含有2‑巯基乙磺酸钠的透明质酸的分解抑制剂及包含其的组合物的制作方法

本发明涉及抑制透明质酸或其衍生物的分解的组合物，更详细地，涉及通过含有2-巯基乙磺酸钠，从而对透明质酸酶活性的抗性得到增加的透明质酸或其衍生物的分解抑制剂，以及含有所述分解抑制剂和透明质酸或其衍生物的活体施用或美容整形用组合物，尤其是活体组织修复用组合物。
背景技术：
：透明质酸为由氨基酸和糖醛酸组成的复杂的多糖类的一种，是由n-乙酰葡糖胺和葡萄糖醛酸交替以链状结合的分子量为20万～40万的高分子化合物。作为细胞外基质的主要组成成分，不仅参与水分的保持、细胞间间隙的维持、细胞生长因子及营养成分的储藏及扩散，而且还参与细胞的分裂和分化、移动等。透明质酸作为大量存在于动物的玻璃体、关节液、软骨、皮肤等的成分，与大量的水结合，以形成凝胶状态，从而参与关节的润滑作用或皮肤的柔软性等，并且由于粘性大，因此在防止细菌的侵入或毒物的皮肤渗透方面也起到重要作用。所述透明质酸为以自然形态存在于所有生物体中的成分，据报道，存在于哺乳类的体内的50％以上的透明质酸分布在皮肤，尤其是表皮的细胞间间隙和真皮的结缔组织，并且已知，这种透明质酸主要由角质形成细胞和成纤维细胞合成。透明质酸具有使皮肤具有弹性，并在皮肤受到损伤时，减少皮下层的损伤的作用。并且，使重要的胶原蛋白在细胞间的移动顺畅，且起到使骨或关节的活动顺畅的诸如润滑油的作用。此外，透明质酸预防外部细菌等物质的渗透，从而起到预防诸如皮肤感染等疾病的作用。已知，随着年龄的增长，皮肤中存在的透明质酸的量会减少，生产能力也会降低，一般在18岁前后达到最高，形成漂亮且具有饱满度的模样，此后将会减少。如此，在人类的皮肤中，随着老化透明质酸的量会减少，这是老化引起的皮肤弹性下降及水分含量减少的直接原因之一。另外，2-巯基乙磺酸钠为伴随环磷酰胺及异环磷酰胺的抗癌疗法中作为佐剂而使用的有机硫化合物，一直以来主要以用于降低环磷酰胺及异环磷酰胺的使用而引起的出血性膀胱炎及血尿的发生率的药物而使用。此外，美国2014-142063号公开专利中虽然记述了诸如2-巯基乙磺酸钠的硫醇添加剂能够促进水凝胶的形成过程，并促进已形成的水凝胶的分解，但并没有具体说明2-巯基乙磺酸钠在皮肤或皮肤组织内如何作用。现有技术中有如下方法，即，为了防止透明质酸的分解，通过调整组成透明质酸填充剂的凝胶与溶胶的比率来延缓透明质酸的分解，但以这种方法在有效防止透明质酸的分解方面具有局限性。此外，虽然已知法国维法西(vivacy)公司开发的丝丽(stylage)填充剂通过添加作为抗氧化剂的甘露醇来抑制活性氧，从而能够延缓透明质酸的分解，但对此并没有查明具体的作用机制，而且利用诸如甘露醇的抗氧化剂来抑制活性氧并不能认为是可以直接抑制透明质酸的分解的方法。[现有技术文献][专利文献]1.韩国10-2011-0057895号公开专利(2011年6月1日公开)2.美国2014-142063号公开专利(2014年5月22日公开)3.韩国第10-2013-0132503号公开专利(2013.12.04公开)4.韩国第10-2004-0020789号公开专利(2004.03.09公开)[非专利文献]1.kimmisook等，透明质酸衍生物的生物材料应用，生物材料研究(biomaterialsresearch)(2008)，12(3)：83-95技术实现要素：要解决的技术问题本发明者通过可以增加透明质酸或其衍生物的量(组合物中的残存量)及/或寿命的接近法，试图寻找能够防止由透明质酸酶引起的透明质酸或其衍生物的分解的物质，惊奇地发现了2-巯基乙磺酸钠可以赋予对透明质酸酶的抗性，从而完成了本发明。因此，本发明的目的在于提供通过使用2-巯基乙磺酸钠来对透明质酸酶具有抗性的组合物。技术方案为了达到所述目的，本发明提供含有2-巯基乙磺酸钠(sodium2-mercaptoethanesulfonate)作为有效成分的透明质酸或其衍生物的分解抑制剂。