本发明涉及药物制备
技术领域：
，具体为一种复方中药配方颗粒安慰剂的制作工艺。
背景技术：
：安慰剂(Placebo)是由既无药效，又无不良反应的中性物质构成，外形与治疗药物相似，多由淀粉、乳糖、葡萄糖、氯化钠等无药理作用的惰性物质构成。随着循证医学在中医学领域的发展以及药品临床试验管理规范(GoodClinicalPratice,GCP)不断深入研究并应用于中医药临床科研，中药的临床试验设计多遵循随机、对照、盲法、重复四大原则，安慰剂对照试验可以克服研究者和受试者由于诸多因素所导致的偏倚，能够直接在试验条件下评估治疗药物和安慰剂之间的差别，有效说明试验的可信性。目前中药安慰剂被重视程度越来越高。中药临床试验在贯彻盲法原则的过程中，作为对照的安慰剂要求与被试验的治疗药物在形、色、气、味(外观、颜色、气味、口味)及包装、用法与用量。中药配方颗粒是利用现代的生产技术，以中药饮片为原料，按照一定的生产工艺制成的，仅供临床调剂的颗粒剂，仍属于科学研究阶段，由于其发展是在传统的汤剂临床用药基础上，因此，其临床安全有效性需要更多的临床试验证实。同时中药临床用药通常由几味至十几味药物组成，为迎合传统中药复方的应用，因此需要配伍多味中药配方颗粒组成复方的安慰剂，更能符合实际临床试验，在不同配伍制剂下能更好的保留中药自身所特有的观感、味感和气味。由于中药配方颗粒在我国发展较慢，目前仍属于试生产阶段，为更进一步遵从中药汤剂用药，使其在研究过程得到的数据更具科学性，根据临床需要制作复方中药配方颗粒的安慰剂对照，能更好地证实配方颗粒的安全性和有效性，确保用药安全有效。在我国临床试验中，中药配方颗粒安慰剂的制作报道较少，未见用于复方中药配方颗粒安慰剂的报道。所以研发中药配方颗粒安慰剂具有重大意义。技术实现要素：本发明正是针对以上技术问题，提供一种复方中药配方颗粒安慰剂的制作工艺。该复方中药配方颗粒安慰剂针对中医临床多味药物配伍原则的中药配方颗粒安慰剂进行配制，从颜色上解决单一配方颗粒安慰剂合配后出现与原组方中药汤剂的颜色差异性，同时在工艺上实现安慰剂中出现多种配方颗粒颜色的视觉效果，使研究者和受试者能够更直接地在试验条件下评估治疗药物和安慰剂之间的差别，排除颜色、口味等诸多因素所导致的偏倚，提高试验的可信性。本发明的具体技术方案如下：一种复方中药配方颗粒安慰剂的制作工艺，包括以下步骤：(1)原处方配方颗粒的混合按照中医处方的各药物配伍比例，换算出配方颗粒的比例，按一定的处方比例，称取各品种配方颗粒对应的处方用量，然后将各处方颗粒混合；(2)记录处方混合颗粒相关参数观察混合后的配方颗粒，记录颗粒的颜色种类和气味，并用水将混合颗粒进行冲泡，记录药液的颜色、气味、口感。(3)辅料的考察步骤一基质的选择：考察了不同的辅料(可溶性淀粉、麦芽糊精)，确定合适复方配方颗粒剂的辅料类型为麦芽糊精，加入量为90～95％。步骤二着色剂的选择：根据记录的原处方药液颜色，配伍混合着色剂。若偏棕黄色(色卡颜色范围为C10153、C20154、C10155)，则选取食用焦糖色素、日落黄着色剂，按25:1～45:1的比例进行配伍，加入量为1～4.5％；若偏黄绿色(色卡颜色范围为C10093、C20094、C10095)，则柠檬黄、牛奶巧克力棕、亮蓝着色剂，按5:4:0.1～5:4:0.4的比例进行配伍,加入量为0.1～0.3％；若为黄色(色卡颜色范围为C10113、C10114、C10115)，则选取日落黄或柠檬黄着色剂，加入量为0.1～0.2％的比例进行配伍。色卡范围基于《建筑颜色的表示方法》国家标准确定。步骤三矫味剂的选择：根据记录的原处方口感，若有甜味，则加入0.1～0.3％的无水葡萄糖/糖精钠；若有苦味，则加入0.1～0.3％的苦味剂；若口感中有特殊味道(所述的特殊味道包括中药中甘、酸、咸、苦、辛、涩一种或多种性味的组合)，则加入3～5％的原处方混合颗粒进行调配。