本发明属于医药领域，具体的涉及一种抗逆转录病毒药物组合物以及其制备方法。
背景技术：
：依非韦伦(商品名sustival,也称作efv)、恩曲他滨(商品名emtrival,也称作ftc)和富马酸替诺福韦二吡呋酯(又称富马酸替诺福韦二吡呋酯富马酸盐，也称作tdf),上述三者均为抗逆转录病毒药物，可与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗病毒感染，特别的用于治疗hiv感染和慢性乙型肝炎的治疗。其中，恩曲他滨的化学名为：5-氟-1-(2r,5s)-[2-羟甲基-1,3-氧硫环-5-酰]胞嘧啶。恩曲他滨为易溶性原料，外观性状为白色、类白色粉末或结晶性粉末，无味无臭，易溶于水。替诺福韦的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，通过插人dna中终止链。替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺福韦酯富马酸盐。替诺福韦酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，然后替诺福韦再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。替诺福韦具有抑制乙肝病毒复制和稳定病情的作用，并且在一定程度能降低转氨酶，能起到保护肝脏的功效，对乙肝的治疗有比较好的作用。依非韦伦化学名称：(s)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1.4-氢-4-(三氟甲基)-2h-3,1-氧氮杂萘-2-酮，属人免疫缺陷病毒–1型(hiv-1)的选择性非核苷反转录酶抑制剂(nnrtis)，通过非竞争性结合并抑制hiv-1逆转录酶(rt)活性，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用，从而阻止病毒转录和复制。依非韦伦外观性状为白色粉末，微溶于水。目前，将上述三种药物联合使用用于治疗hiv以及乙肝有少量研究。其中，专利号为cn102281869a专利文件中公开了将这三种药物制备成片剂，并公开了生产该三联药物依非恩曲替诺的方法，将富马酸替诺福韦二吡呋酯富马酸盐与恩曲他滨、依非韦伦进行湿法制粒，使得药物彼此之间直接物理接触。研究发现，三种药物直接接触，在存储过程中也会导致富马酸替诺福韦二吡呋酯含量的大幅下降，影响治疗效果。专利号为cn101222914a专利文件也公开了该三联制剂依非恩曲替诺药物组合物及其生产方法，并指出用干法制粒制成恩曲他滨和替诺福韦df稳定剂，湿法制粒制备依法韦伦颗粒并将两种颗粒进行压片，来解决湿法制粒没能生成化学稳定片剂，干法制粒略去表面活性剂生物等效性低等问题。此外，研究发现，恩曲他滨虽为易溶性原料，但是溶解后粘性较大，容易导致片剂的粘连，采用普通的制备工艺制备的恩曲他滨溶出慢，且在长期放置后出现溶出下降的现象。由于恩曲他滨在遇水后粘性大，容易在药物表面形成一层薄膜，阻止水分子进入，崩解剂难以迅速发挥作用，导致片剂崩解缓慢，进而影响药物溶出。富马酸替诺福韦二吡呋酯遇水和热不稳定，易降解，制备片剂所使用的辅料如选择不当以及制备过程的不合理都会影响片剂的稳定性和有效成分的释放。有鉴于此，特提出本发明。技术实现要素：：本申请的目的之一在于提供一种抗逆转录病毒药物依非恩曲替诺药物组合物，可与其他抗逆转录酶药物联合使用治疗病毒感染，特别的用于治疗hiv感染和慢性乙型肝炎的治疗。本申请的目的之二在于提供一种抗逆转录酶药物依非恩曲替诺药物组合物的制备方法，使得能够提高该药物的稳定性和生物利用度，提高药物溶出度，同时增强片剂的溶出。为了实现本申请的发明目的，本申请提出了以下技术方案：一种抗逆转录病毒药物组合物，其剂型为片剂，包括依非韦伦30％-40％、恩曲他滨5％-15％、富马酸替诺福韦二吡呋酯10％-20％，以及稳定剂10％-20％、填充剂8％-10％、崩解剂4％-6％、润滑剂1％-3％。