此外，本发明提供含有2-巯基乙磺酸钠(sodium2-mercaptoethanesulfonate)作为有效成分的透明质酸或其衍生物的分解抑制用组合物。此外，本发明提供含有所述分解抑制剂和透明质酸或其衍生物的活体施用或美容整形用组合物。发明效果本发明的透明质酸或其衍生物的分解抑制剂是通过含有2-巯基乙磺酸钠而对由透明质酸酶引起的透明质酸分解具有得到增加的抗性，因此，防止皮肤或皮肤组织内透明质酸或其衍生物的减少，此外，能够有效地抑制由老化引起的皮肤弹性的降低及水分含量的减少。此外，本发明的组合物通过含有2-巯基乙磺酸钠和透明质酸，能够有效地增加皮肤饱满度，并可以长时间维持其效果，从而提供优异的活体组织修复效果。附图说明图1为示出测定对由透明质酸酶引起的透明质酸的分解的抗性的结果。图2为示出测定不同浓度的美司钠(mesna)的细胞毒性的结果。优选实施方式本发明涉及能够抑制由透明质酸酶引起的透明质酸的分解的组合物，具体地，涉及透明质酸或其衍生物的分解抑制剂，其含有2-巯基乙磺酸钠(sodium2-mercaptoethanesulfonate)作为有效成分。此外，本发明提供透明质酸或其衍生物的分解抑制用组合物，其含有2-巯基乙磺酸钠(sodium2-mercaptoethanesulfonate)作为有效成分。此外，本发明涉及含有所述分解抑制剂或分解抑制用组合物和优选为透明质酸或其衍生物的生物降解性高分子的组合物，尤其是涉及活体施用或美容整形用组合物，优选为活体组织修复用组合物。本文中的“生物降解性高分子”是指植入活体时可以在体内分解的物质，例如有透明质酸、胶原蛋白、白蛋白、壳聚糖等天然高分子，聚乙交酯、聚交酯、聚羟基戊酸酯等聚酯系列的合成高分子。本文中，作为透明质酸的衍生物，其种类不受特别的限定，但包含透明质酸-胶原蛋白复合体、含有透明质酸-聚羧酸的天然高分子复合体、透明质酸-壳聚糖复合体、基于透明质酸的混合物(例如，聚乙烯醇或聚丙烯酸与透明质酸的混合物)、接枝(graft)透明质酸共聚物(参照kimmisook等，透明质酸衍生物的生物材料应用，生物材料研究(biomaterialsresearch)(2008)，12(3)：83-95)等。本发明的组合物中包含2-巯基乙磺酸酯及其盐，优选可以使用2-巯基乙磺酸酯的金属盐。此外，作为形成所述金属盐的金属离子，其种类不受特别的限定，可以包含钠、钾、锂、钙、镁等，尤其，优选使用钠阳离子。本发明中使用的2-巯基乙磺酸钠为由下述化学式1表示的化合物，称为2-巯基乙磺酸钠(2-mercaptoethanesulfonatena)或简称为美司钠(mesna)(以下，称为“mesna”)。[化学式1]本发明的组合物中，相对于组合物总重量，2-巯基乙磺酸酯及其盐，优选为mesna的含量为0.0001～20重量％，优选为0.0005～15重量％，更优选为0.001～10重量％，再优选为0.005～2重量％，进一步更优选为0.01～1.5重量％。当所述含量小于0.0001重量％时，无法获得所需的功效，考虑对皮肤的刺激及与其他成分的配合时，超过20重量％并不合适。此外，当本发明的用于活体施用的组合物剂型化为诸如注射剂或填充剂等液态非口服施用剂时，最好使最终生成物的渗透压达到适合活体施用的渗透压范围，即，达到与人体内部的渗透压相同的250～350mosm范围，优选为300～350mosm的范围来包含2-巯基乙磺酸酯及其盐，优选包含mesna。考虑到这种渗透压范围，就液态的非口服施用剂而言，每1ml的组合物体积中可以以0.0001～100mg，优选以0.001～20mg，更优选以0.001～15mg的量含有2-巯基乙磺酸酯及其盐，优选含有mesna。