步骤四气味的选择：根据记录的原处方气味，若无明显特殊药味，则添加0～5％原处方颗粒混合物(矫味剂中添加原处方颗粒，此处不添加)；若有特殊的药香味，则添加5～10％的原处方颗粒混合物(若矫味剂中添加原处方颗粒，此处为合计添加总量)。(4)着色剂颗粒的生产按处方混合颗粒相关参数，根据步骤一至四的筛选，按上述比例称取全部量基质麦芽糊精(90～95％)、制备好的着色剂(0.1～4.5％)、矫味剂(0.1～0.3％)，先将混合好的着色剂加少量水混匀(加水混匀才能达到目标颜色)，再将麦芽糊精、矫味剂与稀释后的着色剂加水混合，经过干燥、粉碎、过筛、制粒等生产工序，制备成着色剂颗粒；为提高着色颗粒与原处方混合颗粒一致性，要求对制备的着色颗粒进行水分检查，其水分的含量不得高于6.5％。(5)原处方混合配方颗粒的称取称取步骤(1)中混合好的原处方配方颗粒(5％～10％)。(6)复方配方颗粒安慰剂的制备将步骤(4)和步骤(5)制备的着色剂颗粒和原处方配方颗粒相混匀，并进行整粒处理，按处方用量，分小包装入聚乙烯塑料袋。以上所有的％，如无特殊说明，均表示以最终的安慰剂质量计，均表示为其质量百分含量。本发明的积极效果体现在：(一)、可以解决单一安慰剂合配的复方，在冲泡后颜色发生相互作用，与原处方颜色差距大，不能满足临床上安慰剂颜色的一致性要求的问题。(二)、中医处方所组成的中药配方颗粒为多种颜色的混合物，若单纯的将其制备在一起，颜色过于单一，不能在视觉上达成与原处方组成的配方颗粒混合颜色的一致性，因此工艺生产上需要进行调整。(三)、为实现安慰剂的多种配方颗粒的颜色，在制备工艺上，本申请采用先制备着色颗粒，再按比例混合入配方颗粒的混合物，混合均匀后，能有效地实现复方安慰剂与原处方多味配方颗粒的颜色高度一致性，同时保证在冲泡过程中，能实现颜色和气味上与中医处方组成的配方颗粒剂的高度相似性。(四)、该复方中药配方颗粒安慰剂针对中医临床多味药物配伍原则的中药配方颗粒安慰剂进行配制，从颜色上解决单一配方颗粒安慰剂合配后出现与原组方中药汤剂的颜色差异性，同时在工艺上实现安慰剂中出现多种配方颗粒颜色的视觉效果，使研究者和受试者能够更直接地在试验条件下评估治疗药物和安慰剂之间的差别，排除颜色、口味等诸多因素所导致的偏倚，提高试验的可信性。具体实施方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。一种复方中药配方颗粒安慰剂的制作工艺，包括以下步骤：(1)原处方配方颗粒的混合按照中医处方的各药物配伍比例，换算出配方颗粒的比例，按一定的处方比例，称取各品种配方颗粒对应的处方用量，然后将各处方颗粒混合；(2)记录处方混合颗粒相关参数观察混合后的配方颗粒，记录颗粒的颜色种类和气味，并用水将混合颗粒进行冲泡，记录药液的颜色、气味、口感。(3)辅料的考察步骤一基质的选择：考察了不同的辅料(可溶性淀粉、麦芽糊精)，确定合适复方配方颗粒剂的辅料类型为麦芽糊精，加入量为90～95％。步骤二着色剂的选择：根据记录的原处方药液颜色，配伍混合着色剂。若偏棕黄色(色卡颜色范围为C10153、C20154、C10155)，则选取食用焦糖色素、日落黄着色剂，按25:1～45:1的比例进行配伍，加入量为1～4.5％；若偏黄绿色(色卡颜色范围为C10093、C20094、C10095)，则柠檬黄、牛奶巧克力棕、亮蓝着色剂，按5:4:0.1～5:4:0.4的比例进行配伍,加入量为0.1～0.3％；若为黄色(色卡颜色范围为C10113、C10114、C10115)，则选取日落黄或柠檬黄着色剂，加入量为0.1～0.2％的比例进行配伍。色卡范围基于《建筑颜色的表示方法》国家标准确定。