技术领域本发明涉及中医药领域，具体涉及一种用于治疗结肠癌的多糖组合物及其制备方法。
背景技术：
结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，好发于直肠与乙状结肠交界处，以40～50岁年龄组发病率最高，男女之比为2～3：1。发病率占胃肠道肿瘤的第3位。在我国，结直肠癌发病率和死亡率呈逐年上升趋势，尤其在一些大城市，结直肠癌的发病率上升迅速。由于结肠癌起病隐匿，早期临床症状不明显，到症状显现后，大多已属中晚期。迄今为止，国际上对结肠癌尚无有效的治疗方法，目前最有效的治疗手段仍以手术切除为早期结肠癌首选的治疗方法，辅以全身治疗(化疗、放疗、免疫治疗等)。但随之而来的术后综合症，复发、转移，及放化疗出现不同程度的毒副反应等，致使许多患者无法承受而被迫中断治疗，严重威胁患者的生命。此外，昂贵的治疗费用也让患者望而怯步。目前可用于治疗结肠癌的药物虽有不少品种，其中有些品种效果也较好，但大多采用静脉注射给药或直肠灌肠给药，药物进入人体内全身吸收而发挥疗效，治疗作用针对性差，用药剂量大，药物浪费大，由于治疗肿瘤的药物一般本身副作用大，至患者十分痛苦，患者顺应性差。口服结肠靶向给药系统(oralcolontargeting-drugdeliverysystem，OCTDS),又称口服结肠定位给药系统。OCTDS是通过药物传递技术，使药物经口服后，在上消化道不释放，将药物运送到人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，从而使药物在人体结肠发挥局部或全身治疗作用。结肠定位释药具有以下优点：1、可以有针对性地治疗结肠部位的疾病，如结肠炎，结肠癌等，增加结肠部位的药物浓度，从而可提高疗效或降低用药剂量，减少药物毒副作用。2、可以安全输送蛋白类、激素类药物安全通过胃肠道而不被破坏。3、药物在结肠部位滞留时间长达1-3天，结肠定位给药有助于在结肠部位有吸收的缓、控释制剂的开发和利用。4、提高病人服用的依从性。
技术实现要素：
本发明的一个目的是提供一种用于治疗结肠癌的多糖组合物，由以下重量份的组分组成：茶多糖30～70份、黑木耳多糖20～50份、海藻多糖10～30份。优选地，治疗结肠癌的多糖组合物由以下重量份的组分组成：茶多糖50份、黑木耳多糖30份、海藻多糖20份。本发明的另一个目的是提供一种治疗结肠癌的多糖结肠靶向制剂，该制剂由多糖素片和结肠包衣组成。本发明的另一个目的是提供一种治疗结肠癌的多糖组合物的结肠靶向制剂的制备方法。一种治疗结肠癌的多糖结肠靶向制剂，由多糖素片和结肠包衣组成，其中多糖素片包括多糖组合物和常用片剂辅料，所述片剂辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂，所述结肠包衣包括包衣材料、增塑剂、抗粘剂、溶剂。多糖素片由以下重量百分比组分配比而成：多糖组合物55～75份、填充剂20～35份、粘合剂2～5份、崩解剂1～5份、助流剂0.5～2份。结肠包衣由以下重量百分比组分配比而成：包衣材料10～50份、增塑剂0.5～8份、抗粘剂1～10份、溶剂40～90份10％～50％包衣材料、0.5％～8％增塑剂、1％～10％抗粘剂、40％～90％溶剂。优选地，包衣材料15～30份、增塑剂1～5份、抗粘剂3～8份、溶剂60～80份。上述药物组合物中：所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、木糖醇、山梨醇、预胶化淀粉、糖粉、环糊精、赤藓糖、葡萄糖或直链淀粉中的一种或几种，优选为乳糖、甘露醇、直链淀粉中的一种或几种。所述粘合剂为水、乙醇、环糊精、聚乙二醇、直链淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、壳聚糖或泊洛沙姆中的一种或几种，优选为水、直链淀粉、羟丙甲纤维素中的一种或几种。所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙纤维素中的一种或几种，优选为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或两种。所述助流剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸钠或富马酸硬脂酸钠中的一种或几种，优选为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种。所述包衣材料为果胶、果胶钙、海藻酸盐、丙烯酸树脂、卡波姆、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、泊洛沙姆中的一种或几种，优选为果胶、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。所述增塑剂包括聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、甘油中的一种或几种，优选为柠檬酸三乙酯。所述的抗粘剂包括滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种。所述的溶剂包括各种浓度的甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂和水中的一种或几种，优选为乙醇和水中的一种或两种。本发明还提供了上述治疗结肠癌的多糖结肠靶向制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：1)称取多糖组合物、甘露醇，分别过80-200目筛后搅拌混合10分钟，备用；2)羟丙甲纤维素用水配制成2.5％的溶液，加入到步骤1)所得混合物中，制粒，过10-40目筛，40-80℃干燥2小时，整粒，加入过80-200目筛的羧甲淀粉钠和微粉硅胶混匀，按常规法压片，即得多糖素片；3)称取丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、滑石粉和乙醇配制包衣液，将步骤2)所得多糖素片放入包衣锅内中，均匀喷入包衣液，包衣至增重20％～25％，即得。