根据本发明，2-巯基乙磺酸酯及其盐，优选为mesna是通过抑制酶，尤其是抑制由透明质酸酶的活性引起的透明质酸或其衍生物的分解，因此，能够有效防止皮肤的保湿力和皮肤的弹性及饱满度的降低，进而显示出防止皮肤老化的效果。此外，根据本发明，包含2-巯基乙磺酸酯及其盐，优选包含mesna作为有效成分的组合物除了能够显示出上述效果之外，还能够显示出皮肤美白效果。就本发明的用于活体施用的组合物而言，相对于组合物的总重量，以0.001～90重量％，优选以0.005～70重量％，更优选以0.01～50重量％的量含有生物降解性高分子，优选含有透明质酸或其衍生物。如上所述，当同时使用透明质酸和mesna时，抑制透明质酸的分解的同时显著增加细胞内持有透明质酸的时间，从而不仅增强皮肤的保湿力和弹性，还有助于增加皮肤的饱满度，进而在改善皮肤老化方面也能够获得卓越的效果。此外，将本发明的组合物，尤其优选为含有mesna的组合物，更优选为含有透明质酸和mesna的组合物作为诸如注射剂或填充剂等液态的非口服型施用剂，适用于希望增加皮肤组织的饱满度的部位，如眼底、面颊、前额、鼻子等时，不仅能够获得优异的皮肤修复效果，而且还能够以较长的时间维持所述效果。此外，本发明提供抑制透明质酸的分解的方法，其通过利用2-巯基乙磺酸酯及其盐，优选利用mesna。此外，本发明的组合物可以剂型化为皮肤外用剂组合物，尤其可以剂型化为化妆品组合物，可以含有化妆品学或皮肤科学上可接受的介质或基剂来进行剂型化。其为适用于局部应用的所有剂型，例如可以以溶液、凝胶、固体、无水糊状物、水包油乳液、悬浮液、微乳状液、微胶囊、微细颗粒或离子型(脂质体)及非离子型的小囊分散剂的形态提供，或者以面霜、护肤水、润肤露、粉、软膏、喷剂或遮瑕棒的形态提供。此外，可以以泡沫(foam)的形态或进一步含有经过压缩的推进剂的喷雾组合物的形态使用。本发明的组合物可以使用在脸部，尤其可以使用在眼睛周围、嘴周围、脸颊或额头部位、颈、手、脚等，但并不限定于此，具体可以制备成选自柔软化妆水(润肤液或牛奶润肤露(milklotion))、营养化妆水、精华液、营养霜、按摩霜、面膜、啫喱、精华液、眼霜、眼部精华素、洁面霜、洁面泡沫、洁面水、面膜、粉、身体乳液、身体润肤霜、身体润肤油及身体精华液中的一种以上的剂型，但并不限定于此。这些组合物可以通过该领域常规的方法来制备。此外，本发明的组合物可以含有脂肪物质、有机溶剂、溶解剂、浓缩剂、胶凝剂、软化剂、抗氧化剂、悬浮剂、稳定剂、发泡剂(foamingagent)、芳香剂、表面活性剂、水、离子型或非离子型乳化剂、填充剂、金属离子屏蔽剂、螯合剂、防腐剂、维生素、阻断剂、润湿剂、精油、染料、颜料、亲水性或亲油性活性剂、脂质小囊或诸如通常使用在化妆品中的任意其他成分的化妆品学或皮肤科学领域中通常使用的助剂。所述助剂以化妆品学或皮肤科学领域中一般使用的量来添加。此外，本发明的化妆品组合物中，为了增加效果，可以含有促进皮肤吸收的物质。此外，本发明的组合物可以剂型化为药学组合物。当本发明的组合物适用于医药品中时，可以在本发明中使用的有效成分中加入常用的无机或有机载体，以半固体或液态剂型化为非口服施用剂，并且本发明的所述药学组合物可以施用于非口服、直肠、局部、经皮、静脉内、肌肉内、腹腔内、皮下等。所述用于非口服施用的剂型可以举例为注射剂、填充剂、点滴剂、软膏、乳液、喷剂、悬浮剂、油剂、栓剂等。本发明的组合物可以根据本领域中广为人知的常规的方法来实施，可以容易地将有效成分进行剂型化，此时，可以适当地使用表面活性剂、赋形剂、着色材料、香辛料、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、悬浮剂、其他常用的助剂。尤其，当本发明的组合物剂型化为注射剂、填充剂等形态时，可以剂型化为载药注射器(prefilledsyringe)、小瓶(vial)等。