步骤三矫味剂的选择：根据记录的原处方口感，若有甜味，则加入0.1～0.3％的无水葡萄糖/糖精钠；若有苦味，则加入0.1～0.3％的苦味剂；若口感中有特殊味道(所述的特殊味道包括中药中甘、酸、咸、苦、辛、涩一种或多种性味的组合)，则加入3～5％的原处方混合颗粒进行调配。步骤四气味的选择：根据记录的原处方气味，若无明显特殊药味，则添加0～5％原处方颗粒混合物(矫味剂中添加原处方颗粒，此处不添加)；若有特殊的药香味，则添加5～10％的原处方颗粒混合物(若矫味剂中添加原处方颗粒，此处为合计添加总量)。(4)着色剂颗粒的生产按处方混合颗粒相关参数，根据步骤一至四的筛选，按上述比例称取全部量基质麦芽糊精(90～95％)、制备好的着色剂(0.1～4.5％)、矫味剂(0.1～0.3％)，先将混合好的着色剂加少量水混匀(加水混匀才能达到目标颜色)，再将麦芽糊精、矫味剂与稀释后的着色剂加水混合，经过干燥、粉碎、过筛、制粒等生产工序，制备成着色剂颗粒；干燥、粉碎、过筛、制粒等生产工序不是本申请的关键点，可参考现有技术进行制备。为提高着色颗粒与原处方混合颗粒一致性，要求对制备的着色颗粒进行水分检查，其水分的含量不得高于6.5％。(5)原处方混合配方颗粒的称取称取步骤(1)中混合好的原处方配方颗粒(5％～10％)。(6)复方配方颗粒安慰剂的制备将步骤(4)和步骤(5)制备的着色剂颗粒和原处方配方颗粒相混匀，并进行整粒处理，按处方用量，分小包装入聚乙烯塑料袋。以上所有的％，如无特殊说明，均表示以最终的安慰剂质量计，均表示为其质量百分含量。实施例1复方一安慰剂制备1.1根据原处方配方颗粒混合与参数记录原中医临床处方计算出的所含配方颗粒品种及用量：西洋参1.20g，麦冬2.14g，南沙参1.09g，瓜蒌1.50g，浙贝母0.82g，白头翁0.57g，赤芍1.09g，紫苏子0.45g，陈皮0.82g。将上述颗粒按质量称取，混合均匀后，颗粒颜色为多种，冲泡后偏棕黄色，有淡淡的苦味。1.2辅料选择1.2.1考察了不同的辅料(可溶性淀粉、麦芽糊精)，选择合适复方配方颗粒剂的辅料类型为麦芽糊精。确定加入量为90.4％.1.2.2着色剂选择根据颗粒和冲泡后液体的颜色，综合使用食用柠檬黄、食用亮蓝、食用焦糖色素、食用日落黄、食用牛奶巧克力棕、食用苋菜红、食用胭脂红等一种或多种着色剂，见下表1-1。最终选择食用焦糖色素：日落黄为4:0.1，其液体颜色与原处方药液颜色接近，加入量为4.4％表1-1复方一安慰剂着色剂的选择1.2.3矫味剂选择根据原处方混合颗粒冲泡后的口味参数，筛选合适比例的苦味，见表1-2。最终确定加入比例为0.2％。表1-2复方一安慰剂矫味剂的选择1.2.4气味的选择单纯靠辅料等无法实现与原处方的气味相一致，目前在安慰剂制备上主要采用加入一定比例的原处方颗粒混合物，在不产生药效作用的基础上，实现与处方配方颗粒的相似性。根据记录的气味参数，筛选合适的比例配方颗粒混合物加入量，见表1-3。最终确定加入原处方配方颗粒混合物比例为5％。表1-3复方一安慰剂原混合颗粒加入比例选择综上所述复方一的安慰剂比例为：麦芽糊精8.78g，原处方中药配方颗粒混合物0.48g，混合着色剂(食用焦糖0.42g，日落黄0.01g)0.43g，苦味剂0.019g。1.3着色剂颗粒生产1.3.1着色剂颗粒制备方法比较考察了2种不同制粒方法对安慰剂制备的颗粒、药液冲泡颜色和气味等的影响，见表1-4。最终确定制粒方法为先制备着色剂颗粒，再与一定比例的原处方颗粒混合物等混合，作为制备工艺。表1-4安慰剂制备工艺的考察按上述比例称取全部量基质麦芽糊精、制备好的着色剂、矫味剂，先将混合好的着色剂加少量水混匀，再将麦芽糊精、矫味剂与稀释后的着色剂加水混合，经过干燥、粉碎、过筛、制粒等生产工序，制备成着色剂颗粒。1.4复方一安慰剂颗粒生产将制备的着色剂颗粒和确定比例5％的原处方配方颗粒相混匀，并进行整粒处理，按处方用量，分小包装入聚乙烯塑料袋。