本发明属于保健品及医药制剂领域，确切地说是二苯乙烯苷固体制剂口服新剂型。
背景技术：
咀嚼片是指于口腔中咀嚼或吮服使片溶化后吞服的片剂，常以辅料调整口味，药片经嚼碎后表面积增大，可促进药物在体内的溶解和吸收。服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，即使在缺水状态下也可以保证按时服药，尤其适合老人、小孩、中风患者、吞服困难及胃肠功能差的患者，可减少药物对胃肠道的负担。普通片剂往往服用困难，长期服药甚至会使患者产生心理上的拒药现象，咀嚼片的出现则弥补了这种不足。另外，咀嚼片可加速药片崩解并提高药效，近年来应用逐渐广泛。
二苯乙烯苷(TSG)又称芪多酚，属多羟基芪类化合物(polyhydrostilbenes)，全名为2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(2，3，5，4’-tetrahydroxyldiphenylethylene-2-O-β-D-glucoside)，分子式为C20H22O9，分子量为406.38；外观为白色无定形粉末。
研究发现，TSG具有多种生理活性与药用价值，已在降血脂、抗衰老、抗氧化、抑制肿瘤等方面显示出功能，这在当今日趋老龄化的社会中凸现其重要的研究和开发价值。中国专利号99119853.0公开了名称为“一种防治心脑血管疾病的四羟基二苯乙烯苷类新化合物”的发明专利；专利号为201110196199.6公开了名为“一种二苯乙烯苷注射剂及其制备工艺”，公开了TSG可用于治疗痴呆症、脑卒中、冠心病、心绞痛等方面的用途；专利号为CN105726508A公开了名为“新型二苯乙烯苷缓控释制剂及其制备方法”的发明专利，公开了TSG可用于糖尿病肾病等方面的用途。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种固体可满足特殊人群口服需要的TSG新剂型。前期研究表明：TSG具有上调klotho基因及蛋白水平的作用，可延缓实验动物生命周期，并提高实验动物生存质量，有效治疗胰岛素/类胰岛素生长因子-1信号通路参与调控的多种疾病(糖尿病、脂代谢紊乱、痴呆症、脑卒中、冠心病、心绞痛等)。将TSG及其药学上可接受的盐、酯或糖及赋形剂等可以制备成内服和外用制剂，在医药保健等方面具有广泛的应用前景。
本发明提供一种TSG咀嚼片，其特征在于所述咀嚼片包含如下成分：按质量分数计算，二苯乙烯苷50-55％、柠檬酸1-2％、樱桃糖浆1-5％、木糖醇25-30％、β-环状糊精10-13％、硬脂酸镁1-2％、余量为70％乙醇。
本发明提供上述TSG咀嚼片的制备方法，其特征在于按质量分数计算，依次添加二苯乙烯苷50-55％、70％乙醇适量、柠檬酸1-2％、樱桃糖浆1-5％、木糖醇25-30％、β-环状糊精10-13％，最后加入硬脂酸镁1-2％，混匀、压片制成TSG咀嚼片。该咀嚼片适用于非糖代谢紊乱类病患。
本发明提供上述TSG咀嚼片的优选配方，其特征在于包含如下成分：按质量分数计算，二苯乙烯苷50-55％、柠檬酸1％、樱桃糖浆5％、木糖醇25％、β-环状糊精13％、硬脂酸镁1％，余量为70％乙醇。
本发明提供另一种TSG咀嚼片，其特征在于所述咀嚼片包含如下成分：按质量分数计算，二苯乙烯苷55-60％、柠檬酸1-2％、阿斯巴甜2％、安赛蜜3％、赤藓糖醇20％、β-环状糊精10-13％、硬脂酸镁1-2％、余量为70％乙醇。
