发明领域本发明属于制药工业领域并且涉及包含药物活性成分(api)2-({6-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基}甲基)苄腈(阿格列汀)或其药学上可接受的盐的药物组合物、包含所述药物组合物或由其组成的药物剂型、包含所述api的颗粒以及用于制备它们的方法。另外，本发明涉及在治疗糖尿病的方法中的药物组合物、剂型或片剂。
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：的描述仅在非常罕见的情况下，将药物活性成分(api)开据处方或照此施用于患者，即分别不含任何赋形剂和添加剂。在绝大多数情况下，旨在用于治疗患有某种疾病的受试者的api与特定的赋形剂一起存在于药物组合物中，并被配制成适合的剂型。添加赋形剂是为了赋予包含api的药物组合物/剂型特定的期望的特性。当选择赋形剂时，api与赋形剂之间可能对药物组合物剂型的性能或特性具有负面影响的相互作用必须被考虑。例如，可能的情况是，某些赋形剂与某些api、特别是容易引起压片困难的api的组合可能在配制相应剂型例如片剂时导致困难(″压片困难″)。这些压片困难主要发生在片剂的生产过程中，即在压片步骤过程中。在这方面，已经公开了各种避免或最小化压片困难的方法，例如分别增加用作润滑剂的硬脂酸镁的用量或延长药物组合物和片剂的各种成分的混合时间。另外，在这方面，wo2008/093878a1公开了包含颗粒和压片助剂的片剂，其中所述颗粒包含容易引起压片困难的api和微晶纤维素，并且压片助剂包含硬脂酸镁和微晶纤维素。然而，增加赋形剂(例如硬脂酸镁)的用量或延长混合时间可能会导致质量问题或生产能力受损。另外，在药物组合物或剂型例如片剂中存在的赋形剂(就用量而言)越多，则在维持api剂量的同时剂型(例如片剂)的尺寸就越大。这反过来又导致患者接受度下降。另一方面，如果维持剂型的大小，则在所述剂型中可以存在的api更少。存在于药物组合物中的各种赋形剂的用量以及由该用量产生的所述药物组合物/剂型的大小具有特别的意义，条件是不仅有一种api，而且两种或多种待配制成药物组合物/剂型的api。这例如是关于联合制剂(即包含多于一种api的制剂)的情况，例如用于治疗糖尿病的制剂。在药物组合物的不同相(例如一部分在颗粒内相中，一部分在颗粒外相中)中分开微晶纤维素的用量和制造微晶纤维素的所得部分的可能性是一个复杂的过程，其为耗时的和成本密集型的。此外，在制造包含颗粒相的药物组合物的过程中的批量-大小测定步骤是制粒步骤。因此，在颗粒内相中存在越多的赋形剂，则所制造的批量的大小越小。因此，需要一种改进的药物组合物及其制备方法，所述改进的药物组合物尤其是固体口服剂型，例如片剂，其包含容易引起压片困难的api，特别是阿格列汀或其药学上可接受的盐。发明概述本发明提供了如下方面、主题和优选实施方案，它们分别单独采用或以组合方式采用，进一步促成对本发明目的的解决：(1)包含颗粒外相和颗粒内相的药物组合物，其中(i)所述颗粒内相包含一种或多种药物活性成分或其盐；(ii)所述颗粒内相中的一种药物活性剂成分是2-({6-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基}甲基)苄腈(阿格列汀)或其药学上可接受的盐；(iii)所述颗粒内相不含微晶纤维素；且(iv)所述颗粒外相包含微晶纤维素。(2)项目(1)的药物组合物，其中所述颗粒内相中的药物活性剂成分是阿格列汀游离碱或苯甲酸阿格列汀，优选一苯甲酸阿格列汀。(3)项目(1)或(2)的药物组合物，其中一苯甲酸阿格列汀是多晶型a形式或无定形形式，且其中阿格列汀游离碱是多晶型b形式，其中所述多晶型a的特征在于选自如下的一种或多种物理特性：使用cu-kα射线的x-射线粉末衍射图案，其中在如下位置具有衍射峰(°2θ)：9.44，10.84，17.82，18.75，25.87，28.52，优选在如下位置上具有衍射峰(ο2θ)：9.12，9.44，10.48，10.84，11.34，12.49，12.84，14.09，14.38，14.90，15.20，16.83，17.48，17.82，18.75，20.09，20.48，20.64，20.92，21.18，21.52，21.82，22.10，22.88，23.34，23.64，23.88，24.22，24.44，25.87，26.14，27.02，27.62，28.09，28.52，29.06，29.26，29.74，30.17，31.66，33.02，34.34，34.86，35.12，35.50，36.07，37.32，37.52，37.82，38.02，38.29，相应2θ值具有+/-0.2的许可范围；包含在如下处的吸收峰的ir光谱：1212，1365，1447，1613和1697cm-1，优选在如下处：830，876，910，950，987，1004，1026，1063，1094，1135，1173，1212，1231，1284，1316，1334，1365，1384，1447，1458，1474，1532，1592，1613，1697，2082，2230，2540，2596，2743，2860，2958，2979和3085cm-1，相应值具有+/-2cm-1的许可范围；包含在如下处的峰的ft-拉曼光谱：1065，1103，1235，1288，1337，1365，1624，1689，2883，2983和3026cm-1，优选在如下处：825，881，910，918，987，1003，1027，1039，1065，1084，1103，1135，1157，1167，1172，1184，1206，1235，1288，1337，1365，1385，1417，1446，1461，1474，1557，1577，1597，1624，1652，1689，2230，2860，2883，2957，2970，2983，3026，3053和3070cm-1，相应值具有+/-2cm-1的许可范围；和在约173℃-约195℃具有吸热范围的示差扫描量热光谱；其中所述无定形形式的特征在于一种或多种选自如下的物理特性：使用cu-kα射线呈现的显示无特定峰的宽晕圈的x-射线粉末衍射图案；包含在如下处的吸收峰的ir光谱：1703，1599，1119，868和809cm-1，优选在如下处：3062，2949，2861，2571，2225，2136，1703，1652，1599，1541，1440，1375，1286，1228，1172，1134，1119，1084，1068，1024，948，868，833和809cm-1；包含在如下处的峰的ft-拉曼光谱：805，1280和1703cm-1，优选在如下处：805，834，904，1002，1024，1045，1134，1168，1205，1280，1386，1443，1578，1600，1654，1703，2225，2864，2958和3065cm-1；和在132℃放热和在183℃吸热启动的具有tg＝70℃(启动)的示差扫描量热光谱；且其中所述多晶型b的特征在于选自如下的一种或多种物理特性：使用cu-kα射线的x-射线粉末衍射图案，其中在如下位置上具有衍射峰(°2θ)：10.9，12.5，18.0，19.0，21.8，相应2θ值具有+/-0.2的许可范围；在如下处包含吸收峰的ir光谱：3358.7，2223.7，1642.2，1433.4，818.4和771.2cm-1，相应值具有+/-2cm-1的许可范围。(4)项目(1)-(3)任一项的药物组合物，其中所述颗粒内相中阿格列汀或其药学上可接受的盐的用量占所述颗粒内相成分总量的3-50wt.-％，优选5-35wt.-％，更优选7-30wt.-％。(5)项目(4)的药物组合物，其中该药物组合物为剂型，优选片剂，其中所述颗粒内相中阿格列汀游离碱的用量是6.25mg；12.5mg；或25mg/剂型或所述颗粒内相中阿格列汀的药学上可接受的盐的用量使得它相当于6.25mg、12.5mg或25mg的阿格列汀游离碱/剂型，优选阿格列汀的药学上可接受的盐是一苯甲酸阿格列汀，且所述颗粒内相中的其用量是8.5mg、17mg或34mg一苯甲酸阿格列汀/剂型。