本发明属于医药技术领域，特别涉及一种磺达肝癸钠组合物注射
液及其制备方法。
背景技术：
磺达肝癸钠注射液，通用名称：磺达肝癸钠注射液，英文名称：Fondaparinux Sodium Injection ，化学名称：甲基O-(2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-3，6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十钠盐，化学结构式：
分子式：C31H43N3Na10O49S8，分子量：1728。
磺达肝癸钠又名戊聚糖钠，是活化凝血因子X（Xa）的特异性抑制剂，其抗血栓活性是抗凝血酶III（AT III）介导的对Xa选择性抑制的结果。通过选择性结合于AT III，磺达肝癸钠使AT III对Xa的中和活性增强了大约300倍。而AT III对Xa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。适应症：磺达肝癸钠用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。。用于无指征进行紧急（＜120分钟）侵入性治疗（PCI）的不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者的治疗。用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的ST段抬高心肌梗死患者的治疗。
经检索发现，专利CN 105596291 A 公开了一种磺达肝癸钠注射液组合物，所述组合物中含有50-120ppm的银离子，具体而言，从工艺源头上提高制剂稳定性，通过金属离子的添加，减少了磺达肝癸钠降解的注射液组合物。但该发明磺达肝癸钠注射液组合物虽然稳定性好，但易产生结晶，澄明度差。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种磺达肝癸钠组合物注射液
及其制备方法，通过改变磺达肝癸钠组合物注射液配方中的组分及优化制备工艺，使制备得的磺达肝癸钠组合物注射液不会产生结晶、澄明度好，且大大提高稳定性，更好地应用于临床治疗。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种磺达肝癸钠组合物注射液，其创新点在于：所述的磺达肝癸钠组合物注射液是由下列重量份的原料制备而成：磺达肝癸钠5-10份，氯化钠6-12份，缓冲液2.6-3份和注射用水8-10份；所述的份注射用水为体积份，其它为质量份；其中，所述的缓冲液是柠檬酸、氢氧化钠和盐酸的混合物，且柠檬酸、氢氧化钠和盐酸的质量比为2.4～2.6:1:1.3～1.9。
进一步地，所述的氢氧化钠选用质量浓度为97～98%的氢氧化钠。
进一步地，所述的盐酸选用质量浓度为37～39%的盐酸。
本发明的另一目的是提供一种上述磺达肝癸钠组合物注射液的制备方法，其创新点在于：所述制备方法具体步骤如下：
（1）称取原料：按各配比，称取磺达肝癸钠、氯化钠、缓冲液和注射用水；
（2）取缓冲液，并加一定量的注射水搅拌溶解，溶解后加入氯化钠搅拌溶解，然后加入注射用水，边搅拌边加入磺达肝癸钠；
（3）待磺达肝癸钠完全溶解后，补注射用水至全量，并加入活性炭搅拌，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、高温灭菌、降温后灯检，包装和检验，即得磺达肝癸钠组合物注射液。
进一步地，所述步骤（2）中的搅拌是在50～60℃的温度条件下搅拌的。
进一步地，所述步骤（3）中的搅拌是在60～65℃下搅拌15～20min。
进一步地，所述步骤（3）中的活性炭的用量为0.03～0.05%。
进一步地，所述步骤（3）中的高温灭菌是在110～116℃下灭菌6～20min。
本发明的优点在于：
（1）本发明的磺达肝癸钠组合物注射液，所用的缓冲液为柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液，能够有效调节溶液的pH，但该缓冲液中，如果柠檬酸的用量过大，会产生结晶，用量过少，放置一段时间后会产生沉淀，因而本发明严格控制柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液中各组分的配比，并按一定比例加入一定量的氯化钠后结晶明显减少直至没有，进而该比例不仅解决了沉淀与结晶的问题，溶液的澄明度变好，而且使产品质量的稳定性大大提高。