本发明提供上述TSG咀嚼片的制备方法，其特征在于按质量分数计算，依次添加二苯乙烯苷55-60％、70％乙醇适量、柠檬酸1-2％、阿斯巴甜2％、安赛蜜3％、赤藓糖醇20％、β-环状糊精10-13％，最后加入硬脂酸镁1-2％，混匀、压片制成TSG咀嚼片。该咀嚼片适用于糖代谢紊乱类病患(糖尿病、糖尿病肾病或其他伴随糖代谢紊乱发生的相关病症)。
本发明提供上述TSG咀嚼片的优选配方，其特征在于包含如下成分：按质量分数计算，二苯乙烯苷55-60％、柠檬酸1％、阿斯巴甜2％、安赛蜜3％、赤藓糖醇20％、β-环状糊精13％、硬脂酸镁1％，余量为70％乙醇。
本发明所述的70％乙醇为体积分数为70％的乙醇水溶液。
本发明(包括实施例)中所用的制备普通片剂、咀嚼片的方法为本领域常规的片剂、咀嚼片的制备方法。
本发明的优点是：①与现有技术相比，该发明特别适用于老人、小孩、中风患者、吞服困难、胃肠功能差及对普通片剂有抗拒心理的患者服用，提高上述特殊患者对医嘱的依从性；②充分考虑到临床实际应用需求，通过对樱桃糖浆、木糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、赤藓糖醇及其用量进行合理选择，针对糖尿病及其并发症病患特殊需求进行合理配方为糖代谢紊乱病患量身定做适用剂型，从而提高临床疗效。且本发明所述咀嚼片的制备方法简单，我单位已掌握TSG原料药生产工艺，能够满足工业化生产需求。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1.二苯乙烯苷咀嚼片感官评分
配方一咀嚼片制备：按质量分数计算，添加TSG 50％、70％乙醇适量、柠檬酸1％、樱桃糖浆5％、山梨醇25％，β-环状糊精13％，最后加入1％硬脂酸镁，混匀、压片制成TSG咀嚼片，备用。
配方二咀嚼片制备：按质量分数计算，添加TSG 60％、70％乙醇适量、柠檬酸2％、阿斯巴甜2％、安赛蜜3％、赤藓糖醇20％，β-环状糊精10％，最后加入2％硬脂酸镁，混匀、压片制成TSG咀嚼片，备用。
配方三咀嚼片制备：按质量分数计算，添加TSG 50％、70％乙醇适量、柠檬酸1％、樱桃糖浆10％、山梨醇20％、β-环状糊精13％，最后加入2％硬脂酸镁，混匀、压片制成TSG咀嚼片，备用。
配方四咀嚼片制备：按质量分数计算，添加TSG 50％、70％乙醇适量、柠檬酸1％、樱桃糖浆1％、山梨醇30％、β-环状糊精13％，最后加入1％硬脂酸镁，混匀、压片制成TSG咀嚼片，备用。
配方五咀嚼片制备：按质量分数计算，添加TSG 60％、70％乙醇适量、柠檬酸2％、阿斯巴甜1％、安赛蜜6％、赤藓糖醇15％、β-环状糊精13％，最后加入1％硬脂酸镁，混匀、压片制成TSG咀嚼片，备用。
配方六咀嚼片制备：按质量分数计算，添加TSG 60％、70％乙醇适量、柠檬酸1％、阿斯巴甜3％、安赛蜜2％、赤藓糖醇10％，β-环状糊精13％，最后加入1％硬脂酸镁，混匀、压片制成TSG咀嚼片，备用。
选择10名志愿者对TSG咀嚼片的感官指标(口感、风味、外观、脆碎度、硬度)进行综合评分(10分制)。评分标准如表1所示，评分结果如表2所示。
表1 TSG咀嚼片感官评分标准(n＝10)
表2 TSG咀嚼片感官评分结果(n＝10)
注：配方二、配方五、配方六为糖代谢紊乱患者适用配方，其余为非糖代谢紊乱患者适用。
