本申请要求2015年9月28日提交的美国临时申请序列号62/233,513的权益，所述申请的公开内容援引加入本文。
背景技术：
本发明涉及含有阳离子抗菌化合物和二氧化硅和/或硅酸盐材料的口腔用组合物。
众所周知，几种抗微生物季铵盐类可用于口腔环境，例如西吡氯铵(cpc)、苯扎氯铵(bac)、氯化度米芬和氯己定。然而，为了使这些药剂在治疗上有效，它们在唾液中需要达到最小抑制浓度(mic)以上的水平。通常认为二氧化硅和/或硅酸盐材料是高度不相容的，使得唾液水平无法提供充分的抗微生物效果。这主要是由于表面硅烷醇基团和季胺部分之间有已被证实的相互作用。由于这个原因，之前为使用二氧化硅/硅酸盐体系改善这些药剂的抗微生物效力的尝试涉及：通过减少可及表面积和/或硅烷醇部分(即更低的表面积)来改善二氧化硅/硅酸盐的相容性，由此降低对所选择的抗微生物剂的整体吸附容量。这些方法的缺点有：可达到的相容性水平有限，且所得的二氧化硅非常致密并具有磨蚀性。并且，当某些抗微生物剂以高浓度存在时，它们可能具有显著的不良味道以及与软组织的不良反应，并可导致牙釉质染色。
因此，提供改进的二氧化硅/硅酸盐体系以用于抗微生物剂在口腔中的控释将是有益的。因此，本发明主要涉及这样的目的。
技术实现要素：
提供发明内容部分是为了以简化形式选择性地介绍一些将在后文具体说明中进一步描述的概念。发明内容部分的意图并非是对要求保护的主题的必要或基本特征进行定义。发明内容部分的意图也并非是用于限制要求保护的主题的范围。
本文公开和描述了口腔用组合物。根据本发明的一个方面，所述口腔用组合物可以包含(i)载体，(ii)约0.02-约2重量％的阳离子抗微生物化合物，(iii)约0.1-约4.5重量％的二氧化硅和/或硅酸盐材料。二氧化硅和/或硅酸盐材料可以具有以下特征：平均粒度为约0.1-约20μm并且ctab表面积为约145-约550平方米/克。并且，所述二氧化硅和/或硅酸盐材料所具有的对所述阳离子抗微生物化合物的吸收容量可以为约200-约400毫克阳离子抗微生物化合物/克二氧化硅和/或硅酸盐材料。
根据本发明的另一方面，口腔用组合物可以包含(a)载体和(b)约0.15-约7重量％的经过处理的颗粒，该经过处理的颗粒包含(i)二氧化硅和/或硅酸盐材料和(ii)阳离子抗微生物化合物。在这些和其它方面，二氧化硅和/或硅酸盐材料具有的对阳离子抗微生物化合物的吸收容量可以为约200-约400mg阳离子抗微生物化合物/克二氧化硅和/或硅酸盐材料，并且所述经过处理的颗粒包含的阳离子抗微生物化合物的量可以为吸收容量的约50％-约200％。二氧化硅和/或硅酸盐材料的吸收容量使用如本文描述的ph滴定试验测定。
本文也提供了生产口腔用组合物的方法。代表性的方法可以包括：(a)将二氧化硅和/或硅酸盐材料的含水浆料与阳离子抗微生物化合物接触，以形成经过处理的颗粒，和(b)将所述经过处理的颗粒与载体接触，以形成口腔用组合物。
有益地，本文所包括的口腔用组合物可用于减少或抑制微生物生长。因此，与本发明内容一致的用于减少或抑制个体口腔中的微生物生长的方法可以包括向个体的口腔给药(或递送)有效量的本文公开的任意一种口腔用组合物。
前文的概述和后文的具体说明都提供了实施例，并且只是解释性的。因此，前文的概述和后文的具体说明不应被认为是限制性的。此外，除了本文所述的特征或变化外，还可以提供额外的特征或变化。例如，在具体说明的描述中，某些方面可涉及多种特征的结合和子结合。
