含有聚合硫的组合物及其用途的制作方法

本发明涉及含有聚合硫的组合物及其使用方法。更具体地，本发明涉及包含聚合硫和含有硫醇基团的氨基酸的温和组合物，其可用于处理和预防寻常痤疮、酒渣鼻痤疮、其它皮肤病学障碍；其在皮肤中的表现；使用此类组合物处理寻常痤疮、红斑痤疮和各种皮肤障碍的方法；并且提供了抗微生物功效。
背景技术：
：痤疮是一种常见的多因素病变，其发生在皮脂腺密集的皮肤区域，诸如面部、肩部区域、手臂和对磨区域。痤疮是皮肤病的最常见突发形式。在痤疮形成中起决定作用的五种致病因素是：遗传素质；过度产生皮脂(皮脂溢)；雄激素；毛囊角质化障碍(暗疮)；以及细菌定植和炎性因子。以下列出痤疮的几种形式，诸如聚会性痤疮、颈背部的疤痕疙瘩性痤疮、药物性痤疮、复发性粟粒状痤疮、坏死性痤疮、新生儿痤疮、经前痤疮、职业性痤疮、酒渣鼻痤疮、老年性痤疮、日光性痤疮和常见痤疮；影响皮脂腺毛囊所有常见因素。可用活性剂处理上述各种形式的痤疮。此类活性剂包括而不限于抗皮脂溢剂和抗感染药，诸如过氧化苯甲酰和角质层分离剂，包括水杨酸。可使用各种组合物来清洁痤疮患者的皮肤。优选地，此类清洁剂不应损害皮肤屏障或使得皮肤因干燥或苛性成分而增加皮脂产生。一般地，抗痤疮治疗可促进皮肤干燥。然而，此类方法可产生皮肤屏障损伤，从而使角质层的水流失增加。完整的皮肤屏障是皮肤防护机制中物理和化学元素二者正常功能所必需的。痤疮通过炎性过程和皮脂过度产生而直接影响皮肤屏障功能。过量皮脂产生导致皮肤脂质失衡和关键屏障组分的结构变化，诸如脂肪酸缺陷。过量皮脂产生还导致胆固醇和神经酰胺损耗，这继而可导致TEWL(经皮水流失)增加。皮肤屏障损伤和TEWL增加可使痤疮加重。因此，皮肤学者认识到处方处理中作为佐剂的保湿剂和清洁剂的价值。历史上地，已经以多种方式使用硫来促进皮肤健康。硫在多种皮肤病学产品中处理痤疮的用途在多年前就已被知晓。皮肤学者有时推荐用于处理皮肤病学障碍(诸如寻常痤疮、酒渣鼻痤疮、螨感染、脂溢性皮炎、红斑痤疮、湿疹和头皮屑以及其它病症)的局部用硫油膏。硫也已局部使用以处理疣、花斑糠疹或皮肤变色、毛发毛囊感染和带状疱疹。硫似乎有助于过量皮肤脱落和靶向皮肤上的细菌。患者经常局部施用硫产品而不是口服。硫产品的局部用形式为霜膏或油膏、清洁剂、凝胶、洗剂和局部用悬浮液的形式。然而，如本领域所知，存在与硫制剂相关的若干不足。首先，硫可降解成恶臭组分，诸如磺胺。难以实现硫组合物的化学和物理稳定性。许多硫组合物降解、变色并在相对短时间内变得恶臭，这非消费者所期望。人们期望的是非恶臭且美观的组合物。其次，硫趋于刺激皮肤和眼睛。增加硫的含量或许会改善硫产品的功效，但也趋于增加刺激性，这使得硫不太期望在嫩肤和/或眼睛上或附近使用。例如，在使用硫处理皮肤问题时使用者可能体会到副作用，诸如皮肤干燥、发痒、肿胀和刺激性。另外，向破坏的、受伤的、晒伤的或其它刺激性皮肤施用硫可加重刺激性。硫在室温下主要以菱形晶体存在。其它形式的硫(诸如单斜晶硫或聚合硫)是在某些较高温度范围下假定的元素硫的主要正常形式。在室温下，这些形式转化或转为菱形硫。某些减少硫的刺激性和气味的尝试包括将硫与其它吸附材料(诸如树胶、粘土、硅酸盐等)配混，以促进硫的稳定性。当向皮肤局部施用吸附材料时，其可吸收皮肤上的刺激物，诸如汗液、皮脂、油和尘埃。然而，这些吸附材料提供的稳定性有限且常常不利于清洁剂组合物。另外，尽管已经在温和性或气味减少方面做了一些改善，还期望在温和性方面做出另外的改善，具体地，温和性和维持强力功效这两方面的改善。技术实现要素：本发明提供了组合物，其克服了与含硫组合物相关的缺点且具有相对低的刺激性和充足抗菌特性。具体而言，本发明的聚合硫组合物具有减少的刺激性和增强的抗菌特性。另外，在本发明的组合物的某些实施方案中，聚合硫还可与具有硫醇的化合物例如半胱氨酸混合以产生表现出更显著抗菌特性的组合物。聚合硫或聚合的硫是由硫原子的长链形成的分子且经常是数千硫原子/分子所组成。在室温和加工温度下，聚合硫的链趋于转变为正常硫。此类转变可通过添加少量的某些稳定剂来阻止，进而使聚合硫稳定。稳定的形式已占据市场。用于聚合硫的溶剂是未知的，因此，可将聚合硫考虑为不溶性硫。因此，一个在组合物中包括聚合硫的已知缺点是其常常难于分散。不溶性硫是无定形形式的硫，其由硫的热聚合制得且还可通过使硫化氢与二氧化硫反应而获得。不溶性硫是大分子聚合物，并且其分子链内存在数以千计的硫原子。由于其不溶于二硫化碳，故其称为”不溶性硫”或“聚合硫”。目前不溶性硫主要用于橡胶工业。不溶性硫是一种重要的橡胶添加剂。其改善产品品质、耐磨损性和对疲劳和老化的抗性。除被公认为是最好的硫化剂之外，其还广泛用于制造轮胎、橡胶管、鞋、缆线和电线绝缘材料、胶乳、各种汽车橡胶零件、并且还可为带轮胎的必需部件。然而，将其用于局部用皮肤组合物还未知。硫以S8环形式和其线性开链形式间的平衡表示的两种形式存在。聚合硫表示相当长的线性硫原子链，其由(-S-)n表示。文献中已示出了其可重复数百万的重复单元。