进一步，所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或两种；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种；所述稳定剂选自β-环糊精。优选的，依非韦伦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯的重量比为6:2:3。另外，本申请所述环糊精也可为能够实现本发明目的的其他类型的环糊精，如α-环糊精等。其中，富马酸替诺福韦二吡呋酯：β-环糊精的质量比为0.5:1-3:1，优选质量比为1:1。所述抗逆转录病毒药物依非恩曲替诺药物组合物的制备方法为：1)富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物的制备；2)依非韦伦微丸的制备；3)恩曲他滨微颗粒的制备；4)三联制剂药物的制备。其中富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物的制备方法可选择研磨法，饱和水溶液法，超声法，喷雾干燥法等；优选的，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物的制备方法为饱和水溶液法。具体的，所述药物组合物的制备方法为：1)富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物的制备：将β-环糊精溶解于水中配成饱和溶液，按富马酸替诺福韦二吡呋酯：β-环糊精的质量比0.5:1-3:1将富马酸替诺福韦二吡呋酯溶于β-环糊精饱和溶液中，在搅拌温度为30-60℃，转速为600-1200r/min下持续搅拌2-6h，冷却静置2h后将滤出物干燥至恒重，即得所需包合物；2)依非韦伦微丸的制备：用水溶解处方量的十二烷基硫酸钠，搅拌下将处方量的依非韦伦、微晶纤维素和配制的十二烷基硫酸钠预混合，在预混合物中加入处方量的交联羧甲基纤维素钠，加水制软材滚圆得到依非韦伦微丸，过50-60目筛待用；3)恩曲他滨微颗粒的制备：取部分交联羧甲基纤维素钠加入流化床中，形成交联羧甲基纤维素钠微颗粒，用恩曲他滨50％的乙醇溶液进行顶喷包衣，即得恩曲他滨载药微颗粒；4)三联制剂药物的制备：按照主药质量比6:2:3的比例将过筛后的依非韦伦微丸、恩曲他滨微颗粒和富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物与辅料混合均匀，投入流化床中，调节风速20-25l/min，混合10-15min，制成颗粒，过60目筛，将制成的颗粒加入压片机中，调节压强7.0mpa，压制成1000片，包薄膜衣。优选的，所述药物组合物的制备方法步骤1)中搅拌温度为35℃，转速为1000r/min下持续搅拌4h。优选的，所述药物组合物的制备方法步骤1)中的风速为20l/min，混合时间为10min，压强7.0mpa。本发明的有益效果是：(1)将富马酸替诺福韦二吡呋酯用-β-环糊精制备成包合物，提高了富马酸替诺福韦二吡呋酯的稳定性，避免后期在三联药物制备过程中与其他辅料和主药直接接触，减少富马酸替诺福韦二吡呋酯的降解；(2)对富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物的制备条件进行控制，以便进一步提高包合物的收率和载药量；(3)本发明将崩解剂作为丸芯，外层包覆的恩曲他滨药物，而非外加崩解剂或是直接将崩解剂与药物简单混均制粒，采用此种包覆方式，内置的部分崩解剂在部分恩曲他滨溶解之后一旦与水接触，能够迅速促进药物的快速溶出，解决了恩曲他滨因溶解后粘连影响溶出的问题。(4)两次加入崩解剂和稀释剂，将依非韦伦的微丸、恩曲他滨微颗粒和富马酸替诺福韦二吡呋酯包合物采用一步制粒等制备方法，将主药混合后直接压片，避免辅料过多加入解决片重大，生物利用度低等缺点。