本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种盐酸纳美芬注射液，同时还涉及一种盐酸纳美芬注射液的制备方法。
背景技术：
：纳美芬作为一种高选择性和特异性的内源性阿片受体拮抗剂，本身没有阿片样物质的激动作用，而通过与内源性过量的内阿片肽竞争，以占位效应的方式与内源性的阿片受体μ、κ、δ均能结合，其中与μ受体结合作用最强。纳美芬阻断了机体应激状态下引起的中枢神经、呼吸和循环系统等产生的一系列病理反应，能抑制或逆转阿片类药物的呼吸抑制、镇静和低血压作用；其可用于天然的或合成的麻醉性镇痛剂中毒的治疗，对一些非阿片类药物引起的中毒也有一定的拮抗作用，如逆转酒精过量引起的呼吸抑制与昏迷。盐酸纳美芬注射液于1995年4月17日在美国上市，生产厂家为Baxterhlthcarecorp.，商品名为注射液采用肌注、皮下注射或静注方式给药，用于完全或部分逆转阿片物质效应，包括由天然的或合成的阿片类物质引起的呼吸抑制。其主要用于已知或疑似阿片类药物过量或中毒的急救促醒、急性颅脑与脊髓损伤、脑缺血、脑梗塞等神经功能损害性疾病，昏迷、休克及手术后的麻醉催醒、酒精中毒、戒毒后的防复吸治疗等。所以，盐酸纳美芬作为特异性神经保护剂、急救和解除呼吸抑制的一线用药，广泛应用于临床。但是，现有的盐酸纳美芬注射液的制备方法是采用盐酸纳美芬、氯化钠与注射用水简单混合后，调节体系pH值制成的，往往存在杂质含量多、有效成分制备损失大、稳定性不足等问题，并且随着存储时间的延长，有效成分含量及有关物质明显变化，药物稳定性下降，不能长期有效保存。现有技术在盐酸纳美芬注射液中加入各种辅料来缓解上述问题。如CN102415993A在盐酸纳美芬注射液中加入乙二胺四乙酸二钠作为螯合剂来提高药物稳定性，CN103705448B在盐酸纳美芬注射液中加入L-盐酸精氨酸作为抗氧化剂来提高药物稳定性，CN104997728A通过加入海藻多糖防止盐酸纳美芬注射液在放置过程中降解。增强产品稳定性。但是，由于新的辅料物质纯度也有限，上述通过增加辅料种类的方式，往往又会引入新的杂质，不但可能影响有效成分纳美芬活性和药效的发挥，还会增加注射液其他单杂与总杂的含量，从而影响药物的长期稳定性。技术实现要素：本发明的目的是提供一种盐酸纳美芬注射液，不含多余辅料成分，有效成分含量高，杂质含量低，长期稳定性好。为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种盐酸纳美芬注射液，是由包括如下步骤的方法制备的：1)将0.095～0.105g以C21H25NO3计的盐酸纳美芬加入注射用水中，制成浓度为2.0～2.5mg/ml的药液A；在药液A中加入8.5～9.5g的氯化钠，溶解完全得药液B；2)在药液B中加入活性炭，搅拌吸附后脱炭得药液C；活性炭的用量为0.05～0.10mg/100ml药液A；3)向药液C中加入注射用水至940～960ml，用盐酸调节体系pH至3.95～4.50，补加注射用水至1000ml，即得。上述制备过程中，0.095～0.105g是以C21H25NO3计，投料时需将此数值按原料药的含量和水分，折算成盐酸纳美芬用量。上述制备过程中，各原料的用量可以同比例扩大或缩小。本发明的盐酸纳美芬注射液中，盐酸纳美芬为活性成分；氯化钠为渗透压调节剂，盐酸为pH调节剂，注射用水为溶剂；辅料只有调节渗透压的氯化钠，调节pH值的盐酸，相容性极好。步骤2)中，所述搅拌吸附的时间为10～20min。优选的，所述搅拌吸附的时间为15min。步骤2)中，所述脱炭是采用钛棒过滤脱炭，后采用注射用水冲洗钛棒，洗水并入药液C。步骤3)中，所用盐酸的浓度为0.1mol/L。步骤3)中，补加注射用水至1000ml后，经过滤、灌封、灭菌，即得所述盐酸纳美芬注射液。制备过程中，所用的注射用水的温度为25～35℃。所述过滤是指依次经孔径规格为0.45μm、0.22μm的滤器过滤。所述滤器优选聚醚砜滤器。所述灌封是指采用1ml低硼硅玻璃安瓿灌封。