一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊及制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体的讲是一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊及制备方法。

背景技术：

高血压已经成为中国人健康的“第一杀手”，我国目前有1.6亿高血压患者，故也称“中国第一疾病”。患上高血压，这段“导火索”能引发多种并发症，不知什么时候就会点燃人体内的某个“炸药包”，导致一场摧毁健康、危及生命的“大爆炸”，比如冠心病、心肌梗塞、脑血管病、肾功能衰竭等等。其中，脑血管病是最易点燃、危害最大的一只“炸药包”。我国未治愈的高血压患者中，70~80%死于脑血管病，1~5%死于冠心病，5~10%死于肾功能衰竭。与血压正常人群相比，高血压患者平均寿命缩短15~20年。因此，心脑血管病已严重危害国民健康，给病人、家人和国家造成巨大经济负担，估计我国每年心脑血管病诊治耗费3000亿人民币。降压和保护靶器官（如心、脑、肾等）免受损害是控制血压的两大主要目的，而前提是进行有效的降压。

有研究表明，药物降压治疗可有效防治脑血管病、心肌梗死、心力衰竭、肾功能衰竭，阻止高血压病的进一步恶化。将两种或者两种以上的降压药联合应用，可以取得较好的降压疗效 ；高血压治疗需要长期服药，而一次需要服多种药或一天需要多次服药导致病人容易漏服药物从而降低病人的依从性。而且单独压片辅料用量相对较多，包装成本高，因此如何降低服药种类和服药次数从而提高病人依从性是为当下研究的重点。

技术实现要素：

为了降低服药种类和服药次数从而提高病人依从性，本发明提供了一种非

洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊及制备方法，该复方缓释胶囊将两种药物有机的结合在一起，药物有效比例高，服用方便，从而降低了病人的服药种类提高了病人的服药次数。

本发明目的是由以下技术方案实现的：

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊，该复方缓释胶囊的组分及重量份数包括：非洛地平5~10份、硝酸异山梨酯3~8份、蔗糖丸5~10份、微晶纤维素丸3~8份、乙基纤维素3~5份、甘油酯0.8~1份、聚乙二醇0.5~0.8份。

进一步的，本发明目的还可以由以下技术方案实现：

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊，该复方缓释胶囊的组分及重量份数包括：非洛地平5份、硝酸异山梨酯3份、蔗糖丸5份、微晶纤维素丸3份、乙基纤维素3份、甘油酯0.8份、聚乙二醇0.5份。

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊，该复方缓释胶囊的组分及重量份数包括：非洛地平10份、硝酸异山梨酯8份、蔗糖丸10份、微晶纤维素丸8份、乙基纤维素5份、甘油酯1份、聚乙二醇0.8份。

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊，该复方缓释胶囊的组分及重量份数包括：非洛地平8份、硝酸异山梨酯5份、蔗糖丸7份、微晶纤维素丸6份、乙基纤维素4份、甘油酯0.9份、聚乙二醇0.7份。

本发明还提供了一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊的制备方法，包括如下步骤：

1）备料，按照所述的一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊的组分及重量份数备料；

2）非洛地平含药丸芯的制备，采用流化床底喷上药工艺，用质量浓度为 85%~90%的酒精溶解非洛地平，得非洛地平含药饱和溶液，将含药饱和溶液喷至蔗糖丸芯上，制成非洛地平含药丸芯；

3）硝酸异山梨酯含药丸芯的制备，采用流化床底喷上药工艺，用质量浓度为 95%~100%的酒精溶解硝酸异山梨酯，得硝酸异山梨酯含药溶液，酒精用量为硝酸异山梨酯的五倍，将含药溶液喷至微晶纤维素丸芯上，制成硝酸异山梨酯含药丸芯；

4）非洛地平缓释微丸的制备，采用稳定的流化床底喷包衣工艺，将乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇用质量浓度为70%~80%的酒精溶解，得包衣溶液，酒精的用量为所用乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇重量份数的10倍，将包衣溶液喷至非洛地平含药丸芯上，制成非洛地平缓释微丸；