附图说明
图1示出实施例3-11的材料(对比的二氧化硅a-d和试验的二氧化硅/硅酸盐e1-e5)的ph变化曲线，坐标为ph值与每克二氧化硅/硅酸盐所含的西吡氯铵(cpc)的毫克数。
图2示出实施例12-17的二氧化硅材料(对比的二氧化硅a-d和试验的二氧化硅e1-e2，含10重量％二氧化硅)的缓释曲线，坐标为cpc的浓度(ppm，以重量计)与浸出水重量(克)。
图3示出实施例18-23的二氧化硅材料(对比的二氧化硅a-d和试验的二氧化硅e1-e2，含2重量％二氧化硅)的缓释曲线，坐标为cpc的浓度(ppm，以重量计)与浸出水重量(克)。
图4示出实施例24-27的二氧化硅/硅酸盐材料(试验的二氧化硅/硅酸盐材料e3-e5，含2重量％二氧化硅/硅酸盐，而二氧化硅e3不含cpc)的缓释曲线，坐标为cpc的浓度(ppm，以重量计)与浸出水重量(克)。
图5示出实施例28-32的二氧化硅/硅酸盐材料(二氧化硅e3、加入二氧化硅a的二氧化硅e3、加入二氧化硅b的二氧化硅e3、加入二氧化硅c的二氧化硅e3、以及不含cpc的二氧化硅e3；含2重量％二氧化硅3)的缓释曲线，坐标为cpc浓度(ppm，以重量计)与浸出水重量(克)。
定义
为使本文中使用的术语定义更加清楚，提供以下定义。除非另有说明，以下定义适用于本公开。如果本公开中使用的术语在本文中没有具体定义，则可以应用iupac化学术语汇编，第2版(1997)的定义，只要该定义不与本文中应用的任何其他披露或定义冲突，或者使得应用该定义的任何权利要求的含义不确定或无法实现。如果本文的参考文献中提供的任何定义或其使用方式与本文所提供的定义或使用方式相冲突，以本文所提供的定义或使用方式为准。
在本文中对主题特征的描述应如此理解：在特定的方面，可以设想不同特征的结合。对于本文公开的每一方面和每一个特征，无论有或没有对特定的结合进行明确的描述，所有不会对本文描述的设计、组合物、工艺或方法产生有害影响的结合方式都涵盖在本文的构想之内，并可以互换。因此，除非另有明确表述，本文公开的任何方面或特征都可以结合起来以描述与本发明一致的设计、组合物、工艺或方法。
除非另有声明，当以“包含”多种组分或步骤描述本文的组合物和方法时，所述组合物和方法也可以“基本上由多种组分和步骤组成”或“由多种组分和步骤组成”。例如，与本发明的方面一致的口腔用组合物可以包含(i)载体，(ii)阳离子抗微生物化合物，和(iii)二氧化硅和/或硅酸盐材料；或者基本上由他们组成；或者由他们组成。
除非另有说明，术语“一”、“一个”和“该(所述)”旨在也包括复数形式，例如至少一个。
一般而言，元素的分组用在chemicalandengineeringnews,63(5)，27,1985中发表的版本的元素周期表中说明的原子序数排列方式来表示。在一些例子中，一族的元素可以用指定给该族的通用名称来表示；例如，第1族元素为碱金属，第2族元素为碱土金属，等等。
本文中使用的术语“接触”是指材料或成分，可以拌合、混合、浆化、溶解、反应、处理、或以其他一些方式或任何合适的方法接触或组合。除非另有规定，材料或成分可以以任意顺序、任何方式和任何时间长度相互接触。
尽管任何与本文描述的那些方法和材料相似或等同的方法和材料都在本发明的实践或试验中使用，本文中描述了本发明的典型方法和材料。
本文中提及的所有出版物和专利通过引用并入本文，以描述和公开那些例如出版物中描述的、可与本发明结合使用的构造和方法。