就本发明的药学组合物的有效成分的施用剂量而言，可以根据施用对象的年龄、性别、体重、病理状态及其严重程度、施用途径或开具处方者的判断而会不同。基于这些因素决定适当的用量是本领域普通技术人员水平内的，例如，其每日施用剂量可以为0.1～100mg/kg/日，更优选为5～50mg/kg/日，但并不限定于此。具体实施方式以下，通过试验例和剂型例来更具体地说明本发明的组成及效果。但是，这些试验例和剂型例仅仅是为了更好地理解本发明而以例示的目的提供，本发明的范畴及范围并不受下述例的限制。[试验例1]评价对透明质酸的分解的抗性1.试料为了酶分解抗性试验，准备了实施例1和比较例1～2的试验试料。此时，实施例1、比较例1～2中作为透明质酸酶的分解抗性物质后选分别使用mesna、nacl及甘露醇中的1种作为试验物质，使用的试料是由包含试验物质的溶胶(sol)状态的液体和包含透明质酸(ha)的凝胶(gel)状态的液体组成，且溶胶与凝胶以6:4的体积比混合。具体组成如下述表1所示，并具体记载了作为凝胶(gel)而使用的透明质酸物质。[表1](总体积为3ml时)1)10mm的磷酸缓冲液＝0.49g的磷酸氢钠脱水物(sodiumphosphatemonobasicdehydrate)+2.45g的磷酸氢二钠脱水物(sodiumphosphatedibasicdehydrate)+1l的蒸馏水2)利多卡因：添加至浓度达到0.3％3)由于人体内部的渗透压为250～350mosm，因此使最终渗透压达到300mosm的程度使用mesna、nacl及甘露醇。-mesna：江苏恒瑞医药股份有限公司(jiangsuhengruimedicin,co.)，生产批号：642130904-nacl：samchun化学(samchunchemical)，080207批(lot)-甘露醇：西格玛(sigma)，31k0003批4)透明质酸：将1g的透明质酸钠纤维(naha，mw＝0.5～3mda)与10g的1％氢氧化钠溶液进行混合，放置5小时使该混合物进行水合。其中，将150mg的1,4-丁二醇二缩水甘油醚加到naha凝胶中，均匀地混合其混合物，并以同等摩尔量的盐酸(hcl)中和生成的经过交联的水凝胶，并将其在磷酸盐缓冲液(pbs)(ph约为7)中进行膨胀。将由此得到的水凝胶机械地均质化，并将其用于实施例和比较例的制备中。2.实验方案1)预处理将实施例1、比较例1～2的试料精确地定量为0.1ml并分别加到15ml的管中。在磷酸盐缓冲液(ph为7.0，10mm的pbs，0.8％的nacl，以下称为“pbs”)中溶解透明质酸酶，制成100iu/ml(1500iu/15ml)，如下述表2所示，将所述100iu/ml的透明质酸酶溶液分别加到每个试料中，并添加pbs，使总量达到1ml。[表2]2)处理实施例1、比较例1～2的各试料中加入酶溶液后，在37℃、80rpm下反应30分钟。各试料中分别加入1ml的0.1n的hcl溶液，实施剧烈搅拌10秒，以停止反应。完成搅拌后，将1ml的0.1n的naoh和pbs分别加入到所有试料中进行中和，使总量达到4ml。用气孔直径为0.2μm的膜对制成的4ml的溶液进行过滤后，冷藏保存。3.定量-咔唑分析与咔唑反应而测定葡萄糖醛酸的含量。具体地，分别精密测定0.170g的实施例1、比较例1或比较例2，将其分别溶解在水中，制成100g的水溶液，精密测定10g的所述水溶液，并精确地在其中加水至200g后，将其作为试样液，从而制备分别包含实施例1、比较例1～2的3种试样液。精密地测定约0.1g的在减压条件下以恒重干燥的d-葡萄糖醛酸，并在其中加水精确地制成100g的水溶液，在一定量的所述水溶液中加水，制成1g的水溶液中分别含有6.5μg、16.3μg、32.5μg、48.8μg及65μg的葡萄糖醛酸的5种溶液作为标准液。准备25个试管，标记为1～25，并放入冰水中。