灌封前后均充氮气保护。所述灭菌的温度为121℃，时间为12min。灭菌后快速降温。一种上述的盐酸纳美芬注射液的制备方法，包括下列步骤：1)将0.095～0.105g以C21H25NO3计的盐酸纳美芬加入注射用水中，制成浓度为1.9～2.1mg/ml的药液A；在药液A中加入8.5～9.5g的氯化钠，溶解完全得药液B；2)在药液B中加入活性炭，搅拌吸附后脱炭得药液C；活性炭的用量为0.05～0.10mg/100ml药液A；3)向药液C中加入注射用水至940～960ml，用盐酸调节体系pH至3.95～4.50，补加注射用水至1000ml，即得。步骤1)-3)全程氮气保护。本发明的盐酸纳美芬注射液，仅以盐酸纳美芬、氯化钠、盐酸与注射用水复配，不需加入多余的辅料，先将盐酸纳美芬加入注射用水中制成浓配药液，再加入氯化钠，采用活性炭除杂后，加入注射用水至近全量，用盐酸调节体系的pH为3.95～4.50后，再补加注射用水至全量；该制备过程仅通过合理设计工艺与调节步骤，所得盐酸纳美芬注射液具有有效成分含量高，杂质含量低的优点；该盐酸纳美芬注射液在加速条件下放置6个月或在长期条件下(18-32℃、RH60％±10％)放置12个月，杂质含量均符合质量标准要求，有关物质均无明显变化，具有良好的长期稳定性；且长期放置后的注射液与灭菌水、生理盐水还具有良好的相容性。本发明的盐酸纳美芬注射液的制备方法，工艺简单，操作方便，成本低，易于自动化控制，适合大规模工业化生产。附图说明图1为实施例1的盐酸纳美芬注射液的制备工艺流程图。具体实施方式下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。具体实施方式中，盐酸纳美芬原料药的加入量以C21H25NO3计，投料时需将理论数值按原料药的含量和水分，折算成盐酸纳美芬用量。盐酸纳美芬原料药的基本信息如下表1所示。表1盐酸纳美芬原料药的基本信息注：①总杂是指除去二聚体双纳美芬外，其它杂质之和。具体实施方式中，所用的注射用水的温度为25～35℃。实施例1本实施例的盐酸纳美芬注射液，是由包括如下步骤的方法制备的(工艺流程如图1所示)：1)取注射用水置于配液罐中，通入氮气，加入4g以C21H25NO3计的盐酸纳美芬原料药，搅拌溶解，制成浓度为2mg/ml的药液A；在药液A中加入360g的氯化钠，溶解完全得药液B；2)氮气保护下，在药液B中加入活性炭，搅拌吸附15min，后采用钛棒过滤脱炭，得药液C；活性炭的用量为0.05mg/100ml药液A(即药液A的0.05％(W/V))；用适量注射用水冲洗钛棒，重复4次，洗水并入药液C中；3)氮气保护下，向药液C中加入注射用水至38000ml，用浓度为0.1mol/L的盐酸调节体系pH至3.95～4.50，补加注射用水至40000ml，搅拌15min，得药液D；4)将药液D依次经孔径规格为0.45μm、0.22μm的聚醚砜滤器过滤，后采用1ml低硼硅玻璃安瓿灌封(规格1ml：0.1mg)，并充氮气；将温度121℃、时间12min灭菌后，快速降温，即得所述盐酸纳美芬注射液。所得盐酸纳美芬注射液经灯检合格后，用纸盒包装，后外包装、入库贮存。实施例2本实施例的盐酸纳美芬注射液，是由包括如下步骤的方法制备的：1)取注射用水置于配液罐中，通入氮气，加入10g以C21H25NO3计的盐酸纳美芬原料药，搅拌溶解，制成浓度为2mg/ml的药液A；在药液A中加入900g的氯化钠，溶解完全得药液B；2)氮气保护下，在药液B中加入的活性炭(2.5g)，搅拌吸附15min，后采用钛棒过滤脱炭，得药液C；活性炭的用量为0.05mg/100ml药液A(即药液A的0.05％(W/V))；用适量注射用水冲洗钛棒，重复5次，洗水并入药液C中；3)氮气保护下，向药液C中加入注射用水至95000ml，用浓度为0.1mol/L的盐酸调节体系pH至3.95～4.50，补加注射用水至100000ml，搅拌15min，得药液D；4)将药液D依次经孔径规格为0.45μm、0.22μm的聚醚砜滤器过滤，后采用1ml低硼硅玻璃安瓿灌封(规格1ml：0.1mg)，并充氮气；将温度121℃、时间12min灭菌后，快速降温，即得所述盐酸纳美芬注射液。