一种索拉非尼组合物及其制备方法与流程

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种索拉非尼组合物及其制备方法。

背景技术：

甲苯磺酸索拉非尼(多吉美)是一款用于晚期肾细胞癌和用于治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。由拜耳公司与ONYX公司共同研制的一种多靶点的分子靶向药物，2015年11月在中国上市。

索拉非尼属于难溶性药物，因其在肠胃道的溶出速率较慢，致使其吸收受限，生物利用度低。增加索拉非尼制剂的溶出度，提高其生物利用度一直是该药的研究热点。CN102145175A公开了一种甲苯磺酸索拉非尼羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征是通过制备甲苯磺酸索拉非尼-羟丙基-β-环糊精包合物增加药物的溶解度，但是环糊精包合技术存在载药量低、稳定性差、重现性差、制备工艺复杂等问题；CN105126111A公开了一种提高索拉非尼生物利度的制剂，其特征在于加入一种高分子助溶剂，但是某些增溶剂或助溶剂的使用会影响制剂的生理活性和吸收，甚至会产生刺激性和毒性；CN104888228A公开了一种甲苯磺酸索拉非尼固体分散体的制备方法，但由于固体分散体属于高能态，在存储中容易发生老化从而影响稳定性，增加生产和监管的难度；CN101132779B公开了一种用于治疗癌症的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的药物固体组合物，其特征在于通过微粉化降低索拉非尼的粒径，但是该法对索拉非尼药物的增容作用有限。因此，以上专利中制备的索拉非尼制剂依然存在溶出度差，生物利用度低或者片重较大，服用困难的缺陷，需要开发一种的溶出度及生物利用度均较好的制剂。

技术实现要素：

本发明旨在针对目前索拉非尼片剂溶出度差的缺陷，提供一种新的索拉非尼片剂组合物。为了提高索拉非尼的溶出，申请人将该药制备成微粉，再压制成片剂。研究发现采用喷雾干燥法制备出的组合物所制备的片剂同时具有优良的溶出度，可以解决现有索拉非尼片剂生物利用度低的问题。

本发明的首要目的是提供一种新的索拉非尼组合物，该组合物主要包含以下重量份的原辅料：索拉非尼274份、乳糖20～150份、微晶纤维素10～120份、低取代羟丙基纤维素4～20份、二氧化硅1～5份、硬脂酸镁1～5份，其中所述索拉非尼是通过喷雾干燥技术制备的粒径D90在100～1000nm范围内的微粒。

作为进一步的优选方案，本发明索拉非尼组合物，主要包含以下重量份的原辅料：索拉非尼274份、乳糖45份、微晶纤维素20份、低取代羟丙基纤维素15份、二氧化硅2.5份、硬脂酸镁3.5份。

作为进一步的优选方案，本发明所述索拉非尼药物组合物中索拉非尼粒径D90在300～500nm范围内。

作为进一步的优选方案，本发明所述索拉非尼药物组合物是通过如下步骤的方法制备的：

(1)将索拉非尼溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，得索拉非尼溶液；

(2)将步骤(1)所述索拉非尼溶液通过孔径为0.2～1.5mm的喷嘴喷出，喷射速度5～10ml/min，控制入口温度为160～190℃进行喷雾干燥。

作为进一步的优选方案，在步骤(2)中所述入口温度为180℃。

作为进一步的优选方案，在步骤(2)中所述孔径为0.7mm。

作为进一步的优选方案，在步骤(2)中所述喷射速度为8ml/min。

作为进一步的优选方案，在步骤(2)中所述喷雾干燥步骤由N₂循环保护。

本发明的第二个目的在于提供一种索拉非尼组合物的制备方法，为了实现上述目的，该方法采用的技术方案包括如下步骤：

(1)将索拉非尼溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，得索拉非尼溶液；

(2)将步骤(1)所述索拉非尼溶液通过孔径为0.2～1.5mm的喷嘴喷出，喷射速度5～10ml/min，控制入口温度为160～190℃进行喷雾干燥。

(3)将步骤(2)索拉非尼微粉与微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀。

作为进一步的优选方案，在步骤(2)中所述入口温度为180℃。

作为进一步的优选方案，在步骤(2)中所述孔径为0.7mm。

作为进一步的优选方案，在步骤(2)中所述喷射速度为8ml/min。

作为进一步的优选方案，在步骤(2)中所述喷雾干燥步骤由N₂循环保护。

作为进一步的优选方案，本发明组合物的最优选制备方法为：

(1)将索拉非尼溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，得索拉非尼溶液；

(2)将步骤(1)所述索拉非尼溶液通过孔径为0.7mm的喷嘴喷出，喷射速度8ml/min，控制入口温度为180℃进行喷雾干燥，得索拉非尼微粉；

(3)将步骤(2)索拉非尼微粉与微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀。

本发明的第三个目的是提供一种索拉非尼片剂，为了实现该目的本发明采用的技术方案为：将本发明上述组合物采用粉末直压的方法制备成片剂。

作为进一步的优选方案，本发明索拉非尼片剂还采用成膜剂、包衣剂和/或着色剂进一步制成包衣片剂。其中成膜剂和包衣及包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物(例如KollidonVA64BASF)、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸三甲铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸与中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物以及丙烯酸与丙烯酸甲酯的共聚物。着色剂包括但不限于颜料、无机颜料、FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、D&C红色8号、焦糖、氧化铁红、氧化铁黄和二氧化钛。优选氧化铁红、氧化铁黄和二氧化钛。