本发明公开了几种类型的范围。当公开或要求保护任何类型的范围时，意图是单独公开或要求保护该范围内能合理包含的每一个可能的数值，包括范围的端点、范围中包含的任何子范围及子范围的结合。举一个代表性的例子，在本发明的多个方面，二氧化硅和/或硅酸盐材料的ctab表面积可以落入一定的范围。通过公开ctab的表面积可以为约200-约450平方米/克，其意图是表述该表面积可以是该范围内的任意表面积，例如，可以等于约200，约250，约300，约350，约400或约450平方米/克。此外，该表面积可以落入从约200至约450平方米/克的任何范围内(例如，约250-约350平方米/克)，并且这也包括从约200至约450之间的任何范围的结合(例如，表面积可以为约200-约300平方米/克或约350-约450平方米/克)。同样地，本文公开的所有其他范围应以与本例相似的方式解释。
具体实施方式
本文公开含有二氧化硅和/或硅酸盐材料的口腔用组合物、生产所述口腔用组合物的方法以及使用所述口腔用组合物减少个体口腔内微生物生长的方法。本文还公开含有特定的二氧化硅和/或硅酸盐材料的口腔用组合物，以及相关的使用方法，这些二氧化硅和/或硅酸盐材料可以吸收抗微生物剂，在静态口腔用组合物(例如牙膏、漱口药(mouthwash)、口香糖等)中保留该药剂，但当被引入动态环境中，例如个体的口腔中时，在存在不断的唾液流动的条件下，能提供有效的控释(在最小抑制浓度mic以上)。出乎意料的是，与传统观点相反，我们发现常用于含抗微生物剂的口腔用组合物中的二氧化硅和/或硅酸盐材料不能提供符合要求的控释表现。并且，同样出乎意料地，口腔用组合物中的二氧化硅和/或硅酸盐材料的载量水平必须足够低，才能提供符合要求的释放表现。
口腔用组合物
根据本发明的一个方面，口腔用组合物可以包含(i)载体，(ii)约0.02-约2重量％的阳离子抗微生物化合物，以及(iii)约0.1-约4.5重量％的二氧化硅和/或硅酸盐材料，该二氧化硅和/或硅酸盐材料的特征是平均粒度为约0.1-约20μm并且ctab表面积为约145-约550平方米/克。在本发明的一个方面，所述二氧化硅和/或硅酸盐材料(其特征是平均粒度为约0.1-约20μm并且ctab表面积为约145-约550平方米/克)可以包含二氧化硅材料(一种或一种以上)，而在另一方面，所述二氧化硅和/或硅酸盐材料可以包含硅酸盐材料(一种或一种以上)。在又一方面，所述二氧化硅和/或硅酸盐材料可以包含二氧化硅材料和硅酸盐材料的混合物或组合。因此，以下混合物或组合可以用于本发明：两种或更多种不同二氧化硅材料，或者两种或更多种不同硅酸盐材料，或者二氧化硅材料和硅酸盐材料的混合物或组合(各自的特征为：平均粒度为约0.1-约20μm并且ctab表面积为约145-约550平方米/克)。
根据本发明的另一方面，口腔用组合物可以包含(a)载体和(b)约0.15-约7重量％的经过处理的颗粒，所述经过处理的颗粒包含(i)二氧化硅和/或硅酸盐材料和(ii)阳离子抗微生物化合物。所述二氧化硅和/或硅酸盐材料对阳离子抗微生物化合物的吸收容量可以为约200-约400毫克阳离子抗微生物化合物/克二氧化硅和/或硅酸盐材料，并且，所述经过处理的颗粒包含的阳离子抗微生物化合物的量可以为吸收容量的约50％-约200％。