(6)项目(1)-(5)任一项的药物组合物，其中所述颗粒内相还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自粘合剂、稀释剂、表面活性剂、稳定剂、着色剂、流动剂和ph调节剂，其中所述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素。(7)项目(6)的药物组合物，其中所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、聚维酮、交聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物)、甲基纤维素、阿拉伯胶粉、明胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶、卡波姆，例如卡波普和聚甲基丙烯酸酯类，优选所述粘合剂是hpc或聚维酮，更优选所述粘合剂是hpc；所述稀释剂选自碳水化合物，例如单糖类，如葡萄糖，寡糖类，如蔗糖和乳糖(包括无水乳糖和一水合乳糖)，淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉和小麦淀粉、预胶化淀粉，磷酸氢钙和糖醇类，如山梨醇、甘露醇、赤藓醇和木糖醇，特别优选的稀释剂是甘露醇；所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇；所述稳定剂选自生育酚、依地酸四钠、烟酰胺和环糊精；所述着色剂选自食品色素，例如食品色素黄色5号、食品色素红色2号、食品色素蓝色2号、食物色淀染料、红氧化铁和黄色氧化铁；所述流动剂选自轻质无水硅酸、水合二氧化硅和滑石粉；和/或所述ph调节剂选自柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐和氨基酸盐、例如其钠、钾或钙盐；其中所述药学上可接受的赋形剂分别地彼此不同。(8)上述项目任一项的药物组合物，其中除所述药物活性成分外，所述颗粒内相还仅包含粘合剂和/或稀释剂作为药学上可接受的赋形剂，优选粘合剂和稀释剂两种，其中所述粘合剂和/或所述稀释剂优选自项目(7)中所定义的组，且其中所述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素。(9)项目(8)的药物组合物，其中所述稀释剂是甘露醇。(10)项目(8)的药物组合物，其中所述粘合剂是hpc和/或所述稀释剂是甘露醇，优选所述粘合剂是hpc，且所述稀释剂是甘露醇。(11)项目(6)-(10)任一项的药物组合物，其中所述稀释剂占所述颗粒内相的药学上可接受的赋形剂的50-99wt.-％，优选60-99wt.-％，更优选65-90wt.-％。(12)项目(6)-(11)任一项的药物组合物，其中所述粘合剂占所述颗粒内相的药学上可接受的赋形剂的2-8wt.-％，优选3-6wt.-％，更优选3-5wt.-％。(13)上述项目任一项的药物组合物，其中除微晶纤维素外，所述颗粒外相还包含药学上可接受的赋形剂，其选自稀释剂、粘合剂、表面活性剂、稳定剂、着色剂、崩解剂、流动剂、润滑剂、助流剂和ph调节剂，其中优选所述稀释剂选自碳水化合物，例如单糖类，如葡萄糖，寡糖类，如蔗糖和乳糖(包括无水乳糖和一水合乳糖)，淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉和小麦淀粉、预胶化淀粉，磷酸氢钙和糖醇类，如山梨醇、甘露醇、赤藓醇和木糖醇，特别优选的稀释剂是甘露醇；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、聚维酮、交聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物)、甲基纤维素、阿拉伯胶粉、明胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶、卡波姆，例如卡波普和聚甲基丙烯酸酯类，优选所述粘合剂是羟丙基纤维素或聚维酮；所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇；所述稳定剂选自生育酚、依地酸四钠、烟酰胺和环糊精；所述着色剂选自食品色素，例如食品色素黄色5号、食品色素红色2号、食品色素蓝色2号、食物色淀染料、红氧化铁和黄色氧化铁；所述崩解剂选自羧甲纤维素(羧甲基纤维素)、羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠(交联纤维素羧甲基醚钠盐)、交联羧甲基纤维素钙、淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)和低取代的羟丙基纤维素，特别优选的崩解剂选自淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠，优选所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，更优选所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠；所述流动剂选自轻质无水硅酸、水合二氧化硅和滑石粉；所述润滑剂选自硬脂酸、滑石粉、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁，特别优选的润滑剂是硬脂酸镁；所述助流剂选自胶体二氧化硅、疏水性胶体二氧化硅和三硅酸镁，例如滑石粉，特别优选的助流剂选自胶体二氧化硅和疏水性胶体二氧化硅；和/或所述ph调节剂选自柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐和氨基酸盐，例如其钠、钾或钙盐；其中所述药学上可接受的赋形剂分别地彼此不同。(14)上述项目任一项的药物组合物，其中除微晶纤维素外，所述颗粒外相还仅包含润滑剂和/或崩解剂作为药学上可接受的赋形剂，优选它们两者，其中所述润滑剂和/或所述崩解剂选自项目(13)中定义的相应组。(15)项目(14)的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁，且所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。(16)上述项目任一项的药物组合物，其中所述颗粒内相不合微晶纤维素，而是包含甘露醇和hpc作为药学上可接受的赋形剂，且其中颗粒颗粒外相除包含微晶纤维素外还包含交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁作为药学上可接受的赋形剂。(17)上述项目任一项的药物组合物，其中所述颗粒内相包含如项目(2)-(5)任一项中所定义的阿格列汀或其药学上可接受的盐、甘露醇和羟丙基纤维素，优选由它们组成，且其中所述颗粒外相包含硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素，优选由它们组成。(18)项目(13)-(17)任一项的药物组合物，其中所述崩解剂占所述颗粒外相的药学上可接受的赋形剂的10-90wt.-％，优选20-80wt.-％，更优选20-40wt.-％，甚至更优选20-30wt.-％，且最优选20-25wt.-％。(19)项目(13)-(18)任一项的药物组合物，其中所述润滑剂占所述颗粒外相的药学上可接受的赋形剂的1-15wt.-％，优选2-10wt.-％，更优选4-8wt.-％。(20)项目(13)-(19)任一项的药物组合物，其中微晶纤维素占所述颗粒外相的药学上可接受的赋形剂的40-90wt.-％，优选55-85wt.