5）硝酸异山梨酯缓释微丸的制备，采用稳定的流化床底喷包衣工艺，将乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇用质量浓度为70%~80%的酒精溶解，得包衣溶液，酒精的用量为所用乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇重量份数的10倍，将包衣溶液喷至硝酸异山梨酯含药丸芯上，制成硝酸异山梨酯缓释微丸；

6）装囊，将步骤4、步骤5所得缓释微丸混合均匀通过装囊机装囊，规格为每粒含非洛地平5~10mg、硝酸异山梨酯10~20mg。

进一步的，本发明的一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊的制备方法还可以由以下技术方案实现：

非洛地平含药丸芯的制备工艺参数为：进风温度为50~55℃，物料温度为45~50℃，供液转速为50rpm，风机频率为25Hz，雾化压力为0.15Mpa；硝酸异山梨酯含药丸芯的制备工艺参数为：进风温度为40~45℃，物料温度为35~40℃，供液转速为50rpm，风机频率为25Hz，雾化压力为0.15Mpa。

缓释微丸的制备工艺参数为：进风温度为50~55℃，物料温度为45~50℃，供液转速为55rpm，风机频率为25Hz，雾化压力为0.12Mpa。

本发明还提供了一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊的用途，该缓释胶囊用于高血压的药物治疗。

本发明的有益效果

1）本发明将两种药物非洛地平、硝酸异山梨酯有机的结合在一起，最大限度的减少了药用辅料用量，药物有效比例高，可用于治疗高血压。本发明的缓释胶囊体内实现持久、缓慢的释放药物，血药浓度平稳，波动小，从而降低给药频率，有利于患者服用，提高患者依从性。通过控制有效药物成分在血液中的浓度以便维持药效，减少药物释放达峰次数，对患者的脏器还有一定保护。

2）本发明虽然是采用常规辅料，但是经过辅料选择及配伍，工艺的选择能达到很好的缓释效果，药物释放效果良好。

3）本发明采用流化床底喷上药方式进行制备，将药物用酒精溶解后提高了上药速度；对制得的含药丸仍采用底喷包衣工艺，并采用70~80% 的酒精作为包衣材料溶媒，克服了采用单纯有机溶剂包衣静电问题；且上药和包衣工艺可同一设备中连续操作，生产时没有中断，明显提高了生产效率，降低了生产成本；整个工艺中未采用有毒性的有机试剂，绿色环保，且稳定性好，碎丸及粉尘极少。

4）本发明工艺简单、绿色，易于放大化生产，且成本较低，有利于降低产品价格。所得复方缓释胶囊携带、服用方便。经质量研究和稳定性考察，本发明的缓释胶囊有关物质、含量等符合规定。

附图说明

图1为本发明的实施例1~3所得缓释胶囊的非洛地平释放度（%）曲线图。

图2为本发明的实施例1~3所得缓释胶囊的硝酸异山梨酯释放度（%）曲线图。

图中系列1为实施例1的释放曲线，系列2为实施例2的释放曲线，系列3为实施例3的释放曲线。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊，该复方缓释胶囊的组分及重量份数包括：非洛地平5份、硝酸异山梨酯3份、蔗糖丸5份、微晶纤维素丸3份、乙基纤维素3份、甘油酯0.8份、聚乙二醇0.5份。

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊的制备方法，包括如下步骤：

1）备料，按照所述的一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊的组分及重量份数备料；

2）非洛地平含药丸芯的制备，采用流化床底喷上药工艺，用质量浓度为 85%~90%的酒精溶解非洛地平，得非洛地平含药饱和溶液，将含药饱和溶液喷至蔗糖丸芯上，制成非洛地平含药丸芯；工艺参数为：进风温度为50~55℃，物料温度为45~50℃，供液转速为50rpm，风机频率为25Hz，雾化压力为0.15Mpa；

3）硝酸异山梨酯含药丸芯的制备，采用流化床底喷上药工艺，用质量浓度为 95%~100%的酒精溶解硝酸异山梨酯，得硝酸异山梨酯含药溶液，酒精用量为硝酸异山梨酯的五倍，将含药溶液喷至微晶纤维素丸芯上，制成硝酸异山梨酯含药丸芯；工艺参数为：进风温度为40~45℃，物料温度为35~40℃，供液转速为50rpm，风机频率为25Hz，雾化压力为0.15Mpa；