（2）本发明的磺达肝癸钠组合物注射液的制备方法，以特定的顺序加入配方中的各组分，进而可以保证注射液不会产生沉淀或结晶，同时也保证了注射液的澄明度；同时，严格控制各工艺参数条件，进而保证了产品质量的稳定，适应于工业化生产，且制备得的产品经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无害。
具体实施方式
本发明磺达肝癸钠组合物注射液，该磺达肝癸钠组合物注射液是由下列重量份的原料制备而成：磺达肝癸钠5-10份，氯化钠6-12份，缓冲液2.6-3份和注射用水8-10份；所述的份注射用水为体积份，其它为质量份；其中，所述的缓冲液是柠檬酸、氢氧化钠和盐酸的混合物，且柠檬酸、氢氧化钠和盐酸的质量比为2.4～2.6:1:1.3～1.9。
作为实施例，更具体地实施方式为氢氧化钠选用质量浓度为97～98%的氢氧化钠；盐酸选用质量浓度为37～39%的盐酸。
上述磺达肝癸钠组合物注射液的制备方法，该制备方法具体步骤如下：
（1）称取原料：按各配比，称取磺达肝癸钠、氯化钠、缓冲液和注射用水；
（2）取缓冲液，并加一定量的注射水搅拌溶解，溶解后加入氯化钠搅拌溶解，然后加入注射用水，边搅拌边加入磺达肝癸钠；
（3）待磺达肝癸钠完全溶解后，补注射用水至全量，并加入活性炭搅拌，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、高温灭菌、降温后灯检，包装和检验，即得磺达肝癸钠组合物注射液。
作为实施例，更具体地实施方式为步骤（2）中的搅拌是在50～60℃的温度条件下搅拌的；步骤（3）中的搅拌是在60～65℃下搅拌15～20min；步骤（3）中的活性炭的用量为0.03～0.05%；步骤（3）中的高温灭菌是在110～116℃下灭菌6～20min。
实施例1
配方：1000ml分装为500支2ml
磺达肝癸钠5g
氯化钠12g
缓冲液3g
注射用水加至1000ml
其中，缓冲液中柠檬酸1.36g、氢氧化钠0.57g和盐酸1.07g。
实施例2
配方：1000ml分装为500支2ml
磺达肝癸钠5g
氯化钠12g
缓冲液3g
注射用水加至1000ml
其中，缓冲液中柠檬酸1.59g、氢氧化钠0.61g和盐酸0.8g。
实施例3
配方：1000ml分装为500支2ml
磺达肝癸钠5g
氯化钠12g
缓冲液3g
注射用水加至1000ml
其中，缓冲液中柠檬酸1.47g、氢氧化钠0.59g和盐酸0.94g。
实施例4
配方：800ml分装为400支2ml
磺达肝癸钠10g
氯化钠6g
缓冲液2.6g
注射用水加至800ml
其中，缓冲液中柠檬酸1.27g、氢氧化钠0.51g和盐酸0.82g。
实施例5
配方：900ml分装为450支2ml
磺达肝癸钠7.5g
氯化钠9g
缓冲液2.8g
注射用水加至900ml
其中，缓冲液中柠檬酸1.37g、氢氧化钠0.55g和盐酸0.88g。
实施例1～5磺达肝癸钠组合物注射液的制备方法，其制备方法具体步骤如下：
（1）称取原料：按各实施例配比，称取磺达肝癸钠、氯化钠、缓冲液和注射用水；
（2）取缓冲液，并加一定量的注射水搅拌溶解，溶解后加入氯化钠在50～60℃的温度条件下搅拌溶解，然后加入注射用水，边搅拌边加入磺达肝癸钠；
（3）待磺达肝癸钠完全溶解后，补注射用水至全量，并加入组合物总用量的0.03～0.05%活性炭，并在60～65℃下搅拌15～20min，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封，然在110～116℃下灭菌6～20min，再降温，降温后灯检，包装和检验，即得磺达肝癸钠组合物注射液。
为了比较缓冲溶液中不同用量的柠檬酸、氢氧化钠和盐酸对所得到的溶液的澄明度、结晶及沉淀的影响情况，分别取实施例1-3的样品，进行检测分析，其结果见表1。
为了比较磺达肝癸钠组合物中注射液中不同用量的磺达肝癸钠、氯化钠、缓冲液和注射用水对所得到的溶液的澄明度、结晶及沉淀的影响情况，分别取实施例3-5的样品，进行检测分析，其结果见表2。
由上述两表格可以看出，控制柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液中各组分的配比为2.4～2.6:1:1.3～1.9，并按一定比例加入一定量的氯化钠后结晶明显减少直至没有，进而该比例不仅解决了沉淀与结晶的问题，溶液的澄明度变好，而且使产品质量的稳定性大大提高。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。