。

本发明提供了一种l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物的制备方法，包括如下步骤：

1)将l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含l-5-甲基四氢叶酸或其盐和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与溶剂的重量比为0.001～100:1，l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的重量比为1:0.1～100；

2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物。

进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

优选地，步骤1)中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。

又，步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2)除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。

本发明中的组合物是指混合物、复合物、共聚物、共沉淀物、共晶、固体分散体、溶剂合物和水合物。

本发明的l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，使用cu-kα辐射，以度2θ表示的x-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰无l-5-甲基四氢叶酸结晶态的特征峰，表明l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐为无定型状态。现有技术中一般使用l-5-甲基四氢叶酸的结晶态，未见其无定型态的报道。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而本发明的l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐为无定型态，分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高l-5-甲基四氢叶酸或其盐的生物利用度。

本发明将l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐和药用辅料混合均匀后，使用“固体分散剂”法，通过药用辅料的多聚体网状结构将药物分子阻隔，抑制结晶的发生，使其保持分散和无定型状态。本发明采用应用广泛、价格低廉、溶解性好的药用辅料，这些药用辅料与l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐混合，配合蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥和热熔挤出等技术可以得到l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐的无定型形式。

本发明选用在药学上应用广泛的、价格低廉的辅料，得到l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，稳定性和分散性良好，易于开发制剂配方，本发明的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1)本发明制备的无定型l-5-甲基四氢叶酸或其盐与药用辅料的组合物具有高度分散性及稳定性，在制成固体制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于药物的吸收。因此，无定型状态药物的溶出度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。

2)本发明无定型状态的l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

3)本发明制备的无定型状态的l-5-甲基四氢叶酸或其盐与药用辅料的组合物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。因此，本发明将会有广阔的应用前景。

附图说明

图1为本发明实施例1的无定型l-5-甲基四氢叶酸和聚维酮k30的组合物的x-射线粉末衍射图。

图2为本发明实施例12的无定型l-5-甲基四氢叶酸和聚丙烯酸树脂l100的组合物的x-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

本发明所述的x-射线粉末衍射图在ultimaivx-射线衍射仪上采集。本发明所述的x-射线粉末衍射的方法参数如下：

x-射线粉末参数：cu-kα

kα：1.5418

电压：40千伏

电流：40毫安

发散狭缝：自动

扫描模式：连续

扫描范围：自2.0至60.0度

取样步长：0.0200度

扫描速率：60度/分钟

实施例1

将l-5-甲基四氢叶酸钙盐(50毫克)和聚维酮k30(500毫克)溶于水(10毫升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液冷冻干燥，得到无定型l-5-甲基四氢叶酸钙盐与聚维酮k30的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图如图1所示，x-射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的特征峰。

实施例2

将l-5-甲基四氢叶酸(50毫克)和聚维酮k30(500毫克)溶于水(2毫升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液冷冻干燥，得到无定型l-5-甲基四氢叶酸与聚维酮k30的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例3

将l-5-甲基四氢叶酸氨基葡萄糖盐(0.1克)和聚乙二醇8000(10克)加入水(300毫升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液用jisl微型喷雾干燥机lsd-48干燥，维持进口温度60℃、出口温度50℃，收集出口物料，得到白色固体，进一步真空干燥得到无定型l-5-甲基四氢叶酸氨基葡萄糖盐与聚乙二醇8000的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸氨基葡萄糖盐晶型的特征峰。

实施例4

将l-5-甲基四氢叶酸钙盐(0.1克)和羟丙甲基纤维素e50(2克)加到水(10毫升)中，加热到40℃搅拌溶清。将上述溶液冷冻干燥，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸钙盐与羟丙甲基纤维素e50的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的特征峰。

实施例5

将l-5-甲基四氢叶酸(1克)、聚乙二醇8000(20克)和乙醇(20克)加热到80℃，搅拌下迅速冷却到室温，得到白色固体。将上述固体粉碎，得到白色粉末状固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与聚乙二醇8000的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例6

将l-5-甲基四氢叶酸(0.1克)、聚乙二醇10000(1克)和甘露醇(10克)，100℃下混合均匀，迅速冷却到室温，得到白色固体。将上述固体粉碎，得到白色粉末状固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与甘露醇及聚乙二醇10000的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例7

将l-5-甲基四氢叶酸(1克)、甲醇(10克)、水(20克)和脂质体(4克)的混合物加热到90℃，搅拌，混合均匀，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与脂质体的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例8

将l-5-甲基四氢叶酸钙盐(0.2克)、水(20克)和甲基丙烯酸共聚物a型(4克)的混合物加热到50℃，搅拌，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸钙盐与甲基丙烯酸共聚物a型的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的特征峰。

实施例9

将l-5-甲基四氢叶酸(1克)、水(10克)和乙基纤维素(2克)的混合物加热到30℃，搅拌，混合均匀，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与乙基纤维素的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例10

将l-5-甲基四氢叶酸钙盐(0.2克)、水(20克)和羟丙基纤维素ssl(4克)的混合物加热到30℃，搅拌溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸钙与羟丙基纤维素ssl的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的特征峰。

实施例11

将l-5-甲基四氢叶酸钙盐(0.2克)、甲醇(20克)、水(10克)和聚醋酸乙烯(4克)的混合物加热到30℃，搅拌溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与聚醋酸乙烯的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸羟基乙磺酸盐晶型的特征峰。

实施例12

将l-5-甲基四氢叶酸(50毫克)和聚丙烯酸树脂eudragitl100(100毫克)加入到甲醇(750微升)，室温下搅拌混匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与聚丙烯酸树脂eudragitl100的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图如图2所示，x-射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例13