4）非洛地平缓释微丸的制备，采用稳定的流化床底喷包衣工艺，将乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇用质量浓度为70%~80%的酒精溶解，得包衣溶液，酒精的用量为所用乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇重量份数的10倍，将包衣溶液喷至非洛地平含药丸芯上，制成非洛地平缓释微丸；

5）硝酸异山梨酯缓释微丸的制备，采用稳定的流化床底喷包衣工艺，将乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇用质量浓度为70%~80%的酒精溶解，得包衣溶液，酒精的用量为所用乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇重量份数的10倍，将包衣溶液喷至硝酸异山梨酯含药丸芯上，制成硝酸异山梨酯缓释微丸；工艺参数为：进风温度为50~55℃，物料温度为45~50℃，供液转速为55rpm，风机频率为25Hz，雾化压力为0.12Mpa；

6）装囊，将步骤4、步骤5所得缓释微丸混合均匀通过装囊机装囊，规格为每粒含非洛地平5mg、硝酸异山梨酯10mg。

用法用量：口服每日1次，每次1~2粒或遵医嘱。

实施例2

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊，该复方缓释胶囊的组分及重量份数包括：非洛地平10份、硝酸异山梨酯8份、蔗糖丸10份、微晶纤维素丸8份、乙基纤维素5份、甘油酯1份、聚乙二醇0.8份。

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊的制备方法，包括如下步骤：

1）备料，按照所述的一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊的组分及重量份数备料；

2）非洛地平含药丸芯的制备，采用流化床底喷上药工艺，用质量浓度为 85%~90%的酒精溶解非洛地平，得非洛地平含药饱和溶液，将含药饱和溶液喷至蔗糖丸芯上，制成非洛地平含药丸芯；工艺参数为：进风温度为50~55℃，物料温度为45~50℃，供液转速为50rpm，风机频率为25Hz，雾化压力为0.15Mpa；

3）硝酸异山梨酯含药丸芯的制备，采用流化床底喷上药工艺，用质量浓度为 95%~100%的酒精溶解硝酸异山梨酯，得硝酸异山梨酯含药溶液，酒精用量为硝酸异山梨酯的五倍，将含药溶液喷至微晶纤维素丸芯上，制成硝酸异山梨酯含药丸芯；工艺参数为：进风温度为40~45℃，物料温度为35~40℃，供液转速为50rpm，风机频率为25Hz，雾化压力为0.15Mpa；

4）非洛地平缓释微丸的制备，采用稳定的流化床底喷包衣工艺，将乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇用质量浓度为70%~80%的酒精溶解，得包衣溶液，酒精的用量为所用乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇重量份数的10倍，将包衣溶液喷至非洛地平含药丸芯上，制成非洛地平缓释微丸；

5）硝酸异山梨酯缓释微丸的制备，采用稳定的流化床底喷包衣工艺，将乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇用质量浓度为70%~80%的酒精溶解，得包衣溶液，酒精的用量为所用乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇重量份数的10倍，将包衣溶液喷至硝酸异山梨酯含药丸芯上，制成硝酸异山梨酯缓释微丸；工艺参数为：进风温度为50~55℃，物料温度为45~50℃，供液转速为55rpm，风机频率为25Hz，雾化压力为0.12Mpa；

6）装囊，将步骤4、步骤5所得缓释微丸混合均匀通过装囊机装囊，规格为每粒含非洛地平8mg、硝酸异山梨酯15mg。

用法用量：口服每日1次，每次1~2粒或遵医嘱。

实施例3

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊，该复方缓释胶囊的组分及重量份数包括：非洛地平8份、硝酸异山梨酯5份、蔗糖丸7份、微晶纤维素丸6份、乙基纤维素4份、甘油酯0.9份、聚乙二醇0.7份。

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊的制备方法，包括如下步骤：

1）备料，按照所述的一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊的组分及重量份数备料；

2）非洛地平含药丸芯的制备，采用流化床底喷上药工艺，用质量浓度为 85%~90%的酒精溶解非洛地平，得非洛地平含药饱和溶液，将含药饱和溶液喷至蔗糖丸芯上，制成非洛地平含药丸芯；工艺参数为：进风温度为50~55℃，物料温度为45~50℃，供液转速为50rpm，风机频率为25Hz，雾化压力为0.15Mpa；