-％，更优选65-75wt.-％。(21)上述项目任一项的药物组合物，其中除阿格列汀或其药学上可接受的盐外，还存在至少另一种药物活性成分(api)或其药学上可接受的盐。(22)项目(21)的药物组合物，其中所述另一种api是二甲双胍或其药学上可接受的盐和/或吡格列酮或其药学上可接受的盐，优选盐酸二甲双胍和/或盐酸吡格列酮。(23)项目(21)-(22)任一项的药物组合物，其中所述另一种api或其药学上可接受的盐存在于所述颗粒内相、所述颗粒外相和/或如果存在包衣层则存在于包衣层中，优选所述另一种api或其药学上可接受的盐存在于所述颗粒内相中。(24)项目(23)的药物组合物，其中所述颗粒内相包含如项目(2)-(5)任一项中所定义的阿格列汀或其药学上可接受的盐，优选如项目(2)-(5)任一项中所定义的一苯甲酸阿格列汀，二甲双胍或其药学上可接受的盐，优选盐酸二甲双胍，甘露醇和聚维酮，且其中所述颗粒外相包含硬脂酸镁、交联聚维酮和微晶纤维素。(25)项目(23)的药物组合物，其中所述颗粒内相包含如项目(2)-(5)任一项中所定义的阿格列汀或其药学上可接受的盐，优选如项目(2)-(5)任一项中所定义的一苯甲酸阿格列汀，吡格列酮或其药学上可接受的盐，优选盐酸吡格列酮，甘露醇，一水合乳糖和羟丙基纤维素，且其中所述颗粒外相包含硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素。(26)项目(21)-(25)任一项的药物组合物，其中存在于该药物组合物中的唯一药物活性成分是-阿格列汀或其药学上可接受的盐，优选一苯甲酸阿格列汀；和-二甲双胍或其药学上可接受的盐或吡格列酮或其药学上可接受的盐，优选盐酸二甲双胍或盐酸吡格列酮。(27)项目(26)的药物组合物，其中存在于该药物组合物中的唯一药物活性成分是-一苯甲酸阿格列汀；和-盐酸二甲双胍或盐酸吡格列酮。(28)上述项目任一项的药物组合物，其中该药物组合物包含包衣层，优选该包衣层包含羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、二氧化钛和氧化铁。(29)项目(28)的药物组合物，其中所述包衣层还包含聚乙二醇和/或滑石粉，优选聚乙二醇，更优选聚乙二醇6000或聚乙二醇8000(聚乙二醇6000或聚乙二醇8000)。(30)上述项目任一项的药物组合物，其中所述颗粒内相的重量百分比占该颗粒内相和不包括包衣层的颗粒外相(如果存在)的合并总重的65-95wt.-％，优选75-85wt.-％，更优选75-80wt.-％。(31)药物剂型，包含上述项目任一项中所定义的药物组合物或由其组成。(32)项目(31)的药物剂型，其中该剂型是固体口服剂型，例如片剂(包括吞咽的片剂、口腔崩解片、泡腾片、咀嚼片、锭剂)或填充小片的胶囊，优选所述固体口服剂型是片剂，更优选所述片剂是包衣片或无包衣片。(33)项目(32)的药物剂型，其中该剂型是无包衣片，其中该片剂的硬度在约60-约150n，优选该硬度在约60-约120n，更优选该硬度在约60-100n，甚至更优选该硬度在约70-90n，根据欧洲药典5.02.9.8、采用仪器schleunigertyp6d4.11/6d4.50测定，其中将所述片剂按照力施加于该片剂最长轴的方式置于狭口之间(如果适合)。(34)项目(31)-(33)任一项的片剂，其中当该片剂根据欧洲药典5.02.9.3中所述的桨式法进行溶出试验时，不低于92％、优选不低于93％、甚至更优选不低于94％的阿格列汀或其药学上可接受的盐在5min.内溶出，和/或不低于99.5％、优选不低于100％的阿格列汀或其药学上可接受的盐在10min.内溶出，所述片剂在试验介质0.01mhcl的900ml试验体积中，搅拌速度为50rpm，使用具有光度计(波长228nm)的sotaxap825装置。(35)项目(32)-(34)任一项的片剂，其中该片剂是椭圆形双凸面形式。(36)项目(35)的片剂，其中该片剂具有8-12mm、优选9-11mm长；4-7mm、优选5-6mm宽；和3-6mm、优选3-4mm高。(37)项目(32)-(36)任一项的片剂，其中该片剂具有断裂凹口和/或凸起。(38)项目(37)的片剂，其中所述断裂凹口存在于该片剂的一侧或该片剂的双侧上，优选在该片剂的一侧上，和/或所述凸起存在于该片剂的一侧或该片剂的双侧上，优选在该片剂的一侧上。(39)用于制备包含颗粒内相和颗粒外相的药物组合物的方法，包含下列步骤：(a)提供包含一种或多种药物活性成分的颗粒内相，其中一种药物活性成分是2-({6-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基}甲基)苄腈(阿格列汀)或其药学上可接受的盐，且其中所述颗粒内相不含微晶纤维素；(b)提供包含微晶纤维素的颗粒外相；(c)混合来自步骤(a)的颗粒内相与来自步骤(b)的颗粒外相，以便得到包含颗粒内相和颗粒外相的药物组合物。(40)项目(39)的方法，其中存在于所述颗粒内相中的阿格列汀或其药学上可接受的盐如项目(2)-(5)任一项中所定义，和/或其中所述颗粒内相还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自如项目(6)-(12)任一项中所定义的组，且其中所述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素。(41)项目(39)或(40)的方法，其中步骤(a)包含湿法制粒步骤或干法制粒步骤，优选湿法制粒步骤，更优选流化床制粒步骤。(42)项目(39)-(40)任一项的方法，其中步骤(a)包含(a-1)均匀混合一种或多种药物活性成分和(如果存在)一种或多种药学上可接受的赋形剂，由此得到混合物；和(a-2)优选通过使用水制粒液体、更优选通过喷雾羟丙基纤维素水溶液将步骤(a-1)中得到的混合物制粒，由此得到颗粒；(a-3)干燥步骤(a-2)中得到的颗粒；和(a-4)粉碎所述颗粒并且将粉碎的颗粒过筛，由此得到过筛的颗粒。(43)项目(39)-(42)任一项的方法，其中步骤(b)的颗粒外相除包含微晶纤维素外，还包含如项目(13)-(15)任一项中所定义的药学上可接受的赋形剂。(44)项目(39)-(43)任一项的方法，其中在步骤(c)中，将所述颗粒外相加入到步骤(a)后得到的颗粒内相中。(45)项目(39)-(44)任一项的方法，其中步骤(c)通过使用转鼓混合机进行。(46)项目(39)-(45)任一项的方法，还包含将步骤(c)后得到的药物组合物配制成剂型、优选配制成固体口服剂型的步骤(d)，所述药物组合物包含颗粒内相和颗粒外相。(47)项目(46)的方法，其中所述固体口服剂型是片剂(包括吞咽片、口腔崩解片、泡腾片、咀嚼片、锭剂)或填充小片的胶囊，优选所述组合物是片剂。(48)项目(46)或(47)的方法，其中步骤(d)包含压制步骤。(49)项目(39)-(48)任一项的方法，其中步骤(c)中的混合在约5min.-30min.、优选约10min.-20min.的时间期限内进行。(50)包含一种或多种药物活性成分的颗粒，其中一种药物活性成分是2-({6-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基}甲基)苄腈(阿格列汀)或其药学上可接受的盐，且其中所述颗粒不含微晶纤维素。(51)项目(50)的颗粒，其中该颗粒中阿格列汀或其药学上可接受的盐的用量占所述颗粒成分总量的3-50wt.-％，优选5-35wt.-％，更优选7-30wt.-％。(52)项目(50)或(51)的颗粒，其中阿格列汀及其药学上可接受的盐如项目(2)-(5)任一项中所定义。(53)项目(50)-(52)任一项的颗粒，还包含二甲双胍或其药学上可接受的盐和/或吡格列酮或其药学上可接受的盐，优选盐酸二甲双胍和/或盐酸吡格列酮。