分别取1.0ml的所述5种标准液，各浓度取3次，并加入试管中作为标准液试管(1～15)，然后分别取1.0ml的3种试样液，取3次并加入9个试管中作为试样液试管(16～24)。最后一个试管中只加水，并作为空白溶液试管(25)。各试管中分别加入5ml的新配制的0.95w/v％的硼砂的硫酸溶液，并用塑料盖子气密地盖上，摇晃进行混合后在水浴中放置15分钟，然后在冰水中冷却。向各试管中分别加入0.2ml的0.125w/v％的咔唑的乙醇溶液，气密地盖上盖子，摇晃进行混合后在水浴中放置15分钟，然后冷却至室温。通过紫外可见分光光度法，以空白试验液为对照，在530nm的波长下测定了吸光度。使用以标准液的平均吸光度制成的校准曲线(对应于下述数学式1)求出试样液中的d-葡萄糖醛酸的平均浓度。就数学式1而言，由于是葡萄糖醛酸包含在透明质酸钠内的结构，因此，将葡萄糖醛酸作为对照标准液来计算透明质酸钠的总量的式，通过干燥的减量可以计算出分解的透明质酸的百分率。[数学式1]cs：试样液中实施例1、比较例1或比较例2的平均浓度(mg/g)z：d-葡萄糖醛酸的含量(％)h：干燥减量(％)401.3：二醣类(透明质酸)的相对分子量194.1：葡萄糖醛酸的相对分子量根据所述数学式1求出的残存的透明质酸的量为基础，计算了分解的透明质酸的百分率，其结果示于图1。如图1所示，进行酶处理30分钟的结果，就包含实验物质，即，包含mesna、nacl或甘露醇的实施例1、比较例1及比较例2的试料而言，虽然对由透明质酸酶引起的透明质酸的分解全都显示出一定程度的抗性，但是比较例1为88％，比较例2为92％，显示出对由透明质酸酶引起的透明质酸的分解的抗性程度为微弱的水平，另一方面，就实施例1而言，其透明质酸的分解率为79％左右，从而能够确认显著地抑制了透明质酸的分解。这表示，mesna对透明质酸酶的分解活性显示出高的抗性，从而混合mesna时，能够有效地抑制由透明质酸酶引起的透明质酸的分解。[试验例2]对mesna的稳定性评价-melana细胞中的细胞毒性评价为了验证mesna的稳定性，在melana细胞中评价了基于试验物质的施用量的细胞毒性。如下述表3所示，将mesna按浓度稀释于细胞培养基(包含rpmi培养基(rpmimedia)(gibco)，10％的胎牛血清(fetalbovineserum；gibco)，1％的青霉素链霉素(gibco))，进行了细胞毒性测试。细胞毒性测试使用了细胞计数试剂盒-8(cellcountingkit-8，cck8kit；同仁化学研究所(dojindo))进行的。具体的评价方法如下。将cck8试剂与细胞培养基以1:10的体积比进行混合，分别以500μl的量加到细胞生长中的48孔中，并在37℃、5％的co2的恒温箱中培养细胞一个半小时。培养后仅收集培养基，并在450nm波长下测定了o.d值(synergy2，biotekinstruments，inc.)。将没有进行任何处理的组1的o.d值设为100％，并对与其对比的剩余组的o.d值进行转换计算。当对比值为80％以上时，判断为无毒性。结果如表4及图2所示。[表3]编号试验组组1培养基组230μm的mesna+培养基组3100μm的mesna+培养基组4300μm的mesna+培养基组5900μm的mesna+培养基[表4]mesna的浓度细胞毒性(％)0μm10030μm97.58100μm96.34300μm99.65900μm97.55如表4及图2中所示，进行评价的所有组中没有显示出细胞毒性。因此，由此可以确认mesna是无副作用的稳定的物质。[参考例1]剂型例1及比较剂型例1～2的制备根据下述表5的组成，制备了剂型例1及比较剂型例1～2(单位：重量％)。[表5]<制备方法>(1)将水相成分(1～8)在室温下均匀地混合。(2)将乙醇相成分(9～12)加热至50～55℃，均匀地溶解及混合。