1.5复方一安慰剂颗粒人工评价邀请10位从事配方颗粒研究的工作人员，对生产的安慰剂的性状、相似度等进行评价，见表1-5。整体比较，制备的安慰剂与原处方配方颗粒的颜色、气味相似度符合实际临床需求，可用于临床安慰剂使用。表1-5安慰剂颗粒人工评价实施例2复方二安慰剂制备2.1根据原处方配方颗粒混合与参数记录原中医临床处方配方颗粒用量为：红花0.91g，法半夏0.53g，丹参1.36g，茯苓0.88g，生蒲黄0.48g，净山楂1.43g，炒莱菔子0.48g。按比例称取上述颗粒混合后，观察颗粒颜色为多种，冲泡后颜色偏棕黄绿色，气味明显。2.2辅料选择2.2.1考察了不同的辅料(可溶性淀粉、麦芽糊精、乳糖、面粉)，选择合适复方配方颗粒剂的辅料类型为麦芽糊精。加入量为90％。2.2.2着色剂选择根据颗粒和冲泡后液体的颜色，综合使用食用柠檬黄、食用亮蓝、食用焦糖色素、食用日落黄、食用牛奶巧克力棕、食用苋菜红、食用胭脂红等一种或多种着色剂，考察见表2-1。表2-1复方安慰剂二着色剂考察着色剂加入比例水溶液性状描述食用焦糖色素、日落黄0.5:0.05冲泡颜色为棕褐色牛奶巧克力棕、柠檬黄1:1冲泡颜色较原药液偏黄日落黄、亮蓝、牛奶巧克力棕5:0.3:3冲泡颜色为暗蓝色柠檬黄、牛奶巧克力棕、亮蓝4:1:0.1冲泡颜色过绿柠檬黄、牛奶巧克力棕、亮蓝5:4:0.3冲泡颜色棕黄，略微偏绿综合比较，着色剂按混合比例牛奶巧克力棕：柠檬黄：亮蓝(4:5:0.3)时，与原药液冲泡后的颜色的接近，相似度较高。加入量为0.16％。2.2.3矫味剂和气味的选择本处方的配方颗粒配伍中，含有山楂等，单纯靠矫味剂如阿斯巴甜、苦味剂、蔗糖等不能调配出与原处方相似的口感，因此只能与气味选择一样，通过加入一定比例的原处方配方颗粒混合物，实现与原处方药味和气味上的相似性。表2-2复方安慰剂二矫味剂等的考察经过考察(见表2-2)，综合考虑，安慰剂不能产生一定的生理活性，未避免次现象，本处方拟用10％的处方配方颗粒的混合物进行调配。综上所述复方二安慰剂处方比例为：麦芽糊精5.46g，混合着色剂0.01g(牛奶巧克力棕：柠檬黄：亮蓝＝4:5:0.3)，原处方中药配方颗粒混合物0.6g。2.3着色剂颗粒生产2.3.1着色剂颗粒制备方法比较考察了2种不同制粒方法对安慰剂制备的颗粒、药液冲泡颜色和气味等的影响，见表2-3。最终确定制粒方法为先制备着色剂颗粒，再与一定比例的原处方颗粒混合物等混合，作为制备工艺。表2-3安慰剂制备工艺的考察2.4复方二安慰剂颗粒生产将制备的着色剂颗粒和确定比例10％的原处方配方颗粒相混匀，并进行整粒处理，按处方用量，分小包装入聚乙烯塑料袋。2.5复方二安慰剂颗粒人工评价邀请10位从事配方颗粒研究的工作人员，对生产的安慰剂的性状、相似度等进行评价。综合比较，相似度分别为93％、92％，说明制备的安慰剂与原处方配方颗粒的颜色、气味相似度符合实际临床需求，可用于临床安慰剂使用。表2-4安慰剂颗粒人工评价从实施例一和实施例二可知，采用本工艺制备的安慰剂是由基质、着色剂、矫味剂和溶剂按配料比选取，经混合、干燥、粉碎、过筛、制粒、整粒制成，使其与复方中药配方颗粒的颜色、口味等相匹配。基质、矫色剂、矫味剂、溶剂的原料配比可根据每种中药配方颗粒复方的不同颜色、气味、口感等进行调整，并采用人工综合评分的方法进行配比优化而确定。由于采用特定的着色剂和矫味剂，通过不同的配比筛选，可以根据每种复方配方颗粒混合后的特性制备相应的安慰剂，制作简单、原料易得、成本低，其外观、颜色、气味和对应的复方配方颗粒非常相似，且更符合传统中医药汤剂复方使用的原理，可用于中药配方颗粒复方临床试验研究安慰剂对照的制作。对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。当前第1页1 2 3