所得盐酸纳美芬注射液经灯检合格后，用纸盒包装，后外包装、入库贮存。实施例3本实施例的盐酸纳美芬注射液，是由包括如下步骤的方法制备的：1)取注射用水置于配液罐中，通入氮气，加入0.5g以C21H25NO3计的盐酸纳美芬原料药，搅拌溶解，制成浓度为2mg/ml的药液A；在药液A中加入45g的氯化钠，溶解完全得药液B；2)氮气保护下，在药液B中加入的活性炭，搅拌吸附15min，后采用钛棒过滤脱炭，得药液C；活性炭的用量为0.05mg/100ml药液A(即药液A的0.05％(W/V))；用适量注射用水冲洗钛棒，重复3次，洗水并入药液C中；3)氮气保护下，向药液C中加入注射用水至4750ml，用浓度为0.1mol/L的盐酸调节体系pH至3.95～4.50，补加注射用水至5000ml，搅拌15min，得药液D；4)将药液D依次经孔径规格为0.45μm、0.22μm的聚醚砜滤器过滤，后采用1ml低硼硅玻璃安瓿灌封(规格1ml：0.1mg)，并充氮气；将温度121℃、时间12min灭菌后，快速降温，即得所述盐酸纳美芬注射液。所得盐酸纳美芬注射液经灯检合格后，用纸盒包装，后外包装、入库贮存。实验例1活性炭用量的选择和确定活性炭在注射液制备中用于吸附原辅料中的热原、杂质，并使药液澄清，提高产品的纯度。但是其用量过大，会吸附主药使主药含量降低。本实验例在盐酸纳美芬注射液的制备过程中，分别选用不同浓度的活性炭进行对主药吸附的考察，以盐酸纳美芬含量和pH值为考察指标，筛选活性炭的用量，验证活性炭对主药的吸附。1.1滤膜吸附及脱炭工艺筛选按100％投料量(用量同实施例1)称取原辅料，置烧杯中，加入处方量100％的注射用水(室温)，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸调pH值至约3.9，为母液备用；将母液平均分成5份，其中一份不过滤直接测含量。1)滤膜吸附试验：取其中一份母液分成4小份分别过0.45μm、0.45μm+0.22μm(聚醚砜)、0.45μm+0.22μm(尼龙)、0.45μm+0.22μm(尼龙)+0.22μm(聚醚砜)滤膜，得滤液，测含量。2)活性炭用量的选择：取其中三份分别加入0.05％、0.075％、0.1％的活性炭，搅拌15分钟，用0.45μm的聚醚砜微孔滤膜过滤，脱炭，测含量；样品含量的检测结果如表2、3所示。表2滤膜吸附试验结果样品含量(％)母液102.70.45μm101.80.45μm+0.22μm(聚醚砜)102.90.45μm+0.22μm(尼龙)100.60.45μm+0.22μm(尼龙)+0.22μm(聚醚砜)101.4结论：滤膜无吸附。表3性炭用量的选择及确定活性炭浓度(W/V)0.05％0.075％0.1％吸附主药量(％)64.783.592.0结论：各浓度的活性炭均对主药有较大吸附。分析原因：活性炭浓度越大，对原料的吸附越大，0.05％的活性炭用量对主药吸附仍较大，拟先采用样品配制成浓溶液后加活性炭，脱炭后补加注射用水，以稳定主药含量。1.2活性炭对不同主药浓度的吸附选用活性炭常用浓度0.05％(W/V)对主药浓度为1mg/ml、2mg/ml、2.5mg/ml的溶液样品进行搅拌15分钟，过滤，测定脱炭后含量，确定主药浓配浓度。结果如表4所示。表4活性炭对不同主药浓度的吸附结果主药浓度(mg/ml)122.5脱碳前含量(％)101.0100.8100.8脱碳后含量(％)88.699.899.9结论：浓配浓度为1mg/ml时主药吸附较大，浓配浓度为2mg/ml、2.5mg/ml时主药吸附较小，故选择活性炭用量为0.05％(W/V)。综上所述优选浓配浓度为2mg/ml，活性炭浓度为0.05％，室温搅拌15分钟。1.3活性炭对浓溶液用量的筛选选用浓配浓度为2mg/ml溶液，分别加0.05％、0.075％、0.1％(W/V)活性炭搅拌15min，过滤，测含量，考察浓配溶液时活性炭的吸附量。