(54)项目(50)-(53)任一项的颗粒，还包含甘露醇和一种或多种非甘露醇的赋形剂，其选自粘合剂、稀释剂、表面活性剂、稳定剂、着色剂、流动剂和ph调节剂，其中所述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素。(55)项目(54)的颗粒，其中所述一种或多种赋形剂如项目(6)-(12)任一项中所定义。(56)用于制备如项目(50)-(55)任一项中所定义的颗粒的方法，其中该方法包含制粒步骤。(57)项目(56)的方法，其中所述制粒步骤如项目(41)或(42)中所定义。(58)项目(1)-(30)任一项的药物组合物、项目(31)-(33)任一项的药物剂型、项目(34)-(38)任一项的片剂或项目(50)-(55)任一项的颗粒，用于治疗糖尿病、优选2型糖尿病的方法中。(59)药物组合物，通过如项目(39)-(49)任一项中所定义的方法得到。(60)项目(59)的药物组合物，其中该组合物是固体口服剂型，例如片剂(包括吞咽片、口腔崩解片、泡腾片、咀嚼片、锭剂)或填充小片的胶囊，优选所述口服剂型是片剂。发明详述现在通过优选实施方案和实施例更详细地描述本发明，然而，提供这些实施方案和实施例的目的仅在于示例，而不应被理解为以任何方式限定本发明的范围。令人惊讶地发现，通过提供本发明的药物组合物，特别是通过提供一种药物组合物，可以避免发生压片困难，该药物组合物包含颗粒内相并且还包含颗粒外相，所述颗粒内相包含易于诱发压片困难的api、例如阿格列汀或其药学上可接受的盐且不含微晶纤维素，且所述颗粒外相包含微晶纤维素(mc)。这是出人意料的，因为在现有技术中已知微晶纤维素在颗粒相和颗粒外两相中的存在提供了未显示出压片困难的药物组合物。因此，令人惊讶地，在颗粒内相中不含微晶纤维素而仅在颗粒外相中包含微晶纤维素的药物组合物不存在压片困难。不受任何理论的束缚，目前推定，微晶纤维素的优良特性例如在可压缩性、结合容量和相差无几的较低脆碎度方面与易于诱导压片困难的api组合并且与此微晶纤维素仅存在于药物组合物的颗粒外相中而不存在于其颗粒内相中共同导致药物组合物不存在制片困难。因此，本发明的药物组合物代表基本上不显示、优选无压片困难的药物组合物，其中微晶纤维素不存在于颗粒内相中，因此显著益处在于可以实质性增加api负荷，尽管api是一个易于诱导压缩困难的问题，但没有压片困难。此外，由于微晶纤维素在颗粒内相中被省略，因此与在颗粒内和颗粒外相中存在微晶纤维的剂型相比，所得剂型可以具有更小的尺寸。这导致尤其被中老年人或儿童接受。口服剂型例如片剂的尺寸越小，则患者的接受程度就越好，因为它可以例如比较容易地吞咽。另外可能的情况是，其尺寸与具有颗粒内和颗粒外相中的mc的片剂的尺寸相差无几，然而不使用微晶纤维素，则在颗粒内相中存在更多的api。此外，由于微晶纤维素不存在于颗粒内相中，所以该赋形剂与api之间不存在接触，且由此可避免微晶纤维素与api之间潜在的破坏性相互作用。此外，根据本发明，不再需要将mc的用量分开以存在于颗粒内相和颗粒外相中。因此，制造过程被简化。此外，由于通常制粒步骤确定相应生产批量大小，所以通过省略在颗粒内相中的mc，批量大小可以增加。此外，本发明还提供了药物组合物及其制备方法，其中所获得的组合物表现出基本上无(或无)压片困难，即使该药物组合物(例如片剂)包含表面标记例如断裂凹口和/或凸起。因此，本发明涉及包含颗粒内相和颗粒外相的药物组合物。所述颗粒内相(项目1的特征(i)-(iii))包含易于诱导压片困难的api或其药学上可接受的盐且不含微晶纤维素。颗粒外相(项目1的特征(iv))包含微晶纤维素。无论何时在本文中公开在药物组合物的颗粒内相中不存在mc，必须注意的是，不排除mc存在于可以在随后阶段中施加在药物组合物上可能的层或者包衣层中。在本发明的含义内，术语“颗粒内相”是指通过将原料(即api和关于颗粒内相列出的药学上可接受的赋形剂)制粒获得的药物组合物的组成部分。这种制粒步骤可以例如是湿法或干法制粒步骤，优选是湿法制粒步骤，甚至更优选流化床制粒步骤。在本发明的含义内，术语“颗粒外相”是指与颗粒内相混合以获得药物组合物的药物组合物的组成部分。颗粒外相不包含可能存在于最终剂型上的包衣层。颗粒内相已经经历了制粒过程。本领域技术人员可以通过使用本领域中通常已知的适合的常规方法来评价药物组合物的确定相(隔室)是否已经进行制制粒过程(或没有进行该过程)。这类方法的实例例如是成像技术，例如电子显微镜检查或拉曼光谱。通常，制粒表示通过在它们之间产生结合将颗粒收集在一起的过程，导致颗粒形成。“制粒”可以是湿法制粒或干法制粒。因此，制粒过程可以包含任何适合的制粒步骤，例如湿法制粒步骤(高剪切制粒、低剪切制粒、流化床制粒)或干法制粒步骤。这些类型的制粒方法是本领域技术人员已知的，并根据适合的通常已知的方案在本发明中进行。术语“湿法制粒”表示典型地包含提供制粒液体和包含本发明的api的原料的方法。在任何制粒方法中，原料可以是粉末、大块体、溶液、熔化的液体等。制粒液体与原料接触，这可以处于叶轮(如在高剪切制粒机中的情况中)或低速行星式混合机或槽式混合机(如在低剪切的湿法制粒的情况下)、螺杆(如在双螺杆制粒机中的情况中)或空气(如在流化床制粒机中的情况中)的影响下并对其制粒。制粒液可以是以适当的比例基于水或基于溶剂的，例如基于水、丙酮、乙醇、多元醇及其混合物。在本发明的一个优选实施方案中，制粒液为基于水的，优选制粒液为水。将得到的颗粒干燥，并将所得到的制粒产物(颗粒内相)进行过筛处理以得到过筛的产物。在一个优选的实施方案中，本发明中应用的湿法制粒方法是流化床制粒方法。术语“干法制粒”是指用于形成颗粒而不使用液体溶液的制粒方法，因为待制粒的产物可能对湿气或热敏感。为了在不使用湿气或液体的情况下形成颗粒，需要压紧和致密化原料。在干法制粒过程中，初级粉末颗粒在高压下聚集。典型地，干法制粒可以在压片机上使用压制工具(sluggingtooling)进行，从而产生相差无几的大片剂或在通常称为压片机(chilsonator)的滚压机上进行。滚压机具有一个螺旋钻输送系统，其能够始终如一地在两个压力滚筒之间递送原料(粉末)。将粉末压制成条带或小颗粒，使它们通过粉碎机和最终配混机，且然后可以进行压片。所述颗粒内相包含颗粒(颗粒)，其由此包含至少一种易于诱导压片困难的api。在本发明的含义内，术语“压片困难”表示在压片过程中发生的不希望的事件。这类不希望的事件包括粘附(原料例如粉末粘附在冲头上)、粘合(增加模头与片剂之间的摩擦力)、加帽(如产生的片剂的帽样分离)、分层(如产生的片剂的层样分离)等。特别地，本发明解决了粘附在压片机冲头上和加帽的压片问题。通常，在片剂制造过程中一旦发生困难，则停止压片过程。因此，在本发明的含义内，术语“严重压片困难”表示在开始压片过程之后2min.时间期限内发生压片困难，例如粘附、粘合、加帽和/或分层。此外，在本发明的含义内，术语“压片困难”表示在超过2min.和至多10min.的时间期限内，如上述所定义的压片困难发生。最终，在本发明的含义内，术语“无压片困难”表示在整个压片过程中完全不出现压片困难。在本发明的含义内，压片过程包含片剂的填充、压制和弹出阶段。填充、压制和弹出阶段可以如下：压片过程从填充阶段开始：将要待压片的材料(例如，将待压片的混合物，其包含颗粒内相和颗粒外相)填充到压片机的模头的孔腔中，并且使待压片的材料持平，以确保孔腔被精确体积的待压片材料填充。然后，在填充阶段完成之后，压制阶段开始。在该阶段，首先预压制待压制的材料以除去过量的空气。然后，将待压片的材料完全压制，直到达到预定的正确压力。然后，以独特方式升起上冲头，使得能够弹出如由此得到的片剂。压片过程的最终阶段是片剂弹出。易于诱导这类压片困难的api和在压片过程中诱导上述列出的不需要的情况的api是本领域技术人员已知的。这类api的实例包括us2005/0261271中列出的化合物，优选2-({6-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基}甲基)苄腈(也称作阿格列汀)或其药学上可接受的盐、布洛芬、维生素c、马来酸曲美布汀等，特别是阿格列汀或其药学上可接受的盐。