一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法及5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化 ...的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，选取碱性氨基酸和5-甲基四氢叶酸，在溶剂作用下，搅拌后，制得5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物。还公开了由上述制备方法制得的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物以及该化合物作为食品添加剂、营养补充剂以及药品的应用。其中5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物在室温下化学性质稳定，在水中溶解度高于50％以上。
【专利说明】一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法及5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法及5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物和应用。
【背景技术】
[0002]四氢叶酸钙主要作为5-甲酰基四氢叶酸及其盐或5-甲基四氢叶酸及其盐用于治疗由于缺乏叶酸引起的巨红细胞性贫血，作为解毒剂用于增强叶酸抗性的相容性。5-甲基四氢叶酸可特别用于药品和食品添加剂，用作维生素补充剂，用于预防神经管缺陷，用于治疗抑郁症。
[0003]但5-甲基四氢叶酸及其盐不稳定，特别是对氧化高度敏感，因此研究5-甲基四氢叶酸盐的稳定性一直研究的热点。目前主要采用二种方式，一是在5-甲基四氢叶酸中加入维生素c等抗氧化剂，但实际使用中很不方便，且抗氧化效果不是很明显。二是将5-甲基四氢叶酸与氯化钙等碱性金属盐反应，制成晶体型的5-甲基四氢叶酸盐(如中国专利CN1277197A，美国专利US 6，441，168)，制成晶体的5-甲基四氢叶酸盐，虽然化学稳定性得到了一定程度的解决，但它在水中的溶解度低，使用上不方便(如L-5-甲基四氢叶酸钙，20°C条件下，在水中溶解度仅1.07%。此外，形成晶体L-5-甲基四氢叶酸钙生产成本偏高。
[0004]为了克服5-甲基四氢叶酸的上述缺点，制造出化学性质稳定，在水中溶解度大的产品，使之用于生产药剂或食品添加剂的成分是非常重要的。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，该制备方法工艺简单，成本低廉。
[0006]本发明的目的还在于提供一种通过上述制备方法制备获得的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物，该化合物在室温下化学性质稳定，在水中溶解度大(大于50%以上)。
[0007]本发明的第三个目的在于提供上述5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物作为食品添加剂、营养补充剂以及药品的应用。
[0008]本发明的第一个目的是通过如下技术方案来实现的:一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，选取碱性氨基酸和5-甲基四氢叶酸，在溶剂作用下，搅拌后，制得5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物。
[0009]本发明所述碱性氨基酸优选为赖氨酸、精氨酸和组氨酸中的一种或几种。
[0010]天然碱性氨基酸有三种，即赖氨酸、精氨酸、组氨酸，它们都有碱性基团，易与5-甲基四氢叶酸中2个羧基形成盐。
[0011 ] 本发明所述赖氨酸优选为L型赖氨酸，所述精氨酸优选为L型精氨酸，所述组氨酸优选为L型组氨酸，这三个L型的氨基酸都是天然的氨基酸，已经有工业化大生产。
[0012]本发明中通常市售的碱性氨基酸是以盐酸盐或硫酸盐形式存在的，为此首选要将碱性氨基酸盐的酸性氨基酸或硫酸盐通过阴阳离子交换树脂脱去氯离子或硫酸根离子，得到溶液经浓缩后，加入一定摩尔的5-甲基四氢叶酸，室温下搅拌时，用喷雾干燥的喷成粉末状产品，也可以简单的真空浓缩获得。还可以通过大量的乙醇或其他有机溶剂办法让产品析晶出来的办法制备。
[0013]本发明所述5-甲基四氢叶酸优选为其L-型或D型。最好是采用其L型，因为只有L-5-甲基四氢叶酸是被允许使用的食品添加剂或药品。该5-甲基四氢叶酸也可以采用5-甲基四氢叶酸的外消旋体(D，L)-5-甲基四氢叶酸。
[0014]本发明所述碱性氨基酸与5-甲基四氢叶酸的摩尔比优选为I?4:1。
[0015]本发明所述碱性氨基酸与5-甲基四氢叶酸的摩尔比最好为2:1。