具体实施方式实施例1处方：如表1-2所示表1依非韦伦微丸的配方成分重量依非韦伦600g十二烷基硫酸钠25g微晶纤维素18g交联羧甲基纤维素钠(内加)48g表2三联制剂的配方制备方法如下：(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物的制备(饱和水溶液法)称取300gβ-环糊精于1.8l水中，搅拌使其溶解，配成饱和溶液，按质量比1:1称取富马酸替诺福韦二吡呋酯300g至β-环糊精饱和溶液中，搅拌温度为35℃，在转速1000r/min的转速下持续搅拌4h，冷却静置2h后将滤出物干燥至恒重，所得白色物质为所需包合物。(2)依非韦伦微丸的制备120g纯水溶解25g十二烷基硫酸钠，搅拌下将600g依非韦伦、18g微晶纤维素和配制的十二烷基硫酸钠预混合，在预混合物中加入48g交联羧甲基纤维素钠，加水制软材滚圆得到依非韦伦含药丸芯，过50-60目筛待用；(3)恩曲他滨微颗粒的制备先取25g交联羧甲基纤维素钠加入流化床中，形成交联羧甲基纤维素钠微颗粒，用恩曲他滨50％的乙醇溶液进行顶喷包衣，即得恩曲他滨载药微颗粒；(4)三联制剂药物的制备按照主药质量比6:2:3的比例将过筛后的依非韦伦微丸、恩曲他滨微颗粒和富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物与140g微晶纤维素、15g交联羧甲基纤维素钠、22g硬脂酸镁混合均匀，投入流化床中，风速设置为20l/min，混合10min，制成颗粒，过60目筛，将制成的颗粒加入压片机中，调节压强7.0mpa压制成1000片，包薄膜衣。实施例2处方：如表3-4所示表3依非韦伦微丸的配方表4三联制剂的配方成分重量依非韦伦微丸约700g恩曲他滨200g富马酸替诺福韦二吡呋酯300g预胶化淀粉130g交联羧甲基纤维素钠(内外加)40g硬脂酸镁20g微粉硅胶12gβ-环糊精300g(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物的制备(饱和水溶液法)称取300gβ-环糊精于1.8l水中，搅拌使其溶解，配成饱和溶液，按质量比1:1称取富马酸替诺福韦二吡呋酯300g至β-环糊精饱和溶液中，搅拌温度为35℃，在转速1000r/min的转速下持续搅拌4h，冷却静置2h后将滤出物干燥至恒重，所得白色物质为所需包合物。(2)依非韦伦微丸的制备120g纯水溶解30g十二烷基硫酸钠，搅拌下将600g依非韦伦、20g预胶化淀粉和配制的十二烷基硫酸钠预混合，在预混合物中加入40g交联羧甲基纤维素钠，加水制软材滚圆得到依非韦伦含药丸芯，过50-60目筛待用；(3)恩曲他滨微颗粒的制备先取25g交联羧甲基纤维素钠加入流化床中，形成交联羧甲基纤维素钠微颗粒，用恩曲他滨50％的乙醇溶液进行顶喷包衣，即得恩曲他滨载药微颗粒；(4)三联制剂药物的制备按照主药质量比6:2:3的比例将过筛后的依非韦伦微丸、恩曲他滨微颗粒和富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物与130g预胶化淀粉、15g交联羧甲基纤维素钠、20g硬脂酸镁以及12g微粉硅胶混合均匀，投入流化床中，风速设置为25l/min，混合15min，制成颗粒，过60目筛，将制成的颗粒加入压片机中，调节压强7.0mpa压制成1000片，包薄膜衣。实施例3处方：同实施例1制备方法如下：(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物的制备(研磨法)称取富马酸替诺福韦二吡呋酯300g，按照质量比1:1称取300gβ-环糊精置于研钵中，加入10l乙醇作润湿剂，在研磨机中研磨1h，乙醇挥发除去后备用。