在一个最优选的实施方案中，其中本发明的理念是特别有用的，存在于药物组合物颗粒内相中的api之一是阿格列汀或其药学上可接受的盐，更优选阿格列汀游离碱或苯甲酸阿格列汀，更优选一苯甲酸阿格列汀。阿格列汀及其药学上可接受的盐已知例如来自wo2005/095381。在另一个优选的实施方案中，一苯甲酸阿格列汀是多晶型a的形式或无定形形式，且阿格列汀游离碱是多晶形物b的形式(多晶型b)。一苯甲酸阿格列汀的多晶型a相当于如wo2007/035372中公开的形式a，且其特征在于选自如下的一种或多种物理特性：使用cu-kα射线的x-射线粉末衍射图案，其中在如下位置上具有衍射峰(°2θ)：9.44，10.84，17.82，18.75，25.87，28.52，优选在如下位置上具有衍射峰(°2θ)：9.12，9.44，10.48，10.84，11.34，12.49，12.84，14.09，14.38，14.90，15.20，16.83，17.48，17.82，18.75，20.09，20.48，20.64，20.92，21.18，21.52，21.82，22.10，22.88，23.34，23.64，23.88，24.22，24.44，25.87，26.14，27.02，27.62，28.09，28.52，29.06，29.26，29.74，30.17，31.66，33.02，34.34，34.86，35.12，35.50，36.07，37.32，37.52，37.82，38.02，38.29，相应2θ值具有+/-0.2的许可范围，更优选在如下位置上具有衍射峰(°2θ)和相对强度(i/i0)：峰位(°2θ)相对强度(i/i0)9.445610.842817.825018.7510025.871628.5225相应2θ值具有+/-0.2的许可范围，甚至更优选在如下位置上具有衍射峰(°2θ)和相对强度(i/i0)：相应2θ值具有+/-0.2的许可范围；包含在如下处的吸收峰的ir光谱：1212，1365，1447，1613和1697cm-1，优选在如下处：830，876，910，950，987，1004，1026，1063，1094，1135，1173，1212，1231，1284，1316，1334，1365，1384，1447，1458，1474，1532，1592，1613，1697，2082，2230，2540，2596，2743，2860，2958，2979和3085cm-1，相应值具有+/-2cm-1的许可范围；包含在如下处的峰的ft-拉曼光谱：1065，1103，1235，1288，1337，1365，1624，1689，2883，2983和3026cm-1，优选在如下处：825，881，910，918，987，1003，1027，1039，1065，1084，1103，1135，1157，1167，1172，1184，1206，1235，1288，1337，1365，1385，1417，1446，1461，1474，1557，1577，1597，1624，1652，1689，2230，2860，2883，2957，2970，2983，3026，3053和3070cm-1，相应值具有+/-2cm-1的许可范围；和在约173℃-约195℃具有吸热范围的示差扫描量热光谱。一苯甲酸阿格列汀的无定形形式相当于如wo2007/035372中公开的无定形形式1，且其特征在于选自如下的一种或多种物理特性：使用cu-kα射线显示无特定峰的宽晕圈呈现的x-射线粉末衍射图案；包含在如下处的吸收峰的ir光谱：1703，1599，1119，868和809cm-1，优选在如下处：3062，2949，2861，2571，2225，2136，1703，1652，1599，1541，1440，1375，1286，1228，1172，1134，1119，1084，1068，1024，948，868，833和809cm-1；包含在如下处的峰的ft-拉曼光谱：805，1280和1703cm-1，优选在如下处：805，834，904，1002，1024，1045，1134，1168，1205，1280，1386，1443，1578，1600，1654，1703，2225，2864，2958和3065cm-1；和具有tg＝70℃(启动)、在132℃放热并且在183℃吸热启动的示差扫描量热光谱。阿格列汀游离碱的多晶型b相当于如wo2010/072680中公开的阿格列汀游离碱的晶型，且其特征在于选自如下的一种或多种物理特性：使用cu-kα射线的x-射线粉末衍射图案，其中在如下位置上具有衍射峰(°2θ)：10.9，12.5，18.0，19.0，21.8，相应2θ值具有+/-0.2的许可范围；包含在如下处的ir光谱：3358.7，2223.7，1642.2，1433.4，818.4和771.2cm-1，相应值具有+/-2cm-1的许可范围。优选地，当储存在25℃和90％相对湿度下时，多晶型b是包含低于1.6％的水的无定形形式。诱导压片困难的api、优选阿格列汀或其药学上可接受的盐在所述颗粒内相中的存在量占所述颗粒内相成分总量的3-50wt.-％，优选5-35wt.-％，更优选7-30wt.-％。如果本发明的药物组合物是如本文所定义的剂型，优选片剂，则所述颗粒内相中阿格列汀游离碱的用量是6.25mg；12.5mg；或25mg/剂型；或所述颗粒内相中阿格列汀的药学上可接受的盐的用量使得它相当于6.25mg、12.5mg或25mg的阿格列汀游离碱/剂型，优选阿格列汀的药学上可接受的盐是一苯甲酸阿格列汀，且所述颗粒内相中的其用量是8.5mg、17mg或34mg一苯甲酸阿格列汀/剂型。所述药物组合物的颗粒内相可以进一步包含通常用于药物制剂领域的赋形剂(即药物组合物中不是活性成分的成分)。赋形剂的选择取决于各种因素，例如如何制造颗粒相(例如湿法制粒，例如低剪切制粒、高剪切制粒、流化床制粒；干制粒)或期望的释放特性(例如快/慢释放；在不同的ph值下或在摄入后的不同时间点的api释放)。典型地，湿法制粒的药物组合物(如果通过湿法制粒制备该颗粒内相，则本发明中由颗粒内相代表)包含赋形剂，例如粘合剂、稀释剂、表面活性剂、稳定剂、着色剂、流化剂和ph调节剂，其中药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素。上述列出的赋形剂的实例是本领域技术人员已知的。在一个优选的实施方案中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、聚维酮、交聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物)、甲基纤维素、阿拉伯胶粉、明胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶、卡波姆例如卡波普和聚甲基丙烯酸酯类，优选所述粘合剂是hpc或聚维酮，更优选所述粘合剂是hpc；所述稀释剂选自碳水化合物，例如单糖类，如葡萄糖，寡糖类，如蔗糖和乳糖(包括无水乳糖和一水合乳糖)，淀粉例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉和小麦淀粉、预胶化淀粉，磷酸氢钙和糖醇类，如山梨醇、甘露醇、赤藓醇和木糖醇，特别优选的稀释剂是甘露醇；所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇；所述稳定剂选自生育酚、依地酸四钠、烟酰胺和环糊精；所述着色剂选自食品色素例如食品色素黄色5号、食品色素红色2号、食品色素蓝色2号、食物色淀染料、红氧化铁和黄色氧化铁；所述流动剂选自轻质无水硅酸、水合二氧化硅和滑石粉；和/或所述ph调节剂选自柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐和氨基酸盐、例如其钠、钾或钙盐；其中所述药学上可接受的赋形剂分别地彼此不同。