在任何情况下，硫和聚合硫样本级分可凭借二硫化碳中可溶性的线性的和环状的S8以及该溶剂中不溶性的聚合硫二者来确定。用于表征聚合硫含量的基于可溶性的方法可由MinistryofChemicalIndustryofPeople’sRepublicofChina得到(方法HG/T2525-93)。可通过添加各种物质(值得注意地是卤素)来使不溶性硫稳定。该稳定的不溶性硫趋于在室温和加工温度下保持聚合，但其在较高温度下转变为正常硫，这允许其可用于橡胶的硫化。不溶性硫通常由硫制造商以离散颗粒或粉末形式供应。该粉末极细，传统地具有3微米的报告平均粒度。这些颗粒远小于通常供应的正常硫颗粒。这些较小的颗粒是人们所期望的，因为该形式的不溶性硫的分散性受限于供应的粒度，这不同于可溶性硫的分散性。该极细粉末造成各种加工困难。其趋于在混合室中形成尘云，这具有健康危害和安全危害。硫粉尘爆炸是橡胶工业中已知的危害。文献中提及了许多减少该尘爆的方式。而且，硫粉末难以分散于橡胶。单独的颗粒趋于凝聚。鉴于此，经常地在添加至最终化合物之前将粉末与聚合物或其它基质材料的部分混合以形成母料。这些母料通常含有50％或更多的硫。该加工步骤增加了成本。由于这些离散颗粒在混合期间保留其同一性，故最可能的分散性受限于粒度，除非超过了其熔点。然而，当熔融时，转变速率非常快，并且转变的硫自然暴增，故使用不溶性硫的优点被否定了。为了降低爆炸可能性，向不溶性硫中添加了油。如上文注意到的，聚合硫并非传统地用作处理痤疮的治疗剂。此外，考虑到特定加工步骤和条件的需求，与掺入局部用皮肤组合物中的元素硫相比，认为聚合硫不太令人满意。根据本发明的原理，提供了用于处理多种皮肤状况的包含聚合硫的局部用组合物。我们发现包含聚合硫、基本上由其组成和由其组成的组合物克服了在局部用皮肤组合物中使用元素硫的许多异议，例如，产生相对更温和的制剂。更具体地，根据本发明的原理，包含聚合硫、基本上由其组成和由其组成的温和角质层分离组合物可用于处理皮肤炎症。根据本发明，可向皮肤施用包含聚合硫、基本上由其组成和由其组成的局部用组合物以处理多种皮肤状况、皮肤病学疾病或障碍(包括但不限于痤疮、红斑痤疮或皮肤感染)或皮肤特征(包括但不限于色素沉着、毛发生长调节、皮肤纹理、皮肤紧实度、皮肤弹性、皮肤脉管系统、黑眼圈、脂肪团)、皮脂调节(例如，增加或减少皮脂产生)、孔大小和外观、真皮和表皮组织的水合作用、皮肤光泽、头皮屑、体臭、尿布疹、瘢痕形成、疼痛、疥疮、炎症和浮肿。皮肤、粘膜或指/趾甲感染的示例包括但不限于由易感病原体引起的那些，诸如痤疮、红斑痤疮、脓疱病、毛囊炎、疖病、臁疮、湿疹、牛皮癣、特应性皮炎、疱疹、表皮溶解水疱症、鱼鳞癣和感染性创伤病变(例如，溃疡、轻度烧伤、割伤、擦伤、撕裂伤、枪伤、活检部位、手术切口和昆虫咬伤)、感冒疮、口疮、牙周疾病、阴道真菌、细菌和/或病毒感染和指/趾甲真菌和/或细菌感染。根据本发明，可向人皮肤施用包含聚合硫、基本上由其组成和由其组成的抗微生物组合物以抑制细菌痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)(下文称“痤疮丙酸杆菌(P.acnes)”)。根据本发明，形成了用于处理多种皮肤状况的包含聚合硫、基本上由其组成和由其组成的局部用组合物。本发明还涉及使用包含聚合硫、基本上由其组成和由其组成的局部用组合物处理皮肤状况的方法。含有聚合硫的本发明的局部用组合物还优选地包含能够产生硫化氢的含有硫醇基团(即-SH基团)的化合物、基本上由其组成以及由其组成。优选地，所述含硫醇的化合物是氨基酸或含硫醇的肽。更优选地，所述含硫醇的化合物是半胱氨酸化合物。通过本发明的以下具体实施方式，以及在所附权利要求书中阐述的发明范围，本发明的这些以及其它特征和优点将显而易见。附图说明图1是描绘测量促炎性细胞因子IL-8刺激的测定结果的图，当以0.01％至高达3％范围内的剂量使用时，在存在20ng/mlIL-22且存在常规形式的硫(S)的情况下，其高于未处理的对照细胞的值(虚线)，但存在聚合硫(Sn)的情况并非如此。图2是描绘比较以下情况促炎性细胞因子IL-1α刺激的测定结果的图，当以0.1％、1％和10％局部施用时，在以0.1％、1％和10％测试的每个剂量下存在聚合硫(Sn)的情况和存在常规硫(S)的情况。图3是描绘测量促炎性细胞因子IL-8刺激的测定结果的图，当以0.01％至高达3％范围内的剂量使用时，在存在常规硫(S)的情况下，其高于未处理的对照细胞的值(虚线)，但存在聚合硫(Sn)的情况并非如此。图4是描绘比较以下情况促炎性细胞因子IL-1α刺激的测定结果的图，在以0.01％至高达3％测试的相同剂量下存在聚合硫(Sn)的情况和存在常规硫(S)的情况。虚线，未处理的对照细胞。具体实施方式对于患有炎性痤疮的人而言，免疫系统与痤疮丙酸杆菌细菌反应过于强烈并产生过多白血细胞，这继而可导致炎性寻常痤疮症状(例如2型、3型和4型)。