(2)依非韦伦微丸的制备120g纯水溶解25g十二烷基硫酸钠，搅拌下将600g依非韦伦、18g微晶纤维素和配制的十二烷基硫酸钠预混合，在预混合物中加入48g交联羧甲基纤维素钠，加水制软材滚圆得到依非韦伦含药丸芯，过50-60目筛待用；(3)恩曲他滨微颗粒的制备先取25g交联羧甲基纤维素钠加入流化床中，形成交联羧甲基纤维素钠微颗粒，用恩曲他滨50％的乙醇溶液进行顶喷包衣，即得恩曲他滨载药微颗粒；(4)三联制剂药物的制备按照主药质量比6:2:3的比例将过筛后的依非韦伦的含药微丸、恩曲他滨微颗粒和富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物与140g微晶纤维素、15g交联羧甲基纤维素钠、22g硬脂酸镁混合均匀，投入流化床中，风速设置为20l/min，混合10min，制成颗粒，过60目筛，将制成的颗粒加入压片机中，调节压强7.0mpa压制成1000片，包薄膜衣。实施例4处方：同实施例1制备方法如下：(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物的制备(超声法)称取300g富马酸替诺福韦二吡呋酯，按质量比1:1称取300gβ-环糊精置于烧杯中，加入20l乙醇，置超声波中超声30min，减压蒸干乙醇后备用。(2)依非韦伦微丸的制备120g纯水溶解25g十二烷基硫酸钠，搅拌下将600g依非韦伦、18g微晶纤维素和配制的十二烷基硫酸钠预混合，在预混合物中加入48g交联羧甲基纤维素钠，加水制软材滚圆得到依非韦伦含药丸芯，过50-60目筛待用；(3)恩曲他滨微颗粒的制备先取25g交联羧甲基纤维素钠加入流化床中，形成交联羧甲基纤维素钠微颗粒，用恩曲他滨50％的乙醇溶液进行顶喷包衣，即得恩曲他滨载药微颗粒；(4)三联制剂药物的制备按照主药质量比6:2:3的比例将过筛后的依非韦伦的含药微丸、恩曲他滨微颗粒和富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物与140g微晶纤维素、15g交联羧甲基纤维素钠、22g硬脂酸镁混合均匀，投入流化床中，风速设置为20l/min，混合10min，制成颗粒，过60目筛，将制成的颗粒加入压片机中，调节压强7.0mpa压制成1000片，包薄膜衣。实施例5处方：同实施例1制备方法如下：(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物的制备(喷雾干燥法)称取300g富马酸替诺福韦二吡呋酯，按质量比1:1称取300gβ-环糊精用水加热至60℃溶解成饱和溶液并加入富马酸替诺福韦二吡呋酯，放冷过滤置喷雾干燥器中喷雾干燥。(2)依非韦伦微丸的制备120g纯水溶解25g十二烷基硫酸钠，搅拌下将600g依非韦伦、18g微晶纤维素和配制的十二烷基硫酸钠预混合，在预混合物中加入48g交联羧甲基纤维素钠，加水制软材滚圆得到依非韦伦含药丸芯，过50-60目筛待用；(3)恩曲他滨微颗粒的制备先取25g交联羧甲基纤维素钠加入流化床中，形成交联羧甲基纤维素钠微颗粒，用恩曲他滨50％的乙醇溶液进行顶喷包衣，即得恩曲他滨载药微颗粒；(4)三联制剂药物的制备按照主药质量比6:2:3的比例将过筛后的依非韦伦微丸、恩曲他滨微颗粒和富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物与140g微晶纤维素、15g交联羧甲基纤维素钠、22g硬脂酸镁混合均匀，投入流化床中，风速设置为20l/min，混合10min，制成颗粒，过60目筛，将制成的颗粒加入压片机中，调节压强7.0mpa压制成1000片，包薄膜衣。比较例1按照专利号cn102281869a专利文件中的生产方法生产的依非恩曲替诺药物组合物。比较例2按照专利号cn101222914a专利文件中的生产方法生产的依非恩曲替诺药物组合物。比较例3(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物的制备(饱和水溶液法)称取300gβ-环糊精于1.8l水中，搅拌使其溶解，配成饱和溶液，按质量比1:1称取富马酸替诺福韦二吡呋酯300g至β-环糊精饱和溶液中，搅拌温度为35℃，在转速1000r/min的转速下持续搅拌4h冷却静置2h后将滤出物干燥至恒重，所得白色物质为所需包合物。