在一个甚至更优选的实施方案中，除药物活性成分外，所述颗粒内相还仅包含粘合剂和/或稀释剂作为药学上可接受的赋形剂，优选粘合剂和稀释剂两者，其中所述粘合剂和/或稀释剂优选自如上述所定义的组，优选所述粘合剂是hpc和/或所述稀释剂是甘露醇，且其中所述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素。甚至更优选的药物组合物包含颗粒内相，其中该颗粒内相仅包含作为粘合剂的hpc和作为稀释剂的甘露醇作为药学上可接受的赋形剂。优选地，所述稀释剂占所述颗粒内相的药学上可接受的赋形剂的50-99wt.-％，优选60-99wt.-％，更优选65-90wt.-％，和/或所述粘合剂占所述颗粒内相的药学上可接受的赋形剂的2-8wt.-％，优选3-6wt.-％，更优选3-5wt.-％。现在令人惊讶地发现，在本发明中，赋予药物组合物和剂型各种有利性质的赋形剂mc可以在颗粒内相中省略，而在同时，所述药物组合物和剂型分别仍然表现出期望的特性，例如在可制造性(即使生产具有断裂凹口和/或凸起的片剂，也可以避免片剂问题的发生)、片剂硬度(耐压碎性)、溶出度特性和含量均匀度方面。此外，令人惊讶地，虽然已知甘露醇是诱导这类问题的赋形剂，但是在本发明的颗粒内相中存在甘露醇不会导致压片困难。避免压片困难更加令人惊讶，因为现有技术中已知存在于颗粒内相和颗粒外相中的微晶纤维素可以防止这类问题。然而，正如本发明中所示，尽管在颗粒内相(其与药物组合物的颗粒外相中的微晶纤维素组合被认为是防止制片困难)中不存在微晶纤维素，但是甘露醇的存在不会导致制片困难。除了颗粒内相外，本发明的药物组合物还包含颗粒外相。这种颗粒外相包含微晶纤维素。颗粒内相中不存在微晶纤维素。这提供了以下优点：所使用的mc的用量不必分成两部分，一部分存在于颗粒内相，而另一部分存在于颗粒外相中。这提供了一个简化的过程。此外，由于mc不存在于颗粒内相中，所以它不是制粒过程的一部分。由于制粒步骤通常是限制批量大小的步骤(归因于所使用的制粒机的尺寸限制)，所以通过在颗粒内阶段省略微晶纤维素可以使批量大小增加。除了存在mc之外，所述颗粒外相还可以包含选自稀释剂、粘合剂、表面活性剂、稳定剂、着色剂、崩解剂、流化剂、润滑剂、助流剂和ph调节剂的药学上可接受的赋形剂，其中优选：所述稀释剂选自碳水化合物，例如单糖类，如葡萄糖，寡糖类，如蔗糖和乳糖(包括无水乳糖和一水合乳糖)，淀粉例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉和小麦淀粉、预胶化淀粉，磷酸氢钙和糖醇类，如山梨醇、甘露醇、赤藓醇和木糖醇，特别优选的稀释剂是甘露醇；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、聚维酮、交聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物)、甲基纤维素、阿拉伯胶粉、明胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶、卡波姆例如卡波普和聚甲基丙烯酸酯类，优选所述粘合剂是羟丙基纤维素或聚维酮；所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇；所述稳定剂选自生育酚、依地酸四钠、烟酰胺和环糊精；所述着色剂选自食品色素例如食品色素黄色5号、食品色素红色2号、食品色素蓝色2号、食物色淀染料、红氧化铁和黄色氧化铁；所述崩解剂选自羧甲纤维素(羧甲基纤维素)、羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠(交联纤维素羧甲基醚钠盐)、交联羧甲基纤维素钙、淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)和低取代的羟丙基纤维素，特别优选的崩解剂选自淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠，优选所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，更优选所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠；所述流动剂选自轻质无水硅酸、水合二氧化硅和滑石粉；所述润滑剂选自硬脂酸、滑石粉、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁，特别优选的润滑剂是硬脂酸镁；所述助流剂选自胶体二氧化硅、疏水性胶体二氧化硅和三硅酸镁，例如滑石粉，特别优选的助流剂选自胶体二氧化硅和疏水性胶体二氧化硅；和/或所述ph调节剂选自柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐和氨基酸盐、例如其钠、钾或钙盐；其中所述药学上可接受的赋形剂分别地彼此不同。在另一个优选的实施方案中，除微晶纤维素外，所述颗粒外相仅包含润滑剂和崩解剂作为药学上可接受的赋形剂，其中所述润滑剂和所述崩解剂选自如上述所定义的相应组。特别优选的润滑剂是硬脂酸镁，且崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。本发明特别优选的药物组合物包含颗粒内相和颗粒外相，其中不含微晶纤维素的颗粒内相包含如上述所定义的阿格列汀或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂甘露醇和hpc，且其中颗粒外相除微晶纤维素外还包含交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁作为药学上可接受的赋形剂。本发明的另一种特别优选的药物组合物包含颗粒内相和颗粒外相，其中颗粒内相不含微晶纤维素，但由如上述所定义的阿格列汀或其药学上可接受的盐、甘露醇和hpc组成，且其中颗粒外相由其微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物的颗粒外相的崩解剂占该颗粒外相的药学上可接受的赋形剂的10-90wt.-％，优选20-80wt.-％，更优选20-40wt.-％，所述润滑剂占该颗粒外相的药学上可接受的赋形剂的1-15wt.-％，优选2-10wt.-％，更优选4-8wt.-％，和/或所述微晶纤维素占该颗粒外相的药学上可接受的赋形剂的40-90wt.-％，优选55-85wt.-％，更优选65-75wt.-％。除外本文所公开的阿格列汀或其药学上可接受的盐并且已经存在于颗粒内相中，还可能存在一种或多种另外的api或其药学上可接受的盐。这些额外的api可用于治疗或预防糖尿病(例如1型、1.5型或2型糖尿病、妊娠糖尿病、胰岛素分泌受损的糖尿病、肥胖型糖尿病、葡萄糖耐量降低(igt)、空腹葡萄糖受损(ifg)、空腹血糖调节受损(ifg))、糖尿病并发症(例如视网膜病、白内障、大血管病、动脉硬化、骨质减少、糖尿病高渗性昏迷、感染、糖尿病坏疽、口腔干燥、听觉减退、脑血管障碍、外周血循环障碍)、高血脂症或高血压。或者，另外的api可以选自抗肥胖剂、利尿剂、抗血栓形成剂等。在另一个优选的实施方案中，另外的(额外的)api是二甲双胍和/或吡格列酮或其药学上可接受的盐。其优选的盐是盐酸二甲双胍和/或盐酸吡格列酮。其它(另外的)api可以存在于颗粒相中和/或在药物组合物/剂型的颗粒外相中，和/或在剂型的包衣层中，条件是将这类包衣层在通过使用该药物组合物配制剂型期间的后续步骤中涂布。在所述相(颗粒外、颗粒内、包衣层)中，最适合地存在另外的api是本领域技术人员已知的并且取决于各种因素，例如另外的api的期望释放特性，制造条件和限制，例如可能的不需要不同api之间的相互作用和/或存在于不同相中的api和赋形剂。在本发明的一个优选实施方案中，其它(另外的)api存在于颗粒内相中。