具体实施方式下面将进一步的详细说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。实施例1：多糖结肠靶向制剂的制备1、称取茶多糖60.9g、黑木耳多糖81.2g和海藻多糖60.9g，甘露醇75g，分别过80-200目筛后搅拌混合10分钟，备用；2、称取羟丙甲纤维素10g，加水配成2.5％的溶液，加入到步骤1)所得混合物中，制粒，过10-40目筛，40-80℃干燥2小时，整粒，加入过80-200目筛的羧甲淀粉钠9g和微粉硅胶3g混匀，按常规法压片，即得多糖素片；3、称取丙烯酸树脂44g、柠檬酸三乙酯6g、滑石粉10g加入70％乙醇140g混合均匀，配制成包衣液，将步骤2)所得多糖素片放入包衣锅内中，均匀喷入所配制的包衣液，包衣至增重20％～25％，即得。实施例2：多糖结肠靶向制剂的制备1、称取茶多糖112.5g、黑木耳多糖67.5g和海藻多糖45g，甘露醇60g，分别过80-200目筛后搅拌混合10分钟，备用；2、称取羟丙甲纤维素9g，加水配成2.5％的溶液，加入到步骤1)所得混合物中，制粒，过10-40目筛，40-80℃干燥2小时，整粒，加入过80-200目筛的羧甲淀粉钠3g和微粉硅胶3g混匀，按常规法压片，即得多糖素片；3、称取丙烯酸树脂30g、柠檬酸三乙酯4g、滑石粉6g加入70％乙醇160g混合均匀，配制成包衣液，将步骤2)所得多糖素片放入包衣锅内中，均匀喷入所配制的包衣液，包衣至增重20％～25％，即得。实施例3：多糖结肠靶向制剂的制备1、称取茶多糖62g、黑木耳多糖77.5g和海藻多糖15.5g，甘露醇105g，分别过80-200目筛后搅拌混合10分钟，备用；2、称取羟丙甲纤维素15g，加水配成2.5％的溶液，加入到步骤1)所得混合物中，制粒，过10-40目筛，40-80℃干燥2小时，整粒，加入过80-200目筛的羧甲淀粉钠10.5g和微粉硅胶4.5g混匀，按常规法压片，即得多糖素片；3、称取丙烯酸树脂60g、柠檬酸三乙酯10g、滑石粉10g加入70％乙醇120g混合均匀，配制成包衣液，将步骤2)所得多糖素片放入包衣锅内中，均匀喷入所配制的包衣液，包衣至增重20％～25％，即得。实施例4：多糖结肠靶向制剂的制备1、称取茶多糖126g、黑木耳多糖42g和海藻多糖42g，甘露醇67.5g，分别过80-200目筛后搅拌混合10分钟，备用；2、称取羟丙甲纤维素6g，加水配成2.5％的溶液，加入到步骤1)所得混合物中，制粒，过10-40目筛，40-80℃干燥2小时，整粒，加入过80-200目筛的羧甲淀粉钠15g和微粉硅胶4.5g混匀，按常规法压片，即得多糖素片；3、称取丙烯酸树脂36g、柠檬酸三乙酯2g、滑石粉16g加入70％乙醇146g混合均匀，配制成包衣液，将步骤2)所得多糖素片放入包衣锅内中，均匀喷入所配制的包衣液，包衣至增重20％～25％，即得。实施例5：多糖结肠靶向制剂的制备1、称取茶多糖126g、黑木耳多糖36g和海藻多糖18g，甘露醇90g，分别过80-200目筛后搅拌混合10分钟，备用；2、称取羟丙甲纤维素12g，加水配成2.5％的溶液，加入到步骤1)所得混合物中，制粒，过10-40目筛，40-80℃干燥2小时，整粒，加入过80-200目筛的羧甲淀粉钠6g和微粉硅胶6g混匀，按常规法压片，即得多糖素片；3、称取丙烯酸树脂50g、柠檬酸三乙酯8g、滑石粉12g加入乙醇130g混合均匀，配制成包衣液，将步骤2)所得多糖素片放入包衣锅内中，均匀喷入所配制的包衣液，包衣至增重20％～25％，即得。实验例1：多糖组合物对人体结肠癌细胞HCT-15增殖的影响HCT-15培养于含10％的DMEM培养基中，培养3天后传代，待到对数生长期时收集细胞，铺入96孔板，将多糖组合物溶于DMEM培养基中，加入到96孔板至终浓度50mg/L，空白对照组加入等量DMEM培养基，阳性对照组加入等量含0.01％去氧氟尿苷的DMEM培养基，每组设6个复孔。给药组分别为实施例1－6组制备的样品培养48h后，采用MTT法检测HCT-15的增殖，测定490nm吸光度，计算各给药组抑制率，抑制率为(对照组-给药组)/对照组×100％，具体结果见表1：表1各样品使用后抑制率对比抑制率％空白对照组0.12±0.65阳性对照组84.5±4.1*给药组156.4±1.6*给药组296.4±2.5*给药组349.2±3.7*给药组489.6±3.3*给药组576.3±2.9*应用统计学软件SPSSv19.0进行统计，P<0.05则认为有统计学意义。结果显示，将空白对照组与其他各组之间进行比较，均有显著性差异(P<0.05)，表明阳性对照组与各给药组均可以有效抑制HCT-15的增殖。实验例2：多糖靶向片释放度考察采用转篮法测定释放度，转速为100rpm，温度37℃，在人工胃液中考察3小时，然后再将样品置于人工小肠液中考察4小时，再将样品置于人工结肠液中考察3小时，采用苯酚-硫酸法测定前样品及各人工液中的多糖各组分的含量，计算各步人工液中的释放度，释放度＝人工液中药物含量/测定前样品中药物含量×100％，具体结果见表2：表2各样品释放度对比实验结果表明，按本方法所制得的多糖结肠靶向制剂具有显著的靶向性：在人工胃液中3小时几乎0释放；人工小肠液中4h少量释放；人工结肠液中释放量达到90％以上，这避免了多糖靶向制剂遭到胃液及小肠液的破坏，保障了其能在结肠液中稳定释放，从而更好地发挥药效。对于本领域的技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求书而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求书的等同要条件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。