本发明涉及一种医药领域，特别是一种滴眼液。
背景技术：
美瞳能够使眼睛增大，使整个人看起来精神许多，深受现代人的欢迎。但是长期佩戴美瞳会使得眼睛觉得干涩，容易引起角膜炎，甚至是眼睛充血，严重的会导致角膜缺氧变形及眼睛感染造成角膜穿孔等严重的眼疾病，甚至导致眼睛永久性失明。在日常生活中，滴加眼药水能够缓解眼睛干涩、充血等症状，同时能够减小感染的风险。但是现有的滴眼液其主要成分均为氯霉素，是抗生素，虽然使用效果良好，但是长期使用抗生素会导致耐药性，造成抗生素滥用等不良后果。
技术实现要素：
本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供一种不含氯霉素，能够缓解眼睛干涉、充血等症状，同时针对美瞳佩戴人群，能够对人眼球表面的脂质层、水液层、黏蛋白层起到保护作用，适合长期使用不会造成耐药性的滴眼液。
本发明采用的技术方案如下：
本发明的一种滴眼液，由质量份78份生理盐水，26份甲基纤维素，13份透明质酸钠，7份牛磺酸， 3份三氮唑硫醚吲哚衍生物，14份[Ni(en)3](L)2·3H2O，10份山楂提取液，8份黄芩提取液和7份防腐剂组成，所述三氮唑巯基甲酰胺衍生物的结构式为。
由于采用了上述技术方案，对金黄色葡萄球菌，大肠埃希菌，枯草芽孢杆菌，生孢梭菌，白色念珠菌，黑曲霉和铜绿假单胞菌均表现出良好的灭活作用，能够在较低浓度条件下，对眼睛的刺激作用小， 60s内对金黄色葡萄球菌的灭活率为48.3%，对大肠埃希菌的灭活率为39.1%，对枯草芽孢杆菌的灭活率为37.4%，对生孢梭菌的灭活率为42.6%，对白色念珠菌的灭活率为37.5%，对黑曲霉的灭活率为32.2%，对铜绿假单胞菌的灭活率为35.1%。
本发明的一种滴眼液，所述[Ni(en)3](L)2·3H2O分子内，水分子通过分子间和分子内氢键形成1个六元环结构，所述六元环以椅式构象存在，所述六元环的对边边和对角相等，所述六元环三边的边长分别为0.275，0.291和0.281nm，所述六元环的三个夹角分别为87.617°，121.903°和120.820°。
由于采用了上述技术方案，晶体分子的亲水性较好，能够表现出较好的抗菌活性，同时能够激活自然泪腺分泌，保护眼睛表面的脂质层、水液层、黏蛋白层。
本发明的一种滴眼液，所述三氮唑巯基甲酰胺衍生物通过以下路线合成，
本发明的一种滴眼液，所述山楂提取液和黄芩提取液均通过顺序相连的萃取釜、分离釜I，分离釜II和贮藏罐经超临界CO2提取法制得。
由于采用了上述技术方案，山楂提取液中总黄酮提取率含量高达6.47%，较现有普遍采用的超高压提取法高出1.03%，能够更好的利用山楂资源；而黄芩中黄芩苷的含量提高2.30%，有效提高提取液的灭菌活性；通过超临界CO2提取法温度较低，系统密闭，具有提取效率高和时间段的优点，适合山楂和黄芩中热不稳定及易氧化成分的提取。
本发明的一种滴眼液，所述超临界CO2提取包括以下步骤，
步骤一，取一定量粉碎的山楂和黄芩按照质量比混合均匀，投入萃取釜，对萃取釜、分离釜I，分离釜II和贮藏罐分别进行加热/冷却，当萃取釜温度达到42℃，分离釜I的温度达到65℃，分离釜II的温度53℃时，打开CO2气瓶充入CO2流体；
步骤二，当萃取釜的压力达到40MPa，分离釜I的压力达到8MPa，分离釜II的压力达到6MPa时，开始循环提取，CO2流量为6kg/h；
步骤三，提取1.5h后，将分离釜I和分离釜II出料口分别得到的提取物合并得到黄色油状物。
由于采用了上述技术方案，将山楂和黄芩混合后，提取得到混合提取液，更具有良好的混溶性，能够减小提取物中杂质的含量。
本发明的一种滴眼液，所述山楂提取液和黄芩提取液经过澄清处理，所述澄清处理包括以下步骤
步骤一，取山楂提取液和黄芩提取液，通过乙醇稀释至浓度为63%，调节pH为7.8，按体积比1：0.06向提取液中加入季铵化壳聚糖，在室温下充分搅拌后静置2~3h，过滤；
步骤二，取滤液，在压力为100MPa，温度为35℃的条件下，将滤液经过孔隙率为30%，孔径为10μm的陶瓷膜过滤。
由于采用了上述技术方案，经过澄清作用后，团聚大分子被打散，将油状的提取液澄清，得到易溶于水中的提取液。
本发明的一种滴眼液，所述防腐剂由质量份8份山梨酸钾，7份尼泊金乙酯，3份苯甲酸钠和3份亚硫酸钠组成。
由于采用了上述技术方案，避免滴眼液受到外界空气中微生物污染，但如果防腐剂添加量过大，则会对角膜造成一定程度的损伤，上述比例能够将防腐剂对眼睛的刺激作用降低，常温下，药瓶开启后10d内微生物阳性率为19%，对照组为30%。
本发明的一种滴眼液，所述滴眼液经过60Co-γ射线辐射灭菌，辐射强度为15kGy，辐射剂量率为3.6kGy/h。
由于采用了上述技术方案，经过辐射灭菌，灭菌效果好，同时对各组分分子结构五影响，避免山楂提取物和黄芩提取物中热稳定性较差分子受热分解。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、不含氯霉素，能够缓解眼睛干涉、充血等症状，同时针对美瞳佩戴人群，能够对人眼球表面的脂质层、水液层、黏蛋白层起到保护作用，适合长期使用不会造成耐药性。