本发明组合物可以用来制备治疗哺乳动物的包括癌症的过度增生性疾病的药物。

在本发明中所述的“索拉非尼”包括索拉非尼单体及索拉非尼盐，优选索拉非尼对甲苯磺酸盐。

本发明的有益效果是通过喷雾干燥法将索拉非尼制备成微粉，通过该法处理可以提高索拉非尼的溶出度，并可进一步提高药物疗效。

附图说明

图1：实施例1、对比例1、对比例4及市售片剂溶出曲线图；

图2：实施例4、对比例2、对比例4及市售片剂溶出曲线图；

图3：实施例7、对比例3、对比例4及市售片剂溶出曲线图。

具体实施方案

下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例和实验例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。

实施例1

组合物组成：

制备方法：

(1)将对甲苯磺酸索拉非尼溶解在100ml的N,N-二甲基甲酰胺中，进行喷雾干燥，整个过程由N₂循环保护，操作参数为：喷嘴孔径：0.7mm；喷射速度：8ml/min；入口温度：180℃：控制残留溶剂＜0.08％，制备得到的对甲苯磺酸索拉非尼微粉，采用激光粒度仪测定粒径，测得微粉粒径D90在300～500nm范围内。

(2)将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别于60℃，烘干两小时，过80目筛，备用；

(3)将对甲苯磺酸索拉非尼微粉、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅混合20min；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合5min；

(5)将混合均匀的粉末进行压片，即得对甲苯磺酸索拉非尼片。

实施例2

组合物组成：

制备方法：

(1)将对甲苯磺酸索拉非尼溶解在100ml的N,N-二甲基甲酰胺中，进行喷雾干燥，整个过程由N₂循环保护，操作参数为：喷嘴孔径：0.2mm；喷射速度：5ml/min；入口温度：160℃：控制残留溶剂＜0.08％，制备得到的对甲苯磺酸索拉非尼微粉，测得微粉粒径D90在100～300nm范围内。

(2)将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别于60℃，烘干两小时，过80目筛，备用；

(3)将对甲苯磺酸索拉非尼微粉、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅混合20min；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合5min；

(5)将混合均匀的粉末进行压片，即得对甲苯磺酸索拉非尼片。

实施例3

组合物组成：

制备方法：

(1)将对甲苯磺酸索拉非尼溶解在100ml的N,N-二甲基甲酰胺中，进行喷雾干燥，整个过程由N₂循环保护，操作参数为：喷嘴孔径：1.5mm；喷射速度：10ml/min；入口温度：190℃：控制残留溶剂＜0.08％，制备得到的对甲苯磺酸索拉非尼微粉，测得微粉粒径D90在500～800nm范围内。

(2)将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别于60℃，烘干两小时，过80目筛，备用；

(3)将对甲苯磺酸索拉非尼微粉、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅混合20min；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合5min；

(5)将混合均匀的粉末进行压片，即得对甲苯磺酸索拉非尼片。

实施例4

组合物组成：

制备方法：

(1)将对甲苯磺酸索拉非尼溶解在100ml的N,N-二甲基甲酰胺中，进行喷雾干燥，整个过程由N₂循环保护，操作参数为：喷嘴孔径：0.7mm；喷射速度：8ml/min；入口温度：180℃：控制残留溶剂＜0.08％，制备得到的对甲苯磺酸索拉非尼微粉，采用激光粒度仪测定粒径，测得微粉粒径D90在300～500nm范围内。

(2)将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别于60℃，烘干两小时，过80目筛，备用；

(3)将对甲苯磺酸索拉非尼微粉、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅混合20min；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合5min；

(5)将混合均匀的粉末进行压片，即得对甲苯磺酸索拉非尼片。

实施例5

组合物组成：

制备方法：

(1)将对甲苯磺酸索拉非尼溶解在100ml的N,N-二甲基甲酰胺中，进行喷雾干燥，整个过程由N₂循环保护，操作参数为：喷嘴孔径：0.5mm；喷射速度：8ml/min；入口温度：170℃：控制残留溶剂＜0.08％，制备得到的对甲苯磺酸索拉非尼微粉，测得微粉粒径D90在200～400nm范围内。

(2)将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别于60℃，烘干两小时，过80目筛，备用；

(3)将对甲苯磺酸索拉非尼微粉、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅混合20min；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合5min；