将l-5-甲基四氢叶酸(50毫克)和聚丙烯酸树脂eudragits100(5毫克)加入到甲醇(4毫升)和乙酸乙酯(1毫升)，30℃下搅拌混匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与聚丙烯酸树脂eudragits100的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例14

将l-5-甲基四氢叶酸(50毫克)和聚羧乙烯carbomer940(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和四氢呋喃(1毫升)，-30℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与聚羧乙烯carbomer940的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例15

将l-5-甲基四氢叶酸(50毫克)和预胶化淀粉pharma-gel(100毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室温下混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与pharma-gel预胶化淀粉的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例16

将l-5-甲基四氢叶酸(50毫克)和高支链交联淀粉(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室温下搅拌混匀，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型达格列净与高支链交联淀粉的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例17

将l-5-甲基四氢叶酸(50毫克)和羧甲基纤维素钠scmc(500毫克)加入到二甲基亚砜(5毫升)，室温下搅拌混匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与羧甲基纤维素钠scmc的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例18

将l-5-甲基四氢叶酸(50毫克)和几丁聚糖(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室温下搅拌混匀，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与几丁聚糖的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例19

将l-5-甲基四氢叶酸(50毫克)和羧甲基淀粉钠explotab(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室温下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与羧甲基淀粉钠explotab的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例20

将l-5-甲基四氢叶酸(50毫克)和藻酸盐e401(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室温下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与藻酸盐e401的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例21

将l-5-甲基四氢叶酸(50毫克)和羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯agucoatcpd(5克)悬浮于甲醇(30毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯agucoatcpd的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例22

将l-5-甲基四氢叶酸(50毫克)和卡拉胶e407(500毫克)悬浮于甲醇(30毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与卡拉胶e407的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例23

将l-5-甲基四氢叶酸(50毫克)和壳聚糖(5克)悬浮于甲醇(50毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与壳聚糖的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例24

将l-5-甲基四氢叶酸(30毫克)和聚丙烯酸树脂eudragite100(30毫克)溶于正丁醇(600微升)、苯甲醚(900微升)和n,n-二甲基甲酰胺(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清，将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型l-5-甲基四氢叶酸与聚丙烯酸树脂eudragite100的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例25

将l-5-甲基四氢叶酸(30毫克)和胶原蛋白peptan(300毫克)溶于正丁醇(600微升)、苯甲醚(900微升)和乙腈(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型l-5-甲基四氢叶酸与胶原蛋白peptan的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例26

将l-5-甲基四氢叶酸(30毫克)和树胶galactosol(300毫克)溶于正丁醇(600微升)、苯甲醚(900微升)和甲醇(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型l-5-甲基四氢叶酸与树胶galactosol的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例27

将l-5-甲基四氢叶酸钙盐(30毫克)和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯hpmcp(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(1500微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸钙盐与羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯hpmcp的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的特征峰。

实施例28

将l-5-甲基四氢叶酸(30毫克)和羧基乙酸内酯(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到棕色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与羧基乙酸内酯的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例29

将l-5-甲基四氢叶酸(30毫克)和糊精maltrinm100(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到棕色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与糊精maltrinm100的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例30

将l-5-甲基四氢叶酸钙盐(30毫克)和羧甲基纤维素钠scms(3毫克)加入到水(30毫升)，加热到100℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸钙盐与羧甲基纤维素钠scmc的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的特征峰。

实施例31

将l-5-甲基四氢叶酸钙盐(30毫克)和β-环糊精(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(300微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸钙盐与β-环糊精的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的特征峰。

实施例32

将l-5-甲基四氢叶酸(30毫克)和羧甲基纤维素钠scmc(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与羧甲基纤维素钠scmc的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例33

将l-5-甲基四氢叶酸(5毫克)和聚环氧乙烷polyoxwsr301(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与聚环氧乙烷polyoxwsr301的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例34

将l-5-甲基四氢叶酸(30毫克)和聚乙烯醇eg-40(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与聚乙烯醇eg-40的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例35

将l-5-甲基四氢叶酸(50毫克)和羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(2毫升)，80℃下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例36

将l-5-甲基四氢叶酸(50毫克)和羧甲基乙基纤维素(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(1毫升)，80℃下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型l-5-甲基四氢叶酸与羧甲基乙基纤维素的组合物，该组合物的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无l-5-甲基四氢叶酸晶型的特征峰。

实施例37：无定型l-5-甲基四氢叶酸钙盐与聚维酮k30组合物的影响因素试验

材料：实施例1所得无定型l-5-甲基四氢叶酸钙盐与聚维酮k30的组合物

表1：

表1说明：无定型l-5-甲基四氢叶酸钙盐与聚维酮k30组合物在高温、高湿条件下，放置10天，有关物质无显著改变，无l-5-甲基四氢叶酸钙盐结晶析出。

实施例38：无定型l-5-甲基四氢叶酸钙盐与聚维酮k30组合物的影响因素试验

材料：实施例1所得无定型l-5-甲基四氢叶酸钙盐与聚维酮k30的组合物

实验条件：温度40℃±2℃，湿度75％±5％

表2：

表2说明：无定型l-5-甲基四氢叶酸钙盐与聚维酮k30组合物在加速试验条件下，放置6个月，有关物质无显著改变，无l-5-甲基四氢叶酸钙盐结晶析出。

本发明的l-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的无定型组合物，其溶出度明显增加，更有利于提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该无定型物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。