[0016]本发明发明人通过实验发现每I摩尔的5-甲基四氢叶酸在水中，可以与2摩尔的碱性氨基酸成盐，成盐浓干，得到定量的无定型5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐，也可以将上述的碱性氨基酸的盐制成晶体化合物。这些化合物已经用IHNMR以及HPLC得到证实。
[0017]本发明制备这种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐，可以在水溶液中进行，也可以在水与有机溶剂如乙醇混合液中进行。
[0018]本发明制得的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物可以为无定型或晶体结构。令人惊奇的是，本申请发明人发现5-甲基四氢叶酸与碱性氨基酸成盐后形成的化合物，无论是无定型或者是晶体结，室温下化学性质稳定，在水中溶解度大(大于50%以上)。
[0019]本发明的第二个目的是通过如下技术方案来实现的:一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物，采用上述的制备方法制备获得。
[0020]本发明的第三个目的是通过如下技术方案来实现的:上述5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物作为食品添加剂、营养补充剂以及药品的应用。
[0021]本发明涉及的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐的用途，它可以作为生产药物或食品的成分。由于其高稳定的固体形式，5-甲基四氢叶酸盐可长时间保持恒定不变的含量，可很方便应用于胶囊、片剂等产品中。5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐在水中溶解度大(大于50% )，因此它可很方便加入到各种液体产品中。5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐的应用类似于已知的四氢叶酸物质领域的用途，如用于治疗由于缺乏叶酸引起的巨红细胞性贫血，用于预防神经管缺陷，用于治疗抑郁症等。
[0022]与现有技术相比，本发明具有以下优点:与目前市面上销售的5甲基四氢叶酸钙相比，本发明中的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物在水中溶解度大，稳定性好，生物利用度高，在各类药品、食品、饮料中使用方便。
【专利附图】
【附图说明】
[0023]图1是实施例1中制备的L-5-甲基四氢叶酸L-精氨酸盐的HPLC图谱；
[0024]图2是实施例1中制备的L-5-甲基四氢叶酸L-精氨酸盐的1HNMR图谱；
[0025]图3是实施例2中制备的(D，L) _5_甲基四氢叶酸L-赖氨酸盐的HPLC图谱；
[0026]图4是实施例2中制备的(D，L) _5_甲基四氢叶酸L-赖氨酸盐的1HNMR图谱；
[0027]图5是实施例3中制备的(D，L) _5_甲基四氢叶酸L-组氨酸盐的HPLC图谱；
[0028]图6是实施例3中制备的(D，L) _5_甲基四氢叶酸L-组氨酸盐的1HNMR图谱。
【具体实施方式】
[0029]实施例1
[0030]将9.2g(20mmol)L-5-甲基四氢叶酸分批加入到溶解于10mL水中的6.96克(40mmol) L-精氨酸溶液中，室温下搅拌半小时，此时pH约为6.3，溶液真空浓干，得到15.8克L-5-甲基四氢叶酸L-精氨酸盐。其中L-5-甲基四氢叶酸可以采用市售产品，也可以参考文献(作者张越等，《精细与专用化学品》，2005年22期)来合成。
[0031]HPLC检测，检测条件:
[0032]色谱柱:Hypersil_0DS，5μ m ；250x4mm
[0033]流动相:甲醇/ 水(2:1，pH = 8.0)
[0034]流速:1.lml/min
[0035]检测器:UV(28Onm)
[0036]柱温:室温
[0037]L-5-甲基四氢叶酸L-精氨酸盐中L-5-甲基四氢叶酸含量占56.0%，理论L_5_甲基四氢叶酸钙，理论计算值为56.8%。其HPLC谱图见图1，该化合物的1HNMR见图2。该产品可以替代5-甲基四氢叶酸，用于预防神经管缺陷和治疗抑郁症。
[0038]实施例2
[0039]将9.2克(20mmol) (D，L)_5_甲基四氢叶酸分批加入到溶解于10mL水中的5.84克(40mmol) L-赖氨酸溶液中，室温下搅拌半小时。此时pH = 6.4，得到溶液经喷雾干燥，得到14.4g(D, L)-5-甲基四氢叶酸L-赖氨酸盐。HPLC检测条件同实施例1。其中(D，L)-5-甲基四氢叶酸为5-甲基四氢叶酸的外消旋体，可以参考文献(作者张越等，《精细与专用化学品》2005年22期)等中的方法来合成，也可以采用市售产品。