构成细菌的许多单独的组分很容易被免疫系统认为是“敌对”分子。该材料包括细菌细胞壁组分，如肽聚糖、脂多糖和蛋白质。痤疮丙酸杆菌一种能够在皮肤和毛发毛囊定殖的细菌。痤疮丙酸杆菌细菌是造成寻常痤疮的主要病原体。痤疮丙酸杆菌(P.acnes)生长在孔内部深处，在这里其以毛干根部周围皮脂腺产生的皮脂为食。在大多数情况下，痤疮丙酸杆菌细菌部分地造成痤疮症状。若干研究指出痤疮丙酸杆菌细菌的特定菌株通常与寻常痤疮有关。然而，其它细菌(例如葡萄球菌(Staphylococcus)和棒杆菌(Corynebacterium))也可驻留在毛囊中和皮肤表面上。丙酸杆菌是包括许多其它感染性细菌菌种的“革兰氏阳性”细菌类别的成员。革兰氏阳性细菌具有富含肽聚糖和脂多糖(连接蛋白质和脂肪酸的糖分子)的厚细胞壁。痤疮丙酸杆菌细菌的DNA被免疫系统认为是外来物，故痤疮丙酸杆菌细菌触发强力的免疫应答。据信，痤疮的根本原因是人皮肤中错误的免疫应答。具体而言，两种主要类型的免疫失败可导致痤疮症状。免疫失败的第一种类型被称为超敏反应。在这种情况下，个体免疫系统对皮肤上存在的细菌反应过于强烈并产生大量的炎性细胞因子。这些炎性细胞因子诱导白血细胞向炎症部位释放破坏性酶和自由基。这引起周围组织非必需的附带损伤。继而，这种损伤常常刺激产生更多的炎性细胞因子且这可变成一个恶性循环。在一些情况下，损伤实际上可利于细菌增殖。另一个主要类型的不正常免疫应答发生在个体白血细胞不能有效破坏和处理其所遇细菌的时候。理想地，白血细胞吞食(吞噬)其接触到的所有细菌。一旦吞食，白血细胞将细菌分离到胞内隔室(被称为吞噬体)中并向该隔室内泵送毒性分子和酶。这些分子和酶杀灭细菌并将其消化成小块。然后将这些块递交免疫系统，免疫系统使用其来设计特异性靶向细菌的特异性抗体。在患有慢性、炎性感染(如寻常痤疮)的人中，通常他们的白血细胞在该处理途径中具有缺陷。在这些个体中，他们的白血细胞正常地摄取细菌，但在吃掉细菌之后，他们的细胞杀灭细菌的时间异常久。如果发生这种情况，白血细胞常常将继续分泌显著量的炎性细胞因子直至他们在处理中死亡(被称为细胞凋亡)。由于白血细胞未必破坏侵入的细菌，故该细菌可逃离并保持增殖。以上两个免疫系统不正常的示例通常源于遗传。对寻常痤疮的易感很可能是遗传的。其父母经历过处理寻常痤疮困难的个体遭遇痤疮症状的风险增加。本发明的组合物涉及可用于处理多种皮肤状况(包括但不限于寻常痤疮)的组合物以及方法，所述组合物包含聚合硫、基本上由其组成和由其组成。我们意外发现了，根据本发明的组合物和方法，聚合硫组合物不仅提供了优异的抵抗痤疮丙酸杆菌和其它细菌属的抗微生物特性，它们还惊人地表现出对皮肤的低刺激性和改善的温和性。在本发明的组合物的一个实施方案中，在人主要表皮细胞中，包含聚合硫、基本上由其组成和由其组成的组合物在体外表现出小于180pg/ml的抗炎潜力(根据下文和实施例中所述过程测定)。因此，含聚合硫的组合物有利地具有与其相关的低刺激性特性。比较而言，在人主要表皮细胞中，单体硫组合物在体外表现出大于220pg/ml的抗炎潜力。我们还发现了包含(a)聚合硫和(b)含有硫醇基团(--SH)的化合物、基本上由其组成和由其组成的组合物意外地具有更加有意义的抗微生物特性。优选地，本发明的组合物包含基于聚合成具有硫醇基团的氨基酸的硫的以下质量比、基本上由其组成和由其组成：约1:1000至约100:1。更优选地，该比为约1:10至约10:1。优选地，可用于本发明的组合物和方法中的具有硫醇的化合物是含有硫醇基团的氨基酸。更优选地，此类化合物是半胱氨酸化合物。可用于本发明的组合物和方法中的半胱氨酸化合物的示例包括但不限于以下物质：乙酰基半胱氨酸(INN)、N-乙酰基-L-半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸、L-半胱氨酸、N-乙酰基-、2-羟苯甲酸盐(酯)、L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-S-[(2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯基]-L-半胱氨酸、N-(氨基亚氨基甲基)-半胱氨酸、DL-L-半胱氨酸、乙基酯、盐酸盐(1:1)半胱氨酸(INN)、L-半胱氨酸、半胱氨酸/荔枝果实提取物、L-半胱氨酸单盐酸盐、L-半胱氨酸、S-(羧甲基)-DNA、半胱氨酸盐、N-鸟苷基-L-半胱氨酸、氧代乙酰胺羧甲半胱氨酸、前半胱氨酸等。优选地，可用于本发明的组合物中的聚合硫原材料应基本上不含非美容油(诸如煤油、苯等)。许多商购的聚合硫混有用于轮胎制造的硫化处理中使用的油。然而，此类混合不期望用于个人护理组合物和产品。然而，用作个人护理产品的组合物可含有在局部用制剂中使用可接受的油。例如，可用于局部用制剂的油包括但不限于大豆油，矿物油USP，卡诺拉油，霍霍巴油以及其它植物基油，诸如椰子油、棕榈油、C12-C15烷基苯甲酸酯等。