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物仅在颗粒内相中包含一苯甲酸阿格列汀与盐酸二甲双胍或盐酸吡格列酮的组合作为api。药学上可接受的赋形剂如本文另外部分中所定义，优选所述颗粒内相包含甘露醇和hpc(优选由其组成)和/或所述颗粒外相除微晶纤维素外还包含交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁(优选由其组成)。本发明的药物组合物的颗粒外相代表不是颗粒内相的一部分的药物组合物的部分。如果已经将药物组合物配制成剂型，则颗粒外相代表药物组合物中不是颗粒内相的一部分并且不是可能存在于剂型上的包衣层的一部分的部分。可以通过本领域技术人员已知的任意适合的方法制备颗粒外相，例如通过简单地混合相应成分(api(如果存在的话)；赋形剂)。另外可能的情况是，当制备药物组合物时，也可以将颗粒外相的成分简单地与颗粒内相的颗粒混合。在本发明的含义内，后者是优选的。另外可能的情况是，可以分别将一或多(另外的)层和/或包衣层涂布于本发明的药物组合物和剂型上。这类层可以例如是保护层，例如肠溶衣层，其包含适合的众所周知的肠溶聚合物，例如本领域技术人员已知来自系列的聚合物。所述层或包衣层至少部分覆盖药物组合物，优选完全覆盖。在一个优选的实施方案中，将药物组合物用包含羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、二氧化钛和氧化铁(例如氧化铁黄或氧化铁红)的包衣层包衣。另外，所述包衣层可以包含聚乙二醇(peg)和/或滑石粉，优选所述包衣层另外包含peg，更优选peg6000或peg8000或滑石粉。可以通过本领域技术人员已知的适合方法将所述层/包衣层涂布于药物组合物或剂型上。例如，可以通过常规的适合的薄膜包衣机将薄膜包衣溶液或分散液涂布(例如喷雾)在药物组合物或剂型上。在一个优选的实施方案中，制备包含hpmc、peg8000、二氧化钛和氧化铁的基于水的混悬液。通过喷雾将这种悬浮液给片芯包衣。可以使用本领域技术人员已知的任意适合的薄膜包衣机，优选使用薄膜包衣机minicoater″(glatt公司/hi涂布机公司)。在一个优选的实施方案中，所述颗粒内相的重量百分比占颗粒内相和颗粒外相合并总重(不包括包衣层(如果存在))的65-95wt.-％，优选75-85wt.-％，更优选75-80wt.-％。本发明还涉及药物剂型，其包含如本文另外部分所定义的药物组合物或由其组成。优选地，本发明的药物组合物是固体口服剂型，例如片剂(包括吞咽片、口腔崩解片、泡腾片、咀嚼片、锭剂)或填充小片的胶囊，更优选所述固体口服剂型是片剂。该片剂可以是包衣的或无包衣的。将颗粒内相和颗粒外相配制成期望剂型的过程是常规工作，并且可以根据本领域技术人员已知的任意适合的方法进行。例如，为了获得片剂，将颗粒内相和颗粒外相通过单冲压力机(冲压机)或多工位机器(旋转式压片机)进行混合和压制。在本发明的一个优选实施方案中，使用旋转式压片机(例如fette1200，fette公司)以将颗粒内相和颗粒外相配制成片剂。压片机优选具有一个椭圆形的冲头(例如5.5x8.0mm)，得到片剂(平面的或刻痕的)。为了获得填充有小片的胶囊，通过使用适合于小尺寸片剂的设备压制颗粒内相和颗粒外相的混合物来生产小片，且然后使用标准胶囊填充设备将由此获得的小片填充到胶囊中。本发明的片剂可以具有任意适合的形式。优选地，所述片剂具有椭圆形双凸面形状。片剂的尺寸可以是任意适合的尺寸，例如片剂具有的长度为8-12mm，优选9-11mm，宽度为4-7mm，优选5-6mm，且高度为3-6mm，优选3-4mm。在另一个实施方案中，除上述尺寸以外，优选的片剂还显示出断裂凹口和/或凸起。然后在片剂的一侧或者在片剂的两侧上存在所述断裂凹口，优选在片剂的一侧上，和/或在片剂的一侧或在片剂的两侧上存在所述凸起，优选在片剂的一侧上。如果存在这样的断裂凹口和/或凸起，则本发明的优点变得特别明显：为了产生显示出这种特定表面结构的片剂，由此形成的预成型工具是必要的，与仅适合于没有所述结构的预成型工具相比，该预成型工具显示出更多潜在的接触(断裂)点。这些接触点由此导致诱导现有技术片剂的压片困难。然而，如本发明中所示，虽然制备的片剂表现出断裂凹口和/或凸起，但是这些片剂在制造过程中不会出现压片问题。本发明的片剂(未包衣状态)显示出可接受的片剂硬度，尽管在颗粒内相中省略了mc。在一个优选的实施方案中，所述片剂显示约60-约150n的硬度，优选硬度约为60-约120n，更优选硬度范围约为60-100n，甚至更优选硬度约为70-90n，用schleunigertyp6d4.11/6d4.50仪器根据欧洲药典5.0，2.9.8(抗片剂破碎性)测定，其中按照将力施加于片剂最长轴的方式(如果适合)将片剂放置在狭口之间。本发明的片剂显示出改善的溶出度特性：当根据欧洲药典5.02.9.3中描述的桨式法在0.01mhcl试验介质的900ml的试验体积中对片剂剂型进行溶出度试验时，其中搅拌速度为50rpm，使用具有光度计(波长228nm)的sotaxap825装置，不少于92％、优选不少于93％、更优选不少于94％的阿格列汀或其药学上可接受的盐在5min.内溶出，和/或不少于99.5％、优选不少于100％的阿格列汀或其药学上可接受的盐中10min.内溶出。本发明还涉及用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含颗粒内相和颗粒外相，该方法包含下列步骤：(a)提供包含一种或多种药物活性成分的颗粒内相，其中一种药物活性成分是2-({6-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基}甲基)苄腈(阿格列汀)或其药学上可接受的盐，且其中所述颗粒内相不含微晶纤维素；(b)提供包含微晶纤维素的颗粒外相，优选将所述颗粒外相加入到步骤(a)后得到的颗粒中；(c)混合来自步骤(a)的颗粒内相与来自步骤(b)的颗粒外相，以便得到包含颗粒内相和颗粒外相的药物组合物。关于“颗粒内相”、“颗粒外相”、“阿格列汀或其药学上可接受的盐”以及进一步的表述和工艺步骤，特别是用于制造颗粒相和颗粒外相的工艺步骤，参考本文其它部分的公开内容。所述颗粒内相可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自本文其它部分所定义的组，并且其中所述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素。步骤(a)，即提供包含一种或多种药物活性成分的内颗粒相，其中一种药物活性成分是2-({6-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基}甲基)苄腈(阿格列汀)或其药学上可接受的盐，不含mc，包含湿法制粒步骤或干法制粒步骤，优选湿法制粒步骤，更优选流化床制粒步骤。特别是如果应用制粒步骤，则所制备的片剂的批量大小受到技术约束限制，例如所使用的制粒机的相应设备尺寸。通过避免所使用的mc的用量分开，即通过在颗粒内相中省略mc，可以增加批量大小，因为可以使用较大用量的其它成分代替mc。在另一个优选的实施方案中，步骤(a)包含：(a-1)将一种或多种药物活性成分和(如果存在的话)一种或多种药学上可接受的赋形剂均匀混合，由此获得混合物；和(a-2)将步骤(a-1)中得到的混合物制粒，优选通过使用含水制粒液体进行，更优选通过喷雾羟丙基纤维素水溶液进行，由此获得颗粒；(a-3)将步骤(a-2)中得到的颗粒干燥；和(a-4)粉碎所述颗粒并过筛粉碎的颗粒，由此得到一定大小的颗粒。当与颗粒外相合并时，这种颗粒将形成颗粒内相。制粒步骤(a-2)可以根据分别地适用于所使用的设备的适当的方案进行。例如，如果使用流化床制粒干燥机(例如gpcg，glatt公司)进行制粒步骤(a-2)，则使用的入口气温在50-100℃，优选60-70℃；出口气温在20-40℃，优选在30-40℃，且产物温度在20-35℃，优选在22-28℃。