(5)将混合均匀的粉末进行压片，即得对甲苯磺酸索拉非尼片。

实施例6

组合物组成：

制备方法：

(1)将对甲苯磺酸索拉非尼溶解在100ml的N,N-二甲基甲酰胺中，进行喷雾干燥，整个过程由N₂循环保护，操作参数为：喷嘴孔径：1.5mm；喷射速度：5ml/min；入口温度：160℃：控制残留溶剂＜0.08％，制备得到的对甲苯磺酸索拉非尼微粉，测得微粉粒径D90在700～1000nm范围内。

(2)将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别于60℃，烘干两小时，过80目筛，备用；

(3)将对甲苯磺酸索拉非尼微粉、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅混合20min；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合5min；

(5)将混合均匀的粉末进行压片，即得对甲苯磺酸索拉非尼片。

实施例7

组合物组成：

制备方法：

(1)将对甲苯磺酸索拉非尼溶解在100ml的N,N-二甲基甲酰胺中，进行喷雾干燥，整个过程由N₂循环保护，操作参数为：喷嘴孔径：0.3mm；喷射速度：7ml/min；入口温度：190℃：控制残留溶剂＜0.08％，制备得到的对甲苯磺酸索拉非尼微粉，采用激光粒度仪测定粒径，测得微粉粒径D90在400～700nm范围内。

(2)将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别于60℃，烘干两小时，过80目筛，备用；

(3)将对甲苯磺酸索拉非尼微粉、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅混合20min；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合5min；

(5)将混合均匀的粉末进行压片，即得对甲苯磺酸索拉非尼片。

实施例8

组合物组成：

制备方法：

(1)将对甲苯磺酸索拉非尼溶解在100ml的N,N-二甲基甲酰胺中，进行喷雾干燥，整个过程由N₂循环保护，操作参数为：喷嘴孔径：1.0mm；喷射速度：7ml/min；入口温度：180℃：控制残留溶剂＜0.08％，制备得到的对甲苯磺酸索拉非尼微粉，测得微粉粒径D90在500～800nm范围内。

(2)将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别于60℃，烘干两小时，过80目筛，备用；

(3)将对甲苯磺酸索拉非尼微粉、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅混合20min；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合5min；

(5)将混合均匀的粉末进行压片，即得对甲苯磺酸索拉非尼片。

实施例9

组合物组成：

制备方法：

(1)将对甲苯磺酸索拉非尼溶解在100ml的N,N-二甲基甲酰胺中，进行喷雾干燥，整个过程由N₂循环保护，操作参数为：喷嘴孔径：1.2mm；喷射速度：10ml/min；入口温度：180℃：控制残留溶剂＜0.08％，制备得到的对甲苯磺酸索拉非尼微粉，测得微粉粒径D90在400～700nm范围内。

(2)将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别于60℃，烘干两小时，过80目筛，备用；

(3)将对甲苯磺酸索拉非尼微粉、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅混合20min；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合5min；

(5)将混合均匀的粉末进行压片，即得对甲苯磺酸索拉非尼片。

对比例1

组合物组成：

制备方法：

首先采用气流粉碎，将甲苯磺酸索拉非尼微粉化，控制粒径D90＜1μm；其他步骤与采用实施例1方法同，将上述微粉制备成对甲苯磺酸索拉非尼片。

对比例2

组合物组成：

制备方法：

首先采用气流粉碎，将甲苯磺酸索拉非尼微粉化，控制粒径D90＜1μm；其他步骤与采用实施例4方法同，将上述微粉制备成对甲苯磺酸索拉非尼片。

对比例3

组合物组成：

制备方法：

首先采用气流粉碎，将甲苯磺酸索拉非尼微粉化，控制粒径D90＜1μm；其他步骤与采用实施例7方法同，将上述微粉制备成对甲苯磺酸索拉非尼片。

对比例4

首先采用气流粉碎，将甲苯磺酸索拉非尼微粉化，控制粒径D90＜1μm；然后再按照专利CN 101132779B公开的片剂A的处方及工艺制备甲苯磺酸索拉非尼素片。

溶出试验

研究方法：

(1)取实施例1、对比例1、对比例4和市售品各一片，检测方法为《中华人民共和国药典》2015版四部通则(0931溶出度与释放度测定方法第二法)，以900ml含质量分数0.5％的十二烷基硫酸钠的pH 6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，温度37±0.5℃，转速75rpm/min，取样时间点为5、15、30、45、60、90、120min，采用高效液相色谱法检测制剂的各时间点累计溶出，溶出曲线见附图图1。

(2)取实施例4、对比例2、对比例4和市售品各一片，检测方法同上，溶出曲线见附图图2。

(3)取实施例7、对比例3、对比例4和市售品各一片，检测方法同上，溶出曲线见附图图3。

附图表明，本发明索拉非尼片剂与对比例片剂及市售片剂相比更好的溶出。

应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。