优选地，可用于本发明的组合物和方法中的聚合硫可描述为Sn，其中n为至少9。更优选地，n大于100。可用于本发明的组合物和方法中的聚合硫化合物的构象优选地为线性的，但还可为支化的或环状的。优选地，本发明的组合物含有有效处理局部皮肤状况的量的聚合硫。更优选地，聚合硫以按组合物的重量计约0.01％至约20％的量存在于本发明的组合物中。本发明的组合物还可包含间苯二酚或间苯二酚化合物，诸如间苯二酚单乙酸酯。优选地，如果本发明的组合物中存在间苯二酚，则其以约2重量％的量存在。如果本发明的组合物中存在间苯二酚单乙酸酯，则优选地，其以约3重量％的量存在。优选地，本发明的组合物的pH应为8或更低，以便维持可用于本文的硫化合物的聚合结构。优选地，本发明的组合物含有约0.01重量％至约20重量％的硫化合物。本发明的组合物可含有聚合硫和可溶性硫的组合。本发明的聚合物组合物还可包含一种或多种有益剂或其可药用的盐和/或酯，所述有益剂通常能够与皮肤相互作用以向皮肤提供有益效果。如本文所用，术语“有益剂”包括在所需位置递送到皮肤中和/或皮肤上的任何活性成分，诸如化妆品或药品。根据有益剂的治疗有益效果或它们的假设作用模式，可将可用于本文的有益剂进行分类。然而，应当理解，可用于本文的有益剂，在某些情况下，可提供不止一种治疗有益效果或通过不止一种作用模式来使用。因此，为方便起见本文提供了具体的类型，但无意于将有益剂局限于所列的具体应用。适宜的有益剂的示例包括对皮肤提供有益效果的那些，诸如但不限于脱色剂；反射剂；氨基酸及其衍生物；抗微生物剂；过敏抑制剂；抗痤疮剂；抗衰老剂；除皱剂；防腐剂；镇痛剂；控油剂；止痒剂；局部麻醉剂；防脱发剂；毛发生长促进剂；毛发生长抑制剂；抗组胺剂；抗感染剂；抗炎剂；抗胆碱能剂；血管收缩剂；血管扩张剂；伤口愈合促进剂；肽、多肽和蛋白质；除臭剂和防汗剂；药剂；肌肤紧致剂、维生素；亮肤剂；皮肤暗化剂；抗真菌剂；脱毛剂；反刺激剂；痔疮剂；杀虫剂；用于表皮脱落或其他功能性有益效果的酶；酶抑制剂；毒藤产物；毒橡树产物；烧伤产品；抗尿疹剂；痱子剂；维生素；草本提取物；维生素A及其衍生物；黄酮类；感觉剂；抗氧化剂；毛发增亮剂；遮光剂；抗浮肿剂；新胶原增强剂、成膜聚合物、螯合剂、去头皮屑/脂溢性皮炎/牛皮癣剂；去角质剂；以及它们的混合物。本发明的清洁方法可还包括通常与清洁毛发和皮肤相关的多个附加的任选步骤中的任一个，包括例如起泡、冲洗步骤等。本发明的组合物还可包含与本发明的聚合硫组合物组合的有效处理皮肤状况的量的其它活性成分，诸如水杨酸或过氧化苯甲酰，潜在地含有按组合物的重量计约0.5％至约2％的水杨酸和/或按组合物的重量计约2.5％至约10％的量的过氧化苯甲酰。根据本发明，本发明的含聚合硫的组合物可用于处理细菌感染而无上述单体(或元素)硫的不期望的副作用。聚合硫已显示具有抵抗细菌菌种(诸如痤疮丙酸杆菌和葡萄球菌)的抗菌特性。另外，其杀灭痤疮丙酸杆菌细菌的功效伴随聚合硫纯度的增加而增强。本发明的含聚合硫的组合物还可用于处理酵母或真菌感染，包括白假丝酵母(Candidaalbicans)引起的那些。本发明的局部用组合物可含有载体，其应为美容上和/或药学上可接受的载体。该载体应当适用于局部施用至皮肤，应当具有良好的美学特性，并且应当与组合物中的其它组分相容。这些产品类型可包含若干类型的可接受的局部用载体，包括但不限于溶液、乳液(如微乳液和纳米乳液)、凝胶、固体和脂质体。以下是此类载体的非限制性示例。其它载体可由本领域的普通技术人员配制。可根据本发明使用的局部用组合物可配制为溶液。这些溶液通常包含水性溶剂(例如，约50％至约99.99％，或约90％至约99％的美容上可接受的水性溶剂)。可用于本发明中的局部用组合物可配制成包含润肤剂的溶液。此类组合物优选地含有约2％至约50％的润肤剂。如本文所用，“润肤剂”是指用于防止或缓解干燥以及用来保护皮肤的材料。各种各样的适宜的润肤剂是已知的，并且可用于本文。Sagarin，Cosmetics，ScienceandTechnology，第2版，第1卷，第32-43页(1972)以及InternationalCosmeticIngredientDictionaryandHandbook，Wenninger和McEwen编辑，第1656-61、1626和1654-55页(TheCosmetic，Toiletry，andFragranceAssoc.，Washington,D.C.，第7版，1997)(下文称“INCI手册”)包括许多适宜的材料的示例。可由此类溶液制成洗剂。洗剂通常包含约1％至约20％(例如，约5％至约10％)的润肤剂和约50％至约90％(例如，约60％至约80％)的水。可由溶液配制的另一类产品是霜膏。霜膏通常包含约5％至约50％(例如约10％至约20％)的润肤剂和约45％至约85％(例如，约50％至约75％)的水。还可由溶液配制的另一类产品是油膏。油膏可包含动物油或植物油或半固体烃的简单基料。