一种二甲双胍与非诺贝酸的复合物及其制剂的制作方法

本发明是涉及一种二甲双胍与非诺贝酸的复合物及其制剂，属于医药
技术领域：
。
背景技术：
：二甲双胍是一种双胍，已知其主要具有抗高血压活性，并广泛用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病，二甲双胍还可以与胰岛素组合施用于患者；已知二甲双胍易溶于水且为难压制物质，所述难压制物质是指在施加压制力时不粘合形成片剂的物质。非诺贝特，是一种脂质调节剂，可用于降低血液中的甘油三酯(脂肪样物质)的水平，具体地，非诺贝特可降低高ldl-c、总-c、甘油三酯和apo-b并使hdl-c上升，该药物也已经被批准作为辅助疗法用于治疗高甘油三酯血症，该病症的特征是血浆中的极低密度脂蛋白(vldl)水平升高，已知该化合物是疏水性的，难溶于水，生物利用度比较低，并且存在食物效应(在患者摄取食物后非诺贝特在消化道中的吸收增加)。目前研究报道：二甲双胍与非诺贝特可联合治疗糖尿病或高血脂症，具有协同增效作用；例如：pruskim等人的研究结果表明，二甲双胍与非诺贝特联合治疗伴有血脂异常的ⅱ型糖尿病，效果优于单一用药，具有协同作用；nieuwdorpm等人的研究结果表明，二甲双胍与非诺贝特联合治疗代谢综合征，效果优于单一用药，没有额外的副作用；victorhugooidor-chan等人的研究认为，在ⅱ型糖尿病和急性心肌梗死的大鼠模型中，低剂量的二甲双胍与非诺贝特联合治疗，显示出了心脏保护作用，有可能提供一种预防ⅱ型糖尿病患者的心脏缺血再灌注损伤的方法；krysiakr等人的研究结果显示，二甲双胍可以增强淋巴细胞抑制，非诺贝特具有内皮保护和全身抗炎作用，糖耐量受损患者可受益于非诺贝特和高剂量的二甲双胍联合治疗。由于二甲双胍为亲水性组分，而非诺贝特为疏水性组分，在单一组合物中两种活性组分的生物利用度均会受到阻碍，疏水性非诺贝特的存在会延缓二甲双胍的溶解从而影响二甲双胍的生物利用度，以致两者之间在体内的释放和吸收不具有一致性，从而影响了组合物制剂的药物动力学性质，成为开发该组合物制剂的棘手难题。为了克服二甲双胍与非诺贝特在体内的释放和吸收不具有一致性的问题，中国专利zl200580002928.2披露了含有二甲双胍颗粒与贝特颗粒的组合物，其中二甲双胍颗粒的平均粒径为125μm～250μm，贝特颗粒平均粒径小于10μm，而且贝特颗粒是附着在二甲双胍颗粒上，并且“贝特”需要被微 粉化，所述“贝特”优选为非诺贝特，尽管该专利宣称解决了二甲双胍与非诺贝特两者之间所存在的物化性质的显著差异导致的药物动力学性质不一致的问题(该专利中并未给出所形成的组合物的释放曲线)，但该专利要求贝特颗粒的平均粒径小于10μm，并且要求“贝特”颗粒附着在二甲双胍颗粒上，不仅对制剂的制备工艺和设备提出了很高要求，不利于工业化生产，而且制剂质量难以稳定。非诺贝酸，化学名称为2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，是非诺贝特的活性代谢产物，能够使被治疗的患者中的总胆固醇、ldl胆固醇、载脂蛋白b、总甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白(vldl)下降。已知非诺贝酸在小肠区有较高的溶解度，生物利用度较高，但是，溶解度的增强会导致有关问题：cmax超出了可接受的(认可的)范围，例如：在美国专利申请2005/0148594中描述了包含无定形非诺贝酸的立即释放剂型，如该专利所报导：当施用于患者时，包含无定形非诺贝酸的制剂显示了相当于所述公开申请的实施例6所述的包含非诺贝特的胶囊两倍的生物利用度。因此，考虑到上述溶解度的不同，不能用非诺贝酸简单地替换该剂型中的非诺贝特。另外，由于目前临床上使用的二甲双胍活性成分来源于二甲双胍盐酸盐，非诺贝酸活性成分来源于非诺贝酸胆碱盐，若使这两种盐直接组合使用，则会存在如下缺陷：1)导致组方的使用剂量明显增加，不利于临床上服用；2)可压性差，脆碎度偏高，压片时容易出现裂片，得到的片芯质量不高，直接影响了包衣质量，从而导致制剂合格率不高、抗酸性能不合格；3)关键是，两者的药物动力学性质仍然不相符，在体内的释放和吸收仍然不具备一致性，存在提前释放问题，不利于工业化生产和临床应用，阻碍了二甲双胍与非诺贝酸的协同增效作用的发挥，不利于制剂开发，尤其是具有药物动力学一致性的缓释制剂的开发。技术实现要素：针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种可解决二甲双胍与非诺贝酸的药物动力学不相符的问题及具有释放一致性的二甲双胍与非诺贝酸的复合物及其制剂，以满足二甲双胍与非诺贝酸在临床上的组合使用要求。