感官测评是咀嚼片需要考察的重要参数。二苯乙烯苷咀嚼片经多次重复实验，确定配方一、配方二为最佳配方，所得TSG咀嚼片表面完整光滑、色泽均匀，口感好，硬度适中。配方一所得TSG咀嚼片能弥补特殊患者对普通片剂抗拒心理，提高患者对医嘱的依从性；配方二所得TSG咀嚼片考虑到糖尿病患者的特殊需要采用木糖醇作为甜味矫味剂，减轻患者糖负担，两种配方所得TSG咀嚼片针对病患需要合理调整配方，从而提高TSG临床疗效。
实施例2.适用于糖代谢紊乱患者的TSG咀嚼片对糖尿病大鼠的治疗优效性
咀嚼片A制备：按质量分数计算，添加TSG 60％、70％乙醇适量、柠檬酸1％、阿斯巴甜2％、安赛蜜3％、赤藓糖醇20％、β-环状糊精13％，最后加入1％硬脂酸镁，混匀，备用。
咀嚼片B制备：按质量分数计算，添加TSG 55％、70％乙醇适量、柠檬酸2％、阿斯巴甜2％、安赛蜜3％、赤藓糖醇20％、β-环状糊精13％，最后加入1％硬脂酸镁，混匀，备用。
咀嚼片C制备：按质量分数计算，添加TSG 60％、70％乙醇适量、柠檬酸1％、阿斯巴甜5％、安赛蜜5％、赤藓糖醇10％、β-环状糊精13％，最后加入1％硬脂酸镁，混匀，备用。
普通片剂制备：按质量分数计算，添加TSG 60％、70％乙醇适量、淀粉12％、蔗糖粉12％、β-环状糊精13％，最后加入1％硬脂酸镁，混匀，备用。
造模：SD大鼠标准条件下适应性培养1周，空白组给予基础饲料喂养。其余各组大鼠给予高脂高糖饲料，8周后，禁食不禁水12h，按30mg/kg剂量一次性腹腔注射2％STZ工作液(4℃预冷的0.1mM杆檬酸缓冲液新鲜配制，避光，pH4.5)。空白组则注射相应剂量的生理盐水。注射3天后，禁食12h尾静脉取血测空腹血糖，确定建模成功。咀嚼片组给予100mg/kgTSG生理盐水溶液，普通片剂组给予100mg/kg TSG生理盐水溶液，空白组及模型组给予同等体积生理盐水溶液，每日一次，连续灌胃给药6周。
检测方法：(1)空腹血糖(FBG)的测定及葡萄糖耐量试验(每周尾静脉取血测量1次，采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖，具体操作方法详见说明书。末次给药后，大鼠禁食不禁水过夜，次日以40％葡萄糖溶液2.5g/kg灌胃，分别尾静脉采血测定大鼠在空腹及灌胃后0、30、60、90、120min时的血糖水平；(2)血清甘油三酯(TG)、血清总胆固醇(CHO)、肝组织丙二酸(MDA)、肝组织超氧化物歧化酵(SOD)的含量测定。IPGTT测试完成24h后，大鼠被处死，腹主动脉取血，采用全自动生化分析仪检测，照商品化试剂盒的说明书对各组动物的TG、CHO、MDA、SOD含量进行测定。结果如表3-5所示。
表3各组FBG、TG、CHO结果比较(n＝10)
注：*P＜0.05，vs.模型组；**P＜0.05，vs.咀嚼片组。
表4各组SOD、MDA结果比较(n＝10)
注：*P＜0.05，vs.模型组；**P＜0.05，vs.咀嚼片组。
表5各组葡糖耐量结果比较(n＝10)
注：*P＜0.05，vs.模型组；**P＜0.05，vs.咀嚼片组。
FBG、TG、CHO、以及葡糖耐量是药物对糖尿病及其并发症疗效考察的重要参数。已有文献报道了二苯乙烯苷对糖尿病的治疗作用，尚未见相关剂型上市。此项实验的考察意义在于①肯定TSG咀嚼片对糖尿病的治疗效果；②TSG咀嚼片较普通片剂疗效更好的同时针对糖尿病病患这一人群的特殊需要，合理配置配料，使本专利申请的TSG咀嚼片更适用此类病患，减轻患者糖负担的同时，提高临床疗效。