油膏可包含约2％至约10％的润肤剂和约0.1％至约2％的增稠剂。可用于本文中的增稠剂或增粘剂可在Sagarin，Cosmetics，ScienceandTechnology，第2版第1卷，第72-73页(1972)以及INCI手册第1693-1697页中更加全面的公开。可用于本发明中的局部用组合物可配制成乳液。如果载体是乳液，则载体的约1％至约10％(例如，约2％至约5％)由乳化剂组成。乳化剂可为非离子、阴离子或阳离子的。适宜的乳化剂公开于例如，美国专利3,755,560，美国专利4,421,769，McCutcheon'sDetergentsandEmulsifiers，北美版，第317-324页(1986)和ICI手册，第1673-1686页。洗剂和霜膏可配制成乳液。通常此类洗剂包含0.5％至约5％的乳化剂。此类霜膏通常包含约1％至约20％(例如，约5％至约10％)的润肤剂；约20％至约80％(例如，30％至约70％)的水；和约1％至约10％(例如，约2％至约5％)的乳化剂。水包油型和油包水型单乳液皮肤护理制剂诸如洗剂和霜膏是化妆品领域所熟知的并且可用于本主题发明。多相乳液组合物(诸如水包油包水型，如美国专利4,254,105和4,960,764中所公开的)也可用于本主题发明。一般而言，此类单乳液或多相乳液含有水、润肤剂和乳化剂作为必需成分。本发明的局部用组合物还可配制成凝胶(例如，使用适宜的胶凝剂制成含水凝胶)。适用于含水凝胶的胶凝剂包括但不限于天然树胶、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物以及纤维素衍生物(例如，羟甲基纤维素和羟丙基纤维素)。适用于油(诸如矿物油)的胶凝剂包括但不限于氢化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氢化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。此类凝胶通常包含按重量计介于约0.1％和5％的此类胶凝剂。本发明的局部用免洗型组合物也可配制成悬浮液。在这种情况下，本发明的组合物优选地含有悬浮剂。如本文所用，术语“悬浮剂”意指已知的或其它向组合物有效提供悬浮、胶凝、增粘、固化和/或增稠特性的任何材料或其它向最终产品形式提供结构的任何材料。这些悬浮剂包括胶凝剂和聚合的或非聚合的或无机的增稠剂或增粘剂。此类材料在环境条件下将通常为固体且包括有机固体、有机硅固体、晶体或其它胶凝剂、无机颗粒诸如粘土或二氧化硅、或它们的组合。所选择的用于本发明的局部用免洗型组合物中的悬浮剂的浓度和类型将依所需产品的硬度、流变性、和/或其它相关产品特征而变化。对于适用于本文的大多数悬浮剂，总浓度在按组合物的重量计约0.1％至约40％，更典型地约0.1％至约35％的范围内。对于液体实施方案(例如，加压或其它液体喷剂、滚抹物等)，悬浮剂浓度将趋于较低，并且对于半固体(例如，软固体或霜膏)或固体棒或清洁剂实施方案，悬浮剂浓度将趋于较高。优选地，悬浮剂以约0.1％至约40％的量存在于本发明的组合物中；更优选地，悬浮剂以约0.1％至约30％的量存在。适宜的悬浮剂的非限制性示例包括氢化蓖麻油(例如，CastorwaxMP80、CastorWax等)、脂肪醇(例如，硬脂醇)、固体石蜡、甘油三酯和其它类似固体悬浮酯或其它微晶蜡、有机硅和改性的有机硅蜡。适用于本文的任选的悬浮剂的非限制性示例描述于美国专利5,976,514(Guskey等人)，美国专利5,891,424(Bretzler等人)，它们的描述内容以引用方式并入本文。其它适宜的悬浮剂包括浓度在按组合物的重量计约0.1％至约10％范围内的有机硅弹性体。适用作本文悬浮剂的此类有机硅弹性体材料的非限制性示例描述于美国专利5,654,362(Schulz，Jr.等人)；美国专利6,060,546(Powell等人)和美国专利5,919,437(Lee等人)，它们的描述内容以引用方式并入本文。这些有机硅弹性体材料还可单独添加以增添其皮肤感觉或其它美容有益效果，或增添与悬浮剂有益效果的结合的此类有益效果。除了前述的组分之外，可用于本主题发明的局部用组合物还可含有各种各样的另外的油溶性材料和/或水溶性材料，这些材料通常用于组合物中，按本领域既定的含量施用于皮肤、毛发和指/趾甲。痤疮感染部分归因于痤疮丙酸杆菌细菌的存在，并且在硫显示出抵抗痤疮丙酸杆菌细菌的功效时，我们认为含有聚合硫的组合物可用于处理引发寻常痤疮的感染或炎症。一般而言，本领域的技术人员应当理解，抵抗痤疮丙酸杆菌的活性成分的功效是此类活性成分将有效处理寻常痤疮病症的良好指示。本发明的方法包括以下步骤，基本上由其组成和由其组成，每天向皮肤施用含有聚合硫Sn的本发明的个人护理组合物以处理局部皮肤状况(包括例如寻常痤疮以及其它局部皮肤状况，包括但不限于痤疮、红斑痤疮或皮肤感染)或皮肤特征(包括但不限于色素沉着、毛发生长调节、皮肤纹理、皮肤紧实度、皮肤弹性、皮肤脉管系统、黑眼圈、脂肪团、皮脂调节(例如，增加或减少皮脂产生)、孔大小和外观、真皮和表皮组织的水合作用、皮肤光泽、头皮屑、体臭、尿布疹、伤疤、疼痛、疥疮、炎症和浮肿。