(3)在搅拌的情况下，在所述(2)中加入所述(1)，并使均匀地溶解。[试验例3]皮肤弹性改善效果评价为了确认本发明的组合物的改善皮肤弹性的效果，利用所述剂型例1及比较剂型例1～2进行了如下试验。将35名30～40岁的女性以每组5名分成7组，使每组分别在面部涂抹所述剂型例1、比较剂型例1或比较剂型例2，每日涂抹2次(早、晚)，涂抹4周。开始涂抹前和涂抹后经过4周时，利用皮肤弹性测定仪(cutometersem575，c+k电子有限公司(c+kelectronicco.)，德国)测定皮肤弹性程度，并计算皮肤弹性改善效果，并将其结果示于下表7。表6的结果值表示皮肤粘弹性(viscoelasticity)性质的改善程度。[表6]试验物质皮肤弹性改善效果剂型例10.76±0.10比较剂型例10.50±0.09比较剂型例20.45±0.10从上述表6所示结果可以确认，包含mesna的剂型例1与不含mesna的比较剂型例1及比较剂型例2相比，显示出152～168％程度的显著优异的皮肤弹性增强效果。[试验例4]提拉效果的感官评价为了确认本发明的组合物的提拉效果，利用所述剂型例1及比较剂型例1～2进行了如下试验。将35名因皮肤松弛而苦恼的25～35岁的女性以每组5名分成7组，使每组分别以使用普通化妆水相同的方法使用所述剂型例1、比较剂型例1或比较剂型例2，每日使用2次(早、晚)，使用4周。之后，开始使用后每隔一周根据下述评价标准进行调查问卷，以此来评价使用者的皮肤提拉功效程度。其结果示于下述表7。<评价标准>+++：具有非常良好的改善效果++：具有相当程度的改善效果+：具有轻微的改善效果±：虽然没有改善效果，但也没有恶化-：无改善效果，反而恶化[表7]从上述表7所示的结果可以确认，包含mesna的剂型例1与不含mesna的比较剂型例1及比较剂型例2相比，显示出更迅速且更优异的提拉功效。[试验例5]皮肤屏障功能恢复效果的测定为了确认本发明的组合物对因皮肤损伤而受损的皮肤屏障功能的恢复所产生的效果，利用所述剂型例1及比较剂型例1～2进行了如下试验。对10名成年男女的上臂利用胶带剥离(tapestripping)方法给予皮肤屏障损伤，每日分别涂抹所述剂型例1、比较剂型例1或比较剂型例2的3种组合物，涂抹7日，同时，每日一次用vapometer(delfin，芬兰)测定并比较经皮水分损失量(twel)的恢复程度。试验结果示于下表8。表9的结果为以屏障损伤前与屏障损伤后的处理前的差异作为100％基准进行比较的结果。[表8]从上述表8所示的结果可以确认，包含mesna的剂型例1与不含mesna的比较剂型例1及比较剂型例2相比，显示出经皮水分损失量快速恢复到正常且屏障损伤得到了恢复。[试验例6]皮肤保湿力增加效果的测定为了确认本发明的组合物的皮肤保湿改善效果，利用所述剂型例1及比较剂型例1～2进行了如下试验。将60名被列为干性皮肤的40～50岁成年男女，以每组20名分成3组，使每组分别在面部涂抹所述剂型例1、比较剂型例1或比较剂型例2，每日涂抹2次(早、晚)，涂抹4周。在开始涂抹前与涂抹后经过1周、2周、4周时，还有中止涂抹后经过2周(共经过6周)后，在恒温、恒湿条件(24℃，相对湿度为40％)下，用皮肤水分量测定仪(corneometeram825，c+k电子有限公司(c+kelectronicco.)，德国)测定了皮肤水分量。其结果示于下表9。表9的结果以试验开始之前测定的皮肤水分量测定仪的值为基准，将处理一定期间后的测定值的增量以百分率表示。[表9]从上述表9所示的结果可以确认，当涂抹比较剂型例1及比较剂型例2时，进行涂抹的4周为止，显示出约30％程度的水分增加率，但停止涂抹后，皮肤水分量减少，另一方面，当涂抹含有mesna的剂型例1时，在停止涂抹后也仍显示出30％以上的皮肤水分增加率。由此可知，含有mesna的组合物具有优异的皮肤保湿力改善效果。当前第1页12