[0040](D，L)-5-甲基四氢叶酸L-赖氨酸盐中(D，L)-5_甲基四氢叶酸含量占59.1%，理论计算值60.0%。其HPLC谱图见图3，该化合物的1HNMR见图4。
[0041]实施例3
[0042]将9.2克(20mmol) (D，L)_5_甲基四氢叶酸分批加入到溶解于10mL水中的6.2克(40mmol)L-组氨酸溶液中，室温下搅拌半小时。此时pH = 6.3，得到溶液经喷雾干燥，得到15.1g(D，L)-5-甲基四氢叶酸L-组氨酸盐，HPLC检测条件同实施例1。其中(D，L)_5_甲基四氢叶酸为5-甲基四氢叶酸的外消旋体，可以参考文献(作者张越等，《精细与专用化学品》2005年22期)等中的方法来合成，也可以采用市售产品。
[0043](D，L)-5-甲基四氢叶酸L-组氨酸盐中L-5-甲基四氢叶酸含量占58.8%，理论计算值59.7%.其HPLC谱图见图5，.该化合物的1HNMR见图6。
[0044]实施例4
[0045]与实施例1不同的是，溶剂为乙醇，L-5-甲基四氢叶酸与L-精氨酸的摩尔比为1:1。
[0046]实施例5
[0047]与实施例2不同的是，5-甲基四氢叶酸为D-5-甲基四氢叶酸，D_5_甲基四氢叶酸与L-赖氨酸的摩尔比为1:3。
[0048]实施例6
[0049]与实施例3不同的是，L-5-甲基四氢叶酸与L-组氨酸的摩尔比为1:4。
[0050]实施例7
[0051]用实施例1获得产品制备一种具有抗抑郁作用营养补充剂配方产品。该产品由微晶纤维素，实施例1中制备的L-5-甲基-四氢叶酸L-精氨酸和食用香料组成,其中L-5-甲基-四氢叶酸L-精氨酸的含量1.0%。抑郁症患者每天摄入L-5-甲基四氢叶酸L-精氨酸17.85mg(以L-5-甲基四氢叶酸计算，每天为1mg)，可以用于预防神经管缺陷和治疗抑郁症。
[0052]实施例8
[0053]一种含L-5甲基四氢叶酸L-赖氨酸的麦片。首先将1000克实施例2中制备的L-5甲基四氢叶酸L-赖氨酸与99公斤磷酸氢钙充分混合，然后将它们与2吨燕麦片混合，制成含有L-5甲基四氢叶酸L-赖氨酸的麦片。每天摄入该麦片20克，消费者可摄入相当于L-5甲基四氢叶酸10mg，可以用于预防神经管缺陷和治疗抑郁症。
[0054]上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围。
【权利要求】
1.一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特征是:选取碱性氨基酸和5-甲基四氢叶酸，在溶剂作用下，搅拌后，制得5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物。
2.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特征是:所述碱性氨基酸为赖氨酸、精氨酸和组氨酸中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特征是:所述赖氨酸为L型赖氨酸，所述精氨酸为L型精氨酸，所述组氨酸为L型组氨酸。
4.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特征是:所述5-甲基四氢叶酸为L-5-甲基四氢叶酸、D-5-甲基四氢叶酸或5-甲基四氢叶酸的外消旋体Φ，L)-5-甲基四氢叶酸。
5.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特征是:所述碱性氨基酸与5-甲基四氢叶酸的摩尔比I?4:1。
6.根据权利要求5所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特征是:所述碱性氨基酸与5-甲基四氢叶酸的摩尔比为2:1。
7.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特征是:所述溶剂为水和/或有机溶剂。
8.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特征是:制得的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物为无定型或晶体结构。
9.一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物，其特征是:采用权利要求1-8任一项所述的制备方法制备获得。
10.权利要求9所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物作为食品添加剂、营养补充剂以及药品的应用。
【文档编号】A23L1/29GK104356134SQ201410347807
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年7月21日 优先权日:2014年7月21日
【发明者】胡雅辉 申请人:广州市威洛生物科技有限公司