皮肤、粘膜或指/趾甲感染的示例包括但不限于由易感病原体引起的那些，诸如痤疮、红斑痤疮、脓疱病、毛囊炎、疖病、臁疮、湿疹、牛皮癣、特应性皮炎、疱疹、表皮溶解水疱症、鱼鳞癣和感染性创伤病变(例如，溃疡、轻度烧伤、割伤、擦伤、撕裂伤、枪伤、活检部位、手术切口和昆虫咬伤)、感冒疮、口疮、牙周疾病、阴道真菌、细菌和/或病毒感染和指/趾甲真菌和/或细菌感染。如本文所用，“对皮肤温和”的组合物是指如下所述的具有低皮肤刺激性特性的组合物：a)如根据本文所示的TEP测试确定的相对高的经皮渗透性(下文称“TEP”)值；和/或b)根据本文所示的皮肤分析测试进行的筛查测试的合格分数：细胞活力；细胞裂解；和细胞因子释放(IL-1∝和IL-1ra)。如本文所用，“对眼睛温和”的组合物是指具有根据本文所示的TEP测试确定的相对高的TEP值的组合物。如本文所用，“基本上不具有眼刺痛”或“基本上没有眼刺痛”的组合物是指具有根据本文所示的眼刺痛测试确定的相对低的刺痛值的组合物。皮肤分析测试温和性是使用皮肤等同物模型来测定的，如Bernhofer等人，ToxicologyinVitro，219-229(1999)所描述，其以引用方式并入本文。该模型利用确定细胞活力、细胞裂解和细胞因子释放的顺序筛查以便评估表面活性剂体系对皮肤的温和性。细胞活力是使用分析来测定的，其为代谢活动的指示。细胞裂解通过测量损伤细胞的细胞溶胶释放的乳酸脱氢酶(LDH)活性来检测的。对于未表现出细胞活力损失或细胞裂解的那些样本组，测定细胞因子释放(IL-1∝和IL-1ra)。一般而言，从MatTekCorporation(Ashland，Mass.USA)获得Epi-100人表皮模型且根据制造商的说明书保持。然后，培养正常人来源的表皮角质细胞(NREK)以形成表皮的多层分化模型。在以一式三份将NREK组暴露于100μl的局部施用的表面活性剂样本之后，将其温育约1小时。温育之后，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)将该组洗涤五次(400μl每次洗涤)，置于新鲜的分析培养基上并放回恒温箱保持约24小时。NREK的细胞活力是根据制造商的规程用分析(AlamarBiosciences.Sacramento.Calif.USA)和CytofluorII荧光分析仪(PerSeptiveBiosystems.Framingham.Mass.USA)的24小时和48小时后处理来测定的。细胞裂解使用LDH细胞毒性检测试剂盒(Boehringer-Mannheim)比色测定。细胞因子含量使用针对IL-1∝(ENDOGEN.Cambridge,Mass.USA)，白介素-1受体拮抗剂(IL-1ra，R&DSystems.Minneapolis.Minn.USA)，粒细胞～巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，白介素-6(IL-6)，白介素-8(IL-8)，白介素-IO(IL-b)和TNF∝(PerSeptiveDiagnostics.Cambridge,Mass.USA)的人量热ELISA试剂盒测量。眼刺痛测试使用双盲随机的两(2)细胞研究测试设计，在约38℃的温度下将一(1)滴样本(例如水中10％稀释的清洁组合物)滴入受试者眼睛。每种样本使用新的一次性无菌眼药水滴管并于个人眼睛上使用之后处理掉。所有滴注由研究人员或受训的技术人员执行。30秒内或尽可能紧随滴注后，询问受试者以利用以下判据来分级感知的眼睛刺痛感：○刺痛○0＝正常限度内○1＝温和，极轻○2＝中度○3＝严重滴注后15分钟和60分钟之后，再次询问受试者以分级感知的眼睛刺痛感。经皮渗透性测试(“TEP测试”)：根据Invittox规程86号(1994年5月)所示的Invittox规程86号，“经皮渗透性(TEP)分析”来测量给定制剂的预期眼睛刺激性。一般而言，可通过测定产品对细胞层渗透性的影响来评估其潜在的眼刺激性，如根据荧光素渗入细胞层的情况评估。使马-达二氏犬肾(MDCK)细胞的单层生长汇合于24孔板(其下孔中含有培养基或分析缓冲液)中的微孔插入物上。在暴露于产品的稀释物15分钟后，通过测量细胞单层中渗透性屏障的受损来评估产品的潜在刺激性。如分光光度法测定，通过30分钟后渗到下孔的荧光素钠的量来评估屏障的受损。依据测试材料的浓度对荧光素渗入进行绘图，以测定EC50(达到最大染料渗入量的50％的测试材料浓度，即渗透性屏障的受损程度达到50％)。数值越高，表明制剂越温和。将微孔膜上生长的MDCK细胞层暴露于测试样本，作为刺激物接触眼睛时所发生的第一事件的模型。在体内，由于细胞之间存在紧密连接，角膜上皮的最外层形成可选择性渗透的屏障。