结果如表5所示。表5活性炭对浓溶液用量的筛选结果结论：浓配浓度为2mg/ml时，活性炭用量越大，主药吸附量越大，用量为0.05％时主药吸附较小。综上所述优选活性炭浓度为0.05％(W/V)。实验例2原辅料的加入顺序考察考察浓配溶液时先加原料后加氯化钠、先加氯化钠后加原料、原料与氯化钠同时加三种方式的溶解情况。实验结果：①先加入处方量的盐酸纳美芬溶解后加入处方量的氯化钠，搅拌后溶解。②先加入处方量的氯化钠搅拌溶解后加入处方量的盐酸纳美芬，搅拌，有少量絮状不溶物。③处方量的盐酸纳美芬、氯化钠一起加入水中，搅拌，有絮状不溶物。结论：盐酸纳美芬注射液浓配时，先加氯化钠后加原料、氯化钠与原料同时加入，搅拌条件下不溶，故确定工艺为浓配时先加盐酸纳美芬溶解，再加氯化钠搅拌溶解。实验例3制备过程中稳定性考察3.1制备过程中样品溶液(药液B)的光照稳定性考察样品溶液在光照条件下的稳定性，将实施例1的药液B放置在日光灯(光照度300～400LX)下12小时(充氮保护)，分别检验样品的有关物质和pH值。结果如表6所示。表6光照稳定性注：①总杂是指除去二聚体双纳美芬外，其它杂质之和。结论：样品溶液在光照条件下放置12小时，有关物质、pH值无明显变化。3.2配制样品过程中样品溶液(药液B)温度的考察考察样品溶液在不同温度条件下的稳定性，确定配制溶液的温度范围。分别用25℃、30℃、40℃、60℃的注射用水配制药液B(其余同实施例1)，并在25℃、30℃、40℃、60℃的条件下恒温放置8小时，分别检验样品的有关物质和pH值。结果如表7-10所示。表7恒温25℃溶液样品稳定性表8恒温30℃溶液样品稳定性表9恒温40℃溶液样品稳定性表10恒温60℃溶液样品稳定性注：①总杂是指除去二聚体双纳美芬外，其它杂质之和。结论：25℃、30℃有关物质无明显变化，样品溶液在40、60℃条件下放置8小时二聚体略有增长，pH值变化明显，为适应大生产保证产品稳定性，确定配液温度30℃±5℃。实验例4成品注射液充氮保护与灭菌条件的考察考察充氮及不充氮样品对热压121℃30分钟，121℃15分钟，121℃12分钟，121℃8分钟四种灭菌条件的对比，通过pH值，有关物质，确定样品是否充氮及灭菌条件。根据中国药典2010版二部附录ⅩⅦ灭菌法，对121℃-30分钟、121℃-15分钟，121℃-12分钟，121℃-8分钟四种条件进行对比(其余同实施例1)。结果如表11所示。表11是否充氮基灭菌条件考察注：①总杂是指除去二聚体双纳美芬外，其它杂质之和。结论：未充氮灭菌样品的有关物质二聚体双纳美芬明显比充氮样品大，且灭菌时间越长，二聚体双纳美芬越大，综合大生产与实验室灭菌锅的差异，优选样品配制过程全程充氮保护，灌装前后充氮，121℃-12分钟灭菌。实验例5不同pH值的样品稳定性考察考察将实施例1的药液C调成不同pH值，灌装、灭菌后分别于20℃、40℃、60℃、光照条件下放置10天，考察不同pH值样品的稳定性(其余同实施例1)。结果如表12所示。表12不同pH值的样品稳定性考察注：①总杂是指除去二聚体双纳美芬外，其它杂质之和。结论：不同pH值样品在20℃、40℃、60℃、光照条件下放置10天，中间体样品pH值在4.0～4.5范围内时较稳定，故优选中间体样品pH值范围4.0～4.5。实验例6本实验例对实施例1-3所得盐酸纳美芬注射液进行检测，结果如表13所示。其中，对比例为市售品抒纳(国药准字H20080652辽宁海思科制药有限公司)。表13实施例1-3所得盐酸纳美芬注射液检测结果注：①总杂是指除去二聚体双纳美芬外，其它杂质之和。实验例7冻融试验考虑到盐酸纳美芬在水中的溶解性，设置冻融试验，样品取实施例1所得注射液，三次循环，每次循环在-10～-20℃条件下放置2天，然后在20℃条件下放置2天，取样检测，并将结果与0天对比。结果如表14所示。表14盐酸纳美芬注射液低温试验结果注：①总杂是指除去二聚体双纳美芬外，其它杂质之和。