(2)依非韦伦微丸的制备120g纯水溶解25g十二烷基硫酸钠，搅拌下将600g依非韦伦、18g微晶纤维素和配制的十二烷基硫酸钠预混合，在预混合物中加入48g交联羧甲基纤维素钠，加水制软材滚圆得到依非韦伦含药丸芯，过50-60目筛待用；(3)恩曲他滨微颗粒的制备：取25g交联羧甲基纤维素钠直接与处方量的恩曲他滨混合均匀，制得恩曲他滨颗粒；(4)三联制剂药物的制备按照主药质量比6:2:3的比例将过筛后的依非韦伦微丸、恩曲他滨微颗粒和富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物与140g微晶纤维素、15g交联羧甲基纤维素钠、22g硬脂酸镁混合均匀，投入流化床中，风速设置为20l/min，混合10min，制成颗粒，过60目筛，将制成的颗粒加入压片机中，调节压强7.0mpa压制成1000片，包薄膜衣。比较例4(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物的制备(饱和水溶液法)称取300gβ-环糊精于1.8l水中，搅拌使其溶解，配成饱和溶液，按质量比1:1称取富马酸替诺福韦二吡呋酯300g至β-环糊精饱和溶液中，搅拌温度为35℃，在转速1000r/min的转速下持续搅拌4h冷却静置2h后将滤出物干燥至恒重，所得白色物质为所需包合物。(2)三联制剂的制备按照专利号cn102281869a专利文件中的生产方法生产的依非恩曲替诺药物组合物。比较例5(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物的制备(饱和水溶液法)称取300gβ-环糊精于1.8l水中，搅拌使其溶解，配成饱和溶液，按质量比1:1称取富马酸替诺福韦二吡呋酯300g至β-环糊精饱和溶液中，搅拌温度为35℃，在转速1000r/min的转速下持续搅拌4h冷却静置2h后将滤出物干燥至恒重，所得白色物质为所需包合物。(2)三联制剂的制备按照专利号cn101222914a专利文件中的生产方法生产的依非恩曲替诺药物组合物。实验例1实施例1-5中步骤(1)环糊精包合物的研究1.1、制备方法的研究：紫外分光光度法测定包合物的形成情况(1)检测波长的选择富马酸替诺福韦二吡呋酯的中性溶液(140ug/ml甲醇溶液)的紫外光谱中显示在200-400nm区间扫描得富马酸替诺福韦二吡呋酯在260nm处有强紫外吸收峰，而该波长下环糊精无吸收，故选260nm作为检测波长。(2)富马酸替诺福韦二吡呋酯对照品的吸光度测定：称取富马酸替诺福韦二吡呋酯样品0.02g置于20ml的量瓶中，加入5ml的乙醇，并加水至刻度，摇匀。取上述溶液1ml用甲醇稀释10倍，即得富马酸替诺福韦二吡呋酯标准液(140ug/ml)，分别称取0.4,0.8,1.2,1.6,2.0ml标准液于10ml容量瓶中，加无水甲醇至刻度，摇匀。在λmax260处以无水甲醇为空白测定富马酸替诺福韦二吡呋酯的吸收度，经计算得吸光度线性方程c(ug/ml)＝25.1548a+0.1647(r＝0.9999)。(3)包合物的含量测定：精密称取实施例1-5步骤(1)中所得的包合物0.05g，加0.1mol/l的hcl25ml，60℃恒温加热4h，稍冷后用乙醚分3次萃取合并醚液，减压蒸馏除去乙醚，并按照标准液的配置方法配制包合物的甲醇溶液，并测量λmax260处的吸光度a，代入标准方程计算包合物中富马酸替诺福韦二吡呋酯的含量。其中，表5中给出了不同方法制备的包合物特性研究，其结果如下：表5不同包合方法的研究组别方法收率(％)包合率(％)实施例1饱和水溶液法92.72±3.2167.84±2.45实施例2饱和水溶液法90.70±2.9868.24±1.58实施例3研磨法66.31±2.3858.07±1.23实施例4超声法81.74±5.7861.31±2.84实施例5喷雾干燥法78.54±1.2454.94±2.74结论：经研究证明，使用饱和水溶液法制备的包合物收率和包合率相对于其他方法制备的包合物更高，故采用饱和水溶液法制备富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物。