2、对眼睛的刺激作用小， 60s内对金黄色葡萄球菌的灭活率为48.3%，对大肠埃希菌的灭活率为39.1%，对枯草芽孢杆菌的灭活率为37.4%，对生孢梭菌的灭活率为42.6%，对白色念珠菌的灭活率为37.5%，对黑曲霉的灭活率为32.2%，对铜绿假单胞菌的灭活率为35.1%。
具体实施方式
下面对本发明作详细的说明。
为了使发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
将质量份78份生理盐水，26份甲基纤维素，13份透明质酸钠，7份牛磺酸， 3份三氮唑硫醚吲哚衍生物，14份[Ni(en)3](L)2·3H2O，10份山楂提取液，8份黄芩提取液和7份防腐剂在常温下均匀混合，其中，防腐剂由质量份8份山梨酸钾，7份尼泊金乙酯，3份苯甲酸钠和3份亚硫酸钠组成，混合均匀后在辐射强度为15kGy，辐射剂量率为3.6kGy/h的条件下经过60Co-γ射线辐射灭菌。
实施例2
取0.5mmol硫酸镍溶于10mL的体积比为1：l的乙醇-水混合溶剂中，另取lmmol HL溶于10 mL乙醇-水溶剂中，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为5，将其逐渐滴入上述溶液中。室温搅拌4 h，有大量浅绿色沉淀生成，将沉淀过滤，用l：l的乙醇-水混合溶剂洗3次，常温真空干燥。在不断搅拌下把制得的固体溶于30 mL的乙醇中，然后逐滴加入1 mmol的乙二胺，溶液颜色由浅绿色变为淡紫色，室温搅拌3 h，将溶液静置，数日后得到得紫色单晶，过滤，用少量乙醇洗涤，常温干燥，产率40％(以硫酸镍计)。[Ni(en)3](L)2·3H2O，IR(KBr)cm-1：3418(w)，3288(s)，3165(s)，2925(w)，2879(w)，1599(s)，1573(s)，1461(s)，1358(s)，1266(m)，1020(s)，971(s)，766(s)，694(s)。Anal. Calcd. For NiC26H42N8O7Se2(％)：C，39.26；H，5.32；N，14.09；Found(％)：C，39.19；H，5.25；N，14.10。[Ni(en)3](L)·3H2O分子内，水分子通过分子间和分子内氢键形成1个六元环结构，所述六元环以椅式构象存在，所述六元环的对边边和对角相等，所述六元环三边的边长分别为0.275，0.291和0.281nm，所述六元环的三个夹角分别为87.617°，121.903°和120.820°。
实施例3
三氮唑巯基甲酰胺衍生物通过以下路线合成，
化合物2和化合物3的合成方法为现有技术。
化合物4的合成：在50 mL圆底烧瓶中加入5.0 g(21.0 mmol)化合物3和3.0 mL(63.0 mmol)85％水合肼(摩尔比1：3)，静置48 h。待反应完全后，抽滤，滤饼依次用水、二氯甲烷洗涤，真空干燥得浅黄色固体(化合物4)。
化合物5：在100 mL的三口烧瓶中加入2.3 g(10.0 mmol)化合物4和40.0 mL无水乙醇，待固体完全溶解后滴人10 mmol苯基异硫氰酸酯，回流3h，冷却，出现大量白色固体化合物5，抽滤，用少量去离子水洗涤，干燥，得白色固体。
化合物6的合成：在50 mL圆底烧瓶中加入3.6 g(10.0 mmol)化合物5和15.0 mL 2 mol/L NaOH溶液，回流4 h，用4 mol/L的盐酸溶液调节pH值至中性，产生大量黄色固体化合物6，过滤，洗涤，干燥。
化合物7的合成：在干燥的安瓿瓶中，加入烘干的搅拌子，在Ar气保护下加入0.5 g化合物6(1.5mmol)、0.04mmol二乙胺、2 mL DMF和3 mmol环己基异氰酸酯，混合均匀，在Ar气的保护下于100 ℃的油浴中反应24 h。待反应结束后，将安瓿瓶从油浴中取出，于室温中冷却。滤除固体，旋转蒸发去除溶剂，经色谱柱分离后得目标产物。
实施例4
山楂提取液和黄芩提取液均通过顺序相连的萃取釜、分离釜I，分离釜II和贮藏罐经超临界CO2提取法制得，包括以下步骤，
步骤一，取一定量粉碎的山楂和黄芩按照质量比混合均匀，投入萃取釜，对萃取釜、分离釜I，分离釜II和贮藏罐分别进行加热/冷却，当萃取釜温度达到42℃，分离釜I的温度达到65℃，分离釜II的温度53℃时，打开CO2气瓶充入CO2流体；
步骤二，当萃取釜的压力达到40MPa，分离釜I的压力达到8MPa，分离釜II的压力达到6MPa时，开始循环提取，CO2流量为6kg/h；
步骤三，提取1.5h后，将分离釜I和分离釜II出料口分别得到的提取物合并得到黄色油状物；
步骤四，取山楂提取液和黄芩提取液，通过乙醇稀释至浓度为63%，调节pH为7.8，按体积比1：0.06向提取液中加入季铵化壳聚糖，在室温下充分搅拌后静置2~3h，过滤；
步骤五，取滤液，在压力为100MPa，温度为35℃的条件下，将滤液经过孔隙率为30%，孔径为10μm的陶瓷膜过滤。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。