结论：盐酸纳美芬注射液在低温条件下的外观性状、含量、有关物质无明显变化，无析出物，说明盐酸纳美芬注射液在低温条件下稳定。实验例8长期稳定性考察取实施例1-3所得盐酸纳美芬注射液进行放置加速、长期实验，通过考察性状、pH、可见异物、有关物质、含量，检测注射液的稳定性。加速试验条件：取实施例1-3所得注射液，在温度40±2℃、相对湿度RH75％±5％条件下放置6个月，在试验期间的第0、1、2、3、6每月抽样1次，按照稳定性重点考察项目进行检测。中间试验条件：取实施例1-3所得注射液，在温度30±2℃、相对湿度RH65±5％的条件下放置36个月，在试验期间的第0、3、6、9、12、18、24、36月抽样1次，按照稳定性重点考察项目进行检测。长期试验条件：取实施例1-3所得注射液，在温度25±2℃、相对湿度RH60％±10％；20℃±2℃、RH60％±10％的条件下放置36个月，在试验期间的第0、3、6、9、12、18、24、36月抽样1次，按照稳定性重点考察项目进行检测。检测结果如表15-26所示。表15实施例1加速试验结果表16实施例2加速试验结果表17实施例3加速试验结果注：①总杂是指除去二聚体双纳美芬外，其它杂质之和。表18实施例1的盐酸纳美芬注射液长期(20℃±2℃、RH60％±10％)试验数据表19实施例2的盐酸纳美芬注射液长期(20℃±2℃、RH60％±10％)试验数据表20实施例3的盐酸纳美芬注射液长期(20℃±2℃、RH60％±10％)试验数据注：①总杂是指除去二聚体双纳美芬外，其它杂质之和。表21实施例1的盐酸纳美芬注射液长期(25℃±2℃、RH60％±10％)试验数据表22实施例2的盐酸纳美芬注射液长期(25℃±2℃、RH60％±10％)试验数据表23实施例3的盐酸纳美芬注射液长期(25℃±2℃、RH60％±10％)试验数据注：①总杂是指除去二聚体双纳美芬外，其它杂质之和。表24实施例1的盐酸纳美芬注射液长期(30℃±2℃、RH65％±5％)试验数据表25实施例2的盐酸纳美芬注射液长期(30℃±2℃、RH65％±5％)试验数据表26实施例3的盐酸纳美芬注射液长期(30℃±2℃、RH65％±5％)试验数据注：①总杂是指除去二聚体双纳美芬外，其它杂质之和。检测结果表明：①本品加速条件下放置6个月，有关物质中其它最大单杂及盐酸纳曲酮含量均无明显变化，二聚体双纳美芬增加符合质量标准要求。其它考察项目无明显变化。②本品在长期条件下(30℃±2℃、RH65％±5％)放置12个月，有关物质中其它最大单杂及盐酸纳曲酮含量均无明显变化，二聚体双纳美芬增加符合质量标准要求。其它考察项目无明显变化。③本品在长期条件下(25℃±2℃、RH60％±10％)放置12个月，有关物质中其它最大单杂及盐酸纳曲酮含量均无明显变化，二聚体双纳美芬增加符合质量标准要求。其它考察项目无明显变化。④本品在长期条件下(20℃±2℃、RH60％±10％)放置12个月，有关物质中其它最大单杂及盐酸纳曲酮含量均无明显变化，二聚体双纳美芬增加符合质量标准要求。其它考察项目无明显变化。检测结果表明，本发明的盐酸纳美芬注射液具有良好的长期稳定性。实验例9相容性取长期稳定性留样(25℃±2℃；RH60％±10％)的盐酸纳美芬注射液(实施例1)，分别与灭菌水、生理盐水按1:1比例进行配伍稳定性试验。结果如表27所示。表27样品配伍稳定性数据注：①总杂是指除去二聚体双纳美芬外，其它杂质之和。结果表明本品与灭菌水、生理盐水配伍6小时内性状、可见异物、pH值均无明显变化。具体实施方式中，所用的主要设备如表28所示。表28主要设备情况具体实施方式中，pH值的检测方法参考中国药典2010年版二部附录ⅥH。含量测定：取供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸纳美芬对照品适量，精密称定，用水溶解并稀释制成每1ml中约含纳美芬(C21H25NO3)0.1mg的溶液作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。当前第1页1 2 3