1.2饱和水溶液法制备包合物的制备条件研究1.2.1、质量比对包合物的影响在固定其他条件不变时，改变富马酸替诺福韦二吡呋酯与环糊精的质量比，考察对包合物性质的影响，本实验结果如表6所示。表6富马酸替诺福韦二吡呋酯与环糊精不同质量比对包合物的影响结论：当质量比为1:1时，包合物的收率和包合率最高，因此在制备包合物时，质量比的取值定为1:1。1.2.2搅拌时间对包合物的影响富马酸替诺福韦二吡呋酯与环糊精的质量比为1:1，固定其他条件不变时，改变制备过程中的搅拌时间，考察对包合物性质的影响，本实验结果如表7所示。表7搅拌时间对包合物的影响结论：通过表7可知，当质量比为1:1时，搅拌时间为4h条件下包合物的收率和包合率显著提高，因此在制备包合物时，质量比的取值定为1:1，搅拌时间定为4h。1.2.3搅拌温度对包合物的影响富马酸替诺福韦二吡呋酯与环糊精的质量比为1:1，搅拌时间为4h时，固定其他条件不变时，改变制备过程中的搅拌温度，考察对包合物性质的影响，本实验结果如表8所示。表8搅拌温度对包合物的影响结论：富马酸替诺福韦二吡呋酯与环糊精的质量比为1:1，搅拌时间为4h，搅拌温度为35℃时，包合物的收率最高。1.2.4搅拌速度对包合物的影响富马酸替诺福韦二吡呋酯与环糊精的质量比为1:1，搅拌时间为4h，搅拌温度为35℃时，改变搅拌速度，考察对包合物的影响。其结果如表9所示。表9搅拌速度对包合物的影响结论：富马酸替诺福韦二吡呋酯与环糊精的质量比为1:1，搅拌时间为4h，搅拌温度为35℃，当搅拌速度为1000r/min时，包合物的收率最高。通过本申请实验例1.2可以看出，富马酸替诺福韦二吡呋酯-环糊精包合物的饱和水溶液方法的制备条件为质量比为1:1，搅拌时间为4h，搅拌温度为35℃，搅拌速度为1000r/min时，能够得到包合效果最佳的包合物。实验例2包合物的形成和三联制剂的制备方法对药物组合物终产品的影响2.1稳定性研究本申请实施例中采用将富马酸替诺福韦二吡呋酯制备成环糊精的包合物，并在三联片剂的制备过程中采用将依非韦伦微丸、恩曲他滨微颗粒和富马酸替诺福韦二吡呋酯包合物共同加入并经湿法制粒得到目标产物的方法，对于本申请采用的制备方法，实施例1和比较例1-5中所制备的片剂在室温条件下放置0-30天后观察三联片剂中富马酸替诺福韦二吡呋酯的含量，其中富马酸替诺福韦二吡呋酯的含量采用常规的高效液相方法测定，其结果如表10所示：表10稳定性实验的测定结果结论：通过表10可以看出未采用富马酸替诺福韦二吡呋酯包合物制备的三联片剂，长时间放置之后降解速率较高；并且采用本发明三联片剂的制备方法，有助于提高药物的稳定性。因此，通过采用本申请所述包合物富马酸替诺福韦二吡呋酯以及本申请所述三联片剂的制备方法，能够有效提高产品的稳定性。2.2溶出度检查按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录xc第二法)，以2％十二烷基基硫酸钠1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，以高效液相法测定每片溶出量，结果见表11。表11溶出度测定结论：通过表11可以看出，对比例3采用恩曲他滨与崩解剂直接进行混合制粒，而非采用内置崩解剂微粒的方法，由于片剂颗粒不规则容易吸潮，组合物中的恩曲他滨易吸潮发生粘连，片剂溶出变慢，影响效果；同时通过对富马酸替诺福韦二吡呋酯进行包合，可增加最终产品在水中的溶解度，提高溶出度。2.3三联制剂的制备工艺对产品成型的影响本申请三联片剂的制备工艺将依非韦伦微丸、恩曲他滨微颗粒和富马酸替诺福韦二吡呋酯包合物混匀，并两次加入崩解剂交联羧甲基纤维素钠和稀释剂微晶纤维素，为考察本申请三联制剂的制备方法对产品成型的影响，对实施例1和比较例1-5进行了比较，其结果如表12所示：表12制备工艺对产品成型的影响结论：采用本申请中三联制剂的制备方法对于提高片剂的成型度和溶出度的影响较大，能够带来有益的效果。当前第1页12