一旦暴露于刺激物，紧密连接将发生分离，从而打破渗透性屏障。流体被吸入上皮的下面层并进入基质，使得胶原薄层分离，从而导致不透明度。TEP分析测量刺激物对打破微孔插入物上生长的MDCK细胞层中的细胞间紧密连接的影响。采用分光光度法通过测量标记染料(荧光素钠)渗过细胞层和微孔膜进入下孔的量来评价损害。虽然以下实施例展示了本发明的某些实施方案，但它们不应被理解为限制本发明的范围，而应理解为有助于完整描述本发明。实施例实施例1：抗微生物功效测试-微型离心管方法针对抵抗痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和大肠杆菌(Escherichiacoli)的功效研究，在巴特菲尔德磷酸盐缓冲液中按w/v制备了1％测试样本悬浮液[来自Sigma的硫(S)或来自WuxiWanliChemical(China)的聚合硫(Sn)IS90]。为了获得较低的浓度，进行了1:10(v/v)的系列稀释。然后将等分试样移取到微型离心管以便暴露于测试生物。针对抵抗巴西曲霉(Aspergillusbrasiliensis)的测试的10％和5％的浓度是在微型离心管中称取并直接稀释的。将每种测试生物标准化至10E6cfu/ml的浓度。按1:10(0.1ml种菌对0.9ml样本)接种测试样本，以达到10E5cfu/ml样本的最终浓度。本实施例包括缓冲液对照样本，并且其用于计算每个测试样本的log减少。接种之后，将研究管置于37℃(±2℃)下，以1000rpm摇动设定的暴露时间(30分钟、1小时或3小时)。到达暴露时间时，将每个管离心10秒以使测试材料从悬浮液中沉淀出。移出流体的等分试样，进行系列稀释并涂布以回收活生物体。将每种生物体涂布在合适的培养基上并在计数回收之前于适当温度和时间长度下温育。结论：针对痤疮丙酸杆菌的数据显示1％和0.1％的聚合硫比相应含量的硫的抗微生物功效优异。本研究中在0.01％或0.001％时形式均无功效。金黄色葡萄球菌ATCC6538，革兰氏阳性好氧细菌，60分钟暴露样本cfu/mlLoglog减少种菌2.5E+055.4n/a1％Sn4.3E+044.60.80.1％Sn2.7E+033.42.00.01％Sn7.3E+022.92.50.001％Sn6.3E+022.82.61％S2.1E+055.30.10.1％S3.0E+033.51.90.01％S1.0E+044.01.40.001％S9.1E+034.01.4缓冲液对照9.4E+045.00.4结论：在1％、0.01％和0.001％测试浓度下，聚合硫抵抗金黄色葡萄球菌比硫优异。在0.1％时形式相当。大肠杆菌ATCC8739，革兰氏阴性好氧细菌，30分钟暴露样本cfu/mlLoglog减少种菌1.7E+066.2n/a1％Sn4.1E+055.60.60.1％Sn8.9E+055.90.30.01％Sn1.0E+066.00.20.001％Sn1.3E+066.10.11％S1.5E+066.20.00.1％S1.4E+066.10.10.01％S1.3E+066.10.10.001％S1.3E+066.10.1缓冲液对照1.3E+066.10.1结论：1％测试浓度下，聚合硫抵抗大肠杆菌比硫优异。本测试中在0.1％、0.01％或0.001％时形式均无效。巴西曲霉ATCC16404，产孢真菌，3小时暴露样本cfu/mlLoglog减少种菌2.7E+055.4n/a10％Sn2.9E+033.51.95％Sn2.3E+044.41.01％Sn1.7E+055.20.20.1％Sn9.5E+045.00.410％S2.8E+055.40.05％S2.9E+055.5-0.11％S2.0E+055.30.10.1％S3.2E+055.5-0.1结论：在10％和5％测试浓度下，聚合硫抵抗巴西曲霉比硫优异。该方法中在1％或0.01％时形式均无效。实施例2：抗微生物功效测试-组织培养插入物方法对于该方法，组织培养插入物使硫颗粒与含有微生物的外部流体保持物理分离。组织培养插入物的底部是可透过的(4μm的孔)，从而允许流体、溶解的固体和微生物来回转移。将每种测试生物体标准化至10E8cfu/ml的浓度且种菌稀释至10E5cfu/ml。本实施例包括缓冲液对照样本，并且其用于计算每个测试样本的log减少。只在添加测试生物体之前制备每个测试样本。通过向内含2.28ml巴特菲尔德磷酸盐缓冲液的闪烁小瓶中称取0.055g来制备200mM的L-半胱氨酸储备溶液。对于硫或聚合硫的1％悬浮液，直接向组织培养插入物中称取0.008g；连同0.092ml巴特菲尔德磷酸盐缓冲液添加0.1ml的L-半胱氨酸储备溶液。对于硫或聚合硫的0.1％悬浮液，直接向组织培养插入物中称取0.001g；连同0.099ml巴特菲尔德磷酸盐缓冲液添加0.1ml的L-半胱氨酸储备溶液。用0.6ml10E5cfu/ml种菌来接种每个组织培养插入物的外部孔。将组织培养孔于37℃(±2℃)下密封并保持3小时。