3）硝酸异山梨酯含药丸芯的制备，采用流化床底喷上药工艺，用质量浓度为 95%~100%的酒精溶解硝酸异山梨酯，得硝酸异山梨酯含药溶液，酒精用量为硝酸异山梨酯的五倍，将含药溶液喷至微晶纤维素丸芯上，制成硝酸异山梨酯含药丸芯；工艺参数为：进风温度为40~45℃，物料温度为35~40℃，供液转速为50rpm，风机频率为25Hz，雾化压力为0.15Mpa；

4）非洛地平缓释微丸的制备，采用稳定的流化床底喷包衣工艺，将乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇用质量浓度为70%~80%的酒精溶解，得包衣溶液，酒精的用量为所用乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇重量份数的10倍，将包衣溶液喷至非洛地平含药丸芯上，制成非洛地平缓释微丸；

5）硝酸异山梨酯缓释微丸的制备，采用稳定的流化床底喷包衣工艺，将乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇用质量浓度为70%~80%的酒精溶解，得包衣溶液，酒精的用量为所用乙基纤维素、甘油酯、聚乙二醇重量份数的10倍，将包衣溶液喷至硝酸异山梨酯含药丸芯上，制成硝酸异山梨酯缓释微丸；工艺参数为：进风温度为50~55℃，物料温度为45~50℃，供液转速为55rpm，风机频率为25Hz，雾化压力为0.12Mpa；

6）装囊，将步骤4、步骤5所得缓释微丸混合均匀通过装囊机装囊，规格为每粒含非洛地平10mg、硝酸异山梨酯20mg。

用法用量：口服每日1次，每次1~2粒或遵医嘱。

实施例4

本发明的装量差异检查

安装中国药典2015版（四部）0103胶囊剂项下装量差异检查法，取 供 试 品 2 0 粒，分别精密称定重量，倾 出 内容 物（不得损失囊壳〉，胶囊囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净，再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量与平均装量。每粒装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的不得多于2 粒 ，并 不 得 有 1 粒 超 出 限 度 1 倍 。

结论：本发明的非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊装量差异检查结果符合规定。

实施例5

本发明的释放度检查

按照中国药典2015 版（四部）0931溶出度与释放度测定法第二法，以0.3%十六烷基三甲基溴化胺磷酸盐缓冲液（pH6.5）500ml 为介质，转速为100转/分钟，依法操作。分别测定实施例1-3所制得样品的释放度。各样品均在1h、2h、4h、8h、12h取样，通过HPLC检测，非洛地平释放度（%）结果见图1，硝酸异山梨酯释放度（%）结果见图2。

结论：本发明的非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶囊体外释放度结果表明该缓释胶囊具有缓慢释放药物，药物浓度平稳，波动小的特点。

实施例6

本发明的药效分析 ：

对高血压大鼠的降血压作用，采用 20~26 周龄的自发性高血压大鼠 (SHR) 雄性大鼠，平均分为四组，每组10只，单剂量跟复方剂量分别口服给药，检测其降压作用。通过 I 型大鼠尾压心率测定仪测定大鼠尾压，单方单剂量口服给药非洛地平0.2mg/kg/d、硝酸异山梨酯 0.5mg/kg/d；复方单剂量口服给药非洛地平0.2mg/kg/d、硝酸异山梨酯 0.5mg/kg/d ，其中非洛地平、硝酸异山梨酯均为缓释。

单方单剂量硝酸异山梨酯需要多次给药，对静脉压效果比较好，收缩压可降低 25.65 ~ 28.55mmHg，舒张压降低 8.79~11.56mmHg，年生存率是 70.4％，非洛地平虽属长效药，但是只对动脉压效果好，收缩压可降低27.35~32.45mmHg，舒张压降低18.26 ~21.53mmHg，年生存率是 72.3％ ；复方剂量口服给药降压作用徐缓而持久，最大降压出现于给药后 4~5h，收缩压可降低35.23~39.37mmHg，舒张压降低33.45~38.36mmHg，年生存率是 90.3％，降压效果良好，而且大大提高了用药鼠的生存率。

以上所述是本发明的优选实施方式，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。