为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：一种二甲双胍与非诺贝酸的复合物，是由二甲双胍与非诺贝酸直接成盐反应得到。作为优选方案，所述复合物是由二甲双胍与非诺贝酸在适宜的溶剂中按照摩尔比为3:1～1:3(优选为1.5:1～1:1)于20～80℃(优选为40～60℃)反应得到。所述适宜的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、己二醇、异丁醇、异戊醇、丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、环氧丙烷、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、乙腈、吡啶、苯酚、乙二醇单甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇丁醚、异丙醚、石油醚、乙二醇单丁醚、环己烷、正己烷、环己酮、甲苯环己酮等有机溶剂，或由几种所述有机溶剂形成的混合溶剂，或由所述的至少一种有机溶剂与水形成的混合溶剂。作为优选方案，所述适宜的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、己二醇、异丁醇、异戊醇等有机溶剂，或由它们中的几种形成的混合溶剂，或由它们中的至少一种与水形成的混合溶剂。一种二甲双胍与非诺贝酸的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂的活性成分为本发明所述的二甲双胍与非诺贝酸的复合物。作为优选方案，所述药物制剂中含有30～90wt％的本发明所述的二甲双胍与非诺贝酸的复合物。作为优选方案，所述的药物制剂为缓释制剂，包括所述的二甲双胍与非诺贝酸的复合物及缓释材料，所述缓释材料可选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯、聚乙二醇、黄原胶、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、丙烯酸的交联均聚物或共聚物、尤特奇s100、尤特奇ne、尤特奇nm、尤特奇rs30d、尤特奇rspo、尤特奇fs30d、尤特奇l100、尤特奇l30d-55、明胶、巴西棕榈钠、可可脂、硬脂醇、蜂蜡、虫白蜡、微晶蜡、阿拉伯胶、角叉菜胶、硅橡胶中的至少一种。作为进一步优选方案，所述缓释制剂中含有50～85wt％的所述的二甲双胍与非诺贝酸的复合物。作为进一步优选方案，所述的缓释制剂中还含有叶酸和维生素b12。作为进一步优选方案，所述的缓释制剂为口服固体制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂。作为更进一步优选方案，所述的缓释制剂为肠溶缓释制剂，还包括肠溶衣，所述肠溶衣可选自甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丁醋酸纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、偏苯三甲酸醋酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、虫胶中的至少一种。作为更进一步优选方案，所述肠溶衣由尤特奇l30d-55、滑石粉和柠檬酸三乙酯组成。作为更进一步优选方案，所述肠溶衣由10.4质量份尤特奇l30d-55、5.2质量份滑石粉和1.6质量份柠檬酸三乙酯组成。作为更进一步优选方案，所述的缓释制剂还包括药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括填充剂、粘合剂、润滑剂、增溶剂、助流剂、混悬剂、颜料、防结块剂、溶剂中的任意一种或多种。作为更进一步优选方案，所述缓释制剂的芯材以100质量份计，具有如下组成配方：作为更进一步优选方案，所述缓释材料选用羟丙甲基纤维素或尤特奇ne30d；所述填充剂选用微晶纤维素或羟丙甲基纤维素；所述粘合剂选用聚维酮；所述助流剂选用胶体二氧化硅；所述润滑剂选用硬脂酸镁。作为更进一步优选方案，所述肠溶缓释制剂的制备是先采用湿法或干法制粒(以湿法制粒较佳)，然后压片，再包肠溶衣。作为更进一步优选方案，所述肠溶缓释制剂的制备是先采用离心造粒、挤出滚圆或液相层积法制备含药微丸(以离心造粒和挤出滚圆较佳)，然后包肠溶衣，再装胶囊。作为更进一步优选方案，所述肠溶缓释制剂的制备是先采用湿法或干法制粒(以湿法制粒较佳)，然后压片、包肠溶衣，再装胶囊。