暴露之后，将含有硫的组织培养插入物移出；收集外部流体，进行系列稀释并涂布以回收活的生物体。将生物体涂布在合适的培养基上并在计数回收之前于适当温度和时间长度下温育。结论：本研究中，在存在L-半胱氨酸的情况下，1％和0.1％浓度的聚合硫杀灭痤疮丙酸杆菌比含L-半胱氨酸的相同浓度的硫更加显著有效。实施例8：抗炎作用：在人主要表皮细胞培养物中，体外评估聚合硫(Sn)和常规硫(S)的抗炎潜力。正常人表皮角质细胞购自Promocell(Heidelberg，Germany)。将细胞以30,000个细胞/孔的密度涂布于无氢化可的松的LonzaKGM-GoldBullet试剂盒(Lonza，Walkersville，MD)的24孔组织培养处理平板中。48小时之后，用下述活性物质处理细胞：在存在或不存在促炎性细胞因子IL-22(R&DSystems，Minneapolis，MN)20ng/ml的情况下指定浓度的聚合形式的硫(IS-90，WuxiWanliChemical，China)和常规形式的硫(Sigma-Aldrich，StLouis，MS，USA)。随后进行24小时的处理期，收集细胞培养基上清液并使用试剂盒(MilliporeCorp.，Billerica，MA)分析IL-8细胞因子的释放。图1中，在存在IL-22的情况下，当以0.01％至高达3％范围内的剂量使用时，常规形式的硫(S)的确显著引起促炎性细胞因子IL-8刺激，其高于未处理的对照细胞的值(蓝色虚线所描绘)。比较而言，在存在IL-22的情况下，在0.01％至高达3％测试的相同剂量的聚合形式的硫(Sn)显著抑制IL-22诱导产生促炎性细胞因子IL-8，其低于获自常规硫的值和获自未处理的对照细胞的值。结论：在人角质细胞中，0.01％-3％的聚合硫在体外抑制IL-22诱导的IL-8细胞因子释放比常规硫更加有效。实施例9：温和性实施例9A：温和性：人皮肤等同物中聚合硫(Sn)与常规硫(S)的促炎性细胞因子释放IL-1α的比较结果。在人皮肤等同物中，评估了聚合硫(Sn)和常规硫(S)诱导促炎性细胞因子释放IL1-a的潜力。人皮肤等同物(EPI200HCF-PRF，由正常人表皮角质细胞组成的多层分化表皮)购自MatTek(Ashland，MA)。收到以后，将皮肤等同物于37℃下在无氢化可的松的维持培养基中温育24小时。用70％乙醇/30％丙二醇媒介物中聚合硫(IS-90，WuxiWanliChemical，China)或常规硫(S，Sigma-Aldrich，StLouis，MS，USA)局部处理等同物(0.1％、1％和10％)并与用作阴性对照的单独媒介物或与用作阳性对照的10mMSDS进行比较。将等同物于37℃下用维持培养基温育48小时，然后使用试剂盒(MilliporeCorp.，Billerica，MA)分析上清液的IL-1α促炎性细胞因子的释放。图2中，当以0.1％、1％和10％局部施用时，常规硫(S)的确以剂量依赖性的方式引起促炎性细胞因子IL-1α刺激，并且水平显著高于获自0.1％、1％和10％测试的每个剂量的聚合硫(Sn)的那些。比较而言，与0.1％、1％和10％测试的相同剂量的常规硫(S)相比，聚合硫(Sn)却未诱导产生相同程度的IL-1α。结论：在人皮肤等同物中，0.1％-10％的聚合硫(Sn)在体外诱导促炎性细胞因子IL-1α比常规硫(S)温和。实施例9B：炎症反应：在人主要角质细胞中聚合硫(Sn)与常规硫(S)在体外刺激促炎性细胞因子IL-1α和IL-8产生效果的比较结果。在人主要细胞培养物中，体外评估聚合硫(Sn)和常规硫(S)的刺激性/炎性/温和性潜力。正常人表皮角质细胞购自Promocell(Heidelberg，Germany)。将细胞以30,000个细胞/孔的密度涂布于无氢化可的松的LonzaKGM-GoldBullet试剂盒(Lonza，Walkersville，MD，USA)的24孔组织培养处理平板中。48小时之后，用下述活性物质处理细胞：指定浓度的聚合形式的硫(WuxiWanliChemical，China)和常规形式的硫(Sigma-Aldrich，StLouis，MS)处理24小时，之后收集上清液并使用试剂盒(MilliporeCorp.，Billerica，MA)分析IL-8和IL-1α细胞因子的释放。图3中，当以0.01％至高达3％范围内的剂量使用时，常规硫(S)的确显著引起促炎性生物标志物细胞因子IL-8刺激，其高于未处理的对照细胞的值(蓝色虚线所示)。比较而言，在0.01％至高达3％测试的相同剂量的聚合硫(Sn)显示显著较低的促炎性细胞因子IL-8刺激。与这些结果一致，与0.01％至高达3％测试的相同剂量的常规硫(S)相比，聚合硫(Sn)显示显著较低的促炎性细胞因子IL-1α刺激(图4)。结论：在人角质细胞中，0.01％-3％的聚合硫(Sn)在体外诱导促炎性生物标志物IL-8和IL-1α比常规硫(S)温和。当前第1页1 2 3