相应适合的设备、例如流化床制粒干燥机是本领域技术人员已知的。除微晶纤维素外，步骤(b)的颗粒外相还可以包含如本发明另外部分所定义的药学上可接受的赋形剂。颗粒相与颗粒外相的混合(步骤(c))可以根据本领域技术人员已知的任意适合的方法进行。例如，可以预先混合颗粒外相的成分，且然后仅将其添加到颗粒内相中/与其混合，或者可以将颗粒外相的成分直接加入到颗粒内相中，而无需预先混合其成分。在一个优选的实施方案中，将形成颗粒外相的成分直接加入到颗粒内相中。在一个优选的实施方案中，混合步骤(c)在约5min.-30min.、优选约10min.-20min.的时间期限内进行。制备药物组合物的方法任选地包含另外步骤(d)，该步骤是将药物组合物配制成剂型的步骤，优选将其配制成固体口服剂型，例如片剂(包括要吞咽的片、口腔崩解片、泡腾片、咀嚼片、锭剂)或填充小片的胶囊，优选片剂。将药物组合物配制成剂型的步骤可以通过应用任意适合的方法来进行。优选地，该步骤涉及使用压制步骤，但是不应用制粒步骤，例如湿法或干法制粒。如何进行这类配制步骤的实例如上述所公开的进行。本发明进一步涉及包含一种或多种药物活性成分的颗粒，其中一种药物活性成分是2-({6-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基}甲基)苄腈(阿格列汀)或其药学上可接受的盐，且其中所述的颗粒不含微晶纤维素。如本文另外部分所公开的，本发明药物组合物的颗粒内相包含多个颗粒。因此，本发明的颗粒可以用于制备本文另外部分公开的药物组合物。然后，这颗粒被称为“颗粒内相”。由于颗粒不含mc，所以与现有技术颗粒的制备相比，其制备更简单且成本密集度更低。可以根据本领域技术人员已知的任意适合的方法来确定mc是否存在，例如通过视觉检查(电子显微镜)。在一个优选的实施方案中，阿格列汀或其药学上可接受的盐在颗粒中的用量范围占该颗粒成分总量的3-50wt.-％，优选5-35wt.-％，更优选7-30wt.-％。阿格列汀或其药学上可接受的盐如本发明中的另外部分中所定义。另外可能的情况是，本发明的颗粒还可以包含二甲双胍和/或吡格列酮作为api或其药学上可接受的盐。优选地，这类盐是盐酸二甲双胍和/或盐酸吡格列酮。可以包含在本发明颗粒中的赋形剂如本文另外部分关于“颗粒内相”中所述。本发明进一步涉及制备如本文所述的颗粒的方法，其中所述方法包括制粒步骤。关于所述制粒步骤，参考上面的公开内容。本发明进一步涉及包含如本文所述的颗粒的颗粒内相。另外，本发明涉及本文公开的药物组合物，本文公开的药物剂型，本文公开的片剂或本文公开的颗粒，它们用于治疗糖尿病、优选2型糖尿病的方法中。最终，本发明涉及通过应用本文公开的方法获得的药物组合物，优选其中该药物组合物是固体口服剂型，例如片剂(包括要吞咽的片、口腔崩解片、泡腾片、咀嚼片、锭剂)或填充小片的胶囊，优选所述固体口服剂型是片剂。通过应用如本文公开的方法得到的药物组合物在与通过应用现有技术方法得到的药物组合物的相应特性相比时显示出改善的特性，例如片剂硬度、含量均匀度和/或溶出度特性方面。相应特性分别通过应用相同试验测定，优选本文公开的试验(含量均匀度：欧洲药典8.02.9.40；用于固体剂型的溶出度试验：欧洲药典5.02.9.3；抗片剂破碎性(片剂硬度)：欧洲药典，5.02.9.8)。通过使用电子显微镜检查或拉曼光谱，可以在(最终)产品(例如片剂)中测定/验证mc是存在于颗粒内相中还是存在于颗粒外相中，特别是所述颗粒内相是否确切地不含mc。此外，通过应用这些方法，可以测定存在于颗粒外相中的mc的用量。附图描述：图1描绘实施例2的片剂的溶出特性。图2描绘实施例3的片剂的溶出特性。图3是具有椭圆形双凸面形式的片剂的示意图。图3a)显示椭圆形双凸面形式的片剂的长和宽(上视图)，且图3b)显示椭圆形双凸面形式的片剂的高(侧视图)。从图1和2中可以看出，与在颗粒内相和颗粒外相中都包含微晶纤维素的片剂的溶出度曲线(图1)相比，仅在颗粒外相中包含微晶纤维素的片剂(图2)显示出改善的溶出度曲线。如下面“实施例”部分所述制备用于分析的片剂。下面的实施例示例了本发明的方法，而不预期限制待批权利要求中提出的本发明的范围。实施例1.制备的片剂1.1实施例1颗粒内相成分用量一苯甲酸阿格列汀(形式a)8.50mg/片微晶纤维素22.50mg/片甘露醇105.20mg/片羟丙基纤维素4.50mg/片颗粒外相成分交联羧甲基纤维素钠7.50mg/片硬脂酸镁1.80mg/片总计150.00mg/片1.2实施例21.3实施例3颗粒内相成分用量一苯甲酸阿格列汀(形式a)8.50mg/片甘露醇105.20mg/片羟丙基纤维素4.50mg/片颗粒外相成分交联羧甲基纤维素钠7.50mg/片硬脂酸镁1.80mg/片微晶纤维素22.50mg/片总计150.00mg/片1.4全部三个实施例的制备方法将如上所述的颗粒内相成分在流化床制粒干燥机(gpcg，glatt公司)中均匀混合，通过喷雾羟丙基纤维素的水溶液将混合物制粒并在其中干燥。将得到的颗粒内相(颗粒；颗粒)粉碎并通过1.0mm筛过筛。向得到的一定大小的颗粒中加入如上述列出的颗粒外相成分，并在转鼓混合机(mixer，bachofenag)中混合，得到用于压片的混合物。用具有椭圆形冲头(5.5×8.0mm)的旋转式压片机(fette1200，fette公司)冲压压片用混合物，得到在一面上具有断裂凹口的片剂。制备无包衣的实施例1、2和3的片剂。另外根据下述方法(1.5)给实施例2和3的片剂包衣。1.5包衣包衣混悬液，成分：成分用量(mg/片)hpmc(羟丙基甲基纤维素)5.39聚乙二醇(peg6000)0.09二氧化钛0.61氧化铁红0.01总计6.10mg/片制备基于水的悬浮液。用这种悬浮液通过喷雾它们给片芯包衣(颗粒内相和颗粒颗粒外相，如上述1.4中所述压片)。该步骤使用薄膜包衣机(minicoater，glatt公司/hi涂布机公司)进行。然而，对于下面的试验，仅使用实施例1、2和3的无包衣的片剂(上述1.1、1.2、1.3项)。2.进行的试验2.1评价压片困难的出现实施例1的片剂：压片混合物(包含颗粒内相和颗粒外相)在压片过程开始后不久(在2分钟的时间期限内)显示严重的压片问题(粘附到冲头上和加帽)。实施例2的片剂：压片混合物(包含颗粒内相和颗粒外相)在压片过程开始后不久(在超过2min.且至多10min.)显示严重的压片问题(粘附到冲头上和加帽)。实施例3的片剂：压片混合物(包含颗粒内相和颗粒外相)在整个压片过程中未显示压片问题(特别是无粘附到冲头上和加帽的情况)。2.2评价溶出特性为了评价颗粒内相和颗粒外相的组成对产物(片剂)特性的影响，进行了溶出度试验。根据欧洲药典5.02.9.3中描述的桨式法测定片剂实施例2和3的片剂(没有可以根据实施例1生产适合的片剂)的溶出度特性，在0.01mhcl的试验介质的900ml试验体积中，搅拌速度为50rpm，使用具有光度计(波长228nm)的sotaxap825装置。获得的相应值表示6个不同测量值的平均值。实施例2：时间[min]溶出度[％]00.0591109915992099309945996099相应的示意图描绘在图1中。正如可以观察到的，在开始后5分钟内，91％的api(一苯甲酸阿格列汀)溶出。10分钟后，99％溶出。实施例3：时间[min]溶出度[％]00.0594101001510020100301004510060100相应的示意图描绘在图2中。正如可以观察到的，在开始后5分钟内，94％的api(一苯甲酸阿格列汀)溶出。10分钟后，100％溶出。2.3评价含量均匀度为了评价颗粒内相和颗粒外相的组成对产品(片剂)特性的影响，进行了含量均匀度试验。根据欧洲药典8.02.9.40中描述的方法测定片剂实施例2和3的片剂(没有根据实施例1制备适合的片剂)的含量均匀度。样本数量分别为10。结果如下：实施例2：许可值：5.2实施例3：许可值：4.4从这些结果中可以观察到，实施例3的片剂的含量均匀度与实施例2的片剂的含量均匀度相比得到改善。当前第1页12