与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：1)实验证明：以本发明所述的二甲双胍与非诺贝酸的复合物为活性成分所制备的肠溶缓释制剂，在模拟人工肠液中能释放为二甲双胍和非诺贝酸两种活性成分，且两者之间具有非常好的释放一致性；因此，虽然目前现有技术中还没有关于二甲双胍与非诺贝酸联合治疗糖尿病或者高血脂的文献报道，但由于非诺贝酸是非诺贝特的活性代谢产物，在体内起作用的实际有效成分是非诺贝酸，而且本发明的复合物在模拟人工肠液中能释放为二甲双胍和非诺贝酸两种活性成分，因此可认为本发明所述的复合物对于治疗糖尿病或者高血脂，特别是伴有血脂异常的ⅱ型糖尿病具有药理作用和疗效，可用于制备治疗高血脂和糖 尿病等代谢性疾病的药物制剂。2)本发明通过创造性地使二甲双胍与非诺贝酸直接成盐形成复合物，不仅有效解决了两者之间的药物动力学不相符所产生的释放不一致性问题，而且具有明显的缓释性，可避免单一活性成分所存在的食物效应及提前释放情况，符合药物制剂的临床使用要求；3)可避免两种活性成分分别成盐后再组合使用所存在的可压性不好、易裂片和脆碎问题，不仅制备工艺简单易于规模化，而且制剂合格率高，成本低，质量稳定，非常适合工业化生产，具有推广应用价值。附图说明图1是本发明实施例2所提供的制剂1在模拟人工肠液中的体外释放曲线；图2是本发明实施例2所提供的制剂2在模拟人工肠液中的体外释放曲线；图3是本发明实施例2所提供的制剂3在模拟人工肠液中的体外释放曲线；图4是本发明实施例2所提供的制剂4在模拟人工肠液中的体外释放曲线；图5是本发明实施例2所提供的制剂5在模拟人工肠液中的体外释放曲线；图6是本发明对比例所提供的对比样在模拟人工肠液中的体外释放曲线。具体实施方式下面结合实施例和对比例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。实施例1：二甲双胍与非诺贝酸的复合物的制备实施例1.1取12.9g二甲双胍和31.9g非诺贝酸(两者摩尔比为1:1)置于500ml的三颈烧瓶中，加入250ml异丙醇，加热至80℃，保温反应2h；减压浓缩使反应液体积减小至约100ml，降温，静置使析晶，过滤收集晶体，干燥，即得本发明所述的二甲双胍与非诺贝酸的复合物36.2g(白色晶体状固体)。实施例1.2取19.4g二甲双胍和31.9g非诺贝酸(两者摩尔比为1.5:1)置于500ml的三颈烧瓶中，加入300ml95wt％乙醇，加热至60℃，保温反应2h；减压浓缩使反应液体积减小至约150ml，降温，静置使析晶，过滤收集晶体，干燥，即得本发明所述的二甲双胍与非诺贝酸的复合物37.9g(白色晶体状固体)。实施例2：肠溶缓释制剂的制备实施例2.1：制剂1的制备1)制剂1的组方如下所示：2)制备工艺如下所示：关于所制备的制剂1的脆碎度、裂片情况、酸中释放情况的检测结果见表1所示。实施例2.2：制剂2的制备1)制剂2的组方如下所示：2)制备工艺如下所示：关于所制备的制剂2的脆碎度、裂片情况、酸中释放情况的检测结果见表1所示。实施例2.3：制剂3的制备1)制剂3的组方如下所示：2)制备工艺如下所示：关于所制备的制剂3的脆碎度、裂片情况、酸中释放情况的检测结果见表1所示。实施例2.4：制剂4的制备1)制剂4的组方如下所示：2)制备工艺如下所示：关于所制备的制剂4的脆碎度、裂片情况、酸中释放量的检测结果见表1所示。实施例2.5：制剂5的制备1)制剂5的组方如下所示：2)制备工艺如下所示：关于所制备的制剂5的脆碎度、裂片情况、酸中释放情况的检测结果见表1所示。对比例1)对比制剂的组方如下所示：2)制备工艺如下所示：关于所制备的对比制剂的脆碎度、裂片情况、酸中释放情况的检测结果见表1所示。表1各制剂的脆碎度、裂片情况、酸中释放量测试数据制剂脆碎度/％裂片情况酸中释放量/％制剂10.08无0制剂20.11无0制剂30.15无0制剂40.21无0制剂50.14无0对比制剂1.5有大于10％由表1结果可见：本发明提供的二甲双胍与非诺贝酸的复合物具有非常好的压制性，在同等条件下，相对于直接以盐酸二甲双胍和非诺贝酸胆碱盐为活性成分制备制剂时，压制所出现的脆碎度明显降低，未出现裂片情况，成品抗酸性强，在酸中的释放量为零，说明不会出现食物效应及提前释放情况。释放度实验采用双重ph法对上述制备的制剂1-5和对比制剂进行释放度试验，具体条件如下所示：各制剂的释放曲线分别见图1-6所示，结合图1-6可见：以本发明所述的二甲双胍与非诺贝酸的复合物为活性成分所制备的肠溶缓释制剂，在模拟人工肠液中能释放为二甲双胍和非诺贝酸两种活性成分，且两者之间具有非常好的释放一致性，可用于制备治疗高血脂和糖尿病等代谢性疾病的药物制剂；另外，在同等条件下，以本发明所述的二甲双胍与非诺贝酸的复合物所制备的缓释制剂，相对于直接以盐酸二甲双胍和非诺贝酸胆碱盐为活性成分所制备的缓释制剂而言，缓释性更好，更符合缓释制剂的临床应用要求。最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。当前第1页12