在本发明的一个方面，所述二氧化硅和/或硅酸盐材料(其特征是对阳离子抗微生物化合物的吸收容量为约200-约400毫克阳离子抗微生物化合物/克二氧化硅和/或硅酸盐材料)可以包含二氧化硅材料(一种或一种以上)，而在另一方面，所述二氧化硅和/或硅酸盐材料可以包含硅酸盐材料(一种或一种以上)。在又一方面，所述二氧化硅和/或硅酸盐材料可以包含二氧化硅材料和硅酸盐材料的混合物或组合。因此，以下混合物或组合可以用于本发明：两种或更多种不同二氧化硅材料，或者两种或更多种不同硅酸盐材料，或者二氧化硅材料和硅酸盐材料的混合物或组合(各自的特征为：对阳离子抗微生物化合物的吸收容量为约200-约400毫克阳离子抗微生物化合物/克二氧化硅和/或硅酸盐材料)。
所述经过处理的颗粒在口腔用组合物中通常可以以基于口腔用组合物总重量的约0.15-约10重量％的量存在。在一个方面，所述经过处理的颗粒的量可以为约0.15-约7重量％，或约0.5-约7重量％。在另一方面，所述经过处理的颗粒的量可以为0.5-约4.5重量％，或约0.5-约4重量％。在又一方面，所述经过处理的颗粒的量可以为约0.75-约6重量％，或约1-约4重量％。在另一方面，所述经过处理的颗粒的量可以为约0.25-约3重量％，或约1-约3.5重量％。基于口腔用组合物的总重量，所述经过处理的颗粒的重量的其他合适的范围是从本公开显而易见的。
根据本发明的方面，可以通过测定对阳离子抗微生物化合物的吸收容量来选择合适的二氧化硅和/或硅酸盐材料。例如，二氧化硅和/或硅酸盐材料具有的对阳离子抗微生物化合物的吸收容量可以为约200-约400毫克阳离子抗微生物化合物/克二氧化硅和/或硅酸盐材料。如本文所描述的，吸收容量(以阳离子抗微生物化合物/克二氧化硅和/或硅酸盐材料为单位)是特定阳离子抗微生物化合物在二氧化硅和/或硅酸盐材料的悬浮液中达到饱和的点。向二氧化硅和/或硅酸盐材料的悬浮液中逐渐加入阳离子抗微生物化合物，监测ph变化曲线，直至ph值的变化百分比大于-0.25％，表明ph曲线趋平，或ph值向升高的方向移动。这表明抗微生物剂的任何进一步增加已不再能在二氧化硅/硅酸盐表面引发质子交换。
为补偿在105℃下干燥2小时后的干燥失重(lod)，需要对二氧化硅和/或硅酸盐材料的量进行校正。例如，如果用lod为6重量％的二氧化硅制备100克的1重量％的二氧化硅悬浮液，则需要将1.06克不经处理的二氧化硅用去离子水稀释至100g。类似地，为补偿存在的硫酸钠的量，需要对悬浮液中使用的二氧化硅和/或硅酸盐材料的量进行校正。
在本发明的一个方面，所述二氧化硅和/或硅酸盐材料对阳离子抗微生物化合物的吸收容量可以为约175-约400毫克阳离子抗微生物化合物/克二氧化硅和/或硅酸盐材料。在另一方面，所述吸收容量可以为约175-约350毫克/克，或约175-约300毫克/克。在又一方面，所述吸收容量可以为约200-约400毫克/克，或约200-约350毫克/克。在另一方面，所述吸收容量可以为约200-约325毫克/克，或约210-约325毫克/克。所述二氧化硅和/或硅酸盐材料的吸收容量的其他合适的范围是从本公开显而易见的。
口腔用组合物中存在的所述经过处理的颗粒中含有的阳离子抗微生物化合物的量通常可以为一个较宽的范围。通常，所述经过处理的颗粒中包含的阳离子抗微生物化合物的量可以为其吸收容量的约50％-约200％。因此，该经过处理的颗粒中含有的二氧化硅和/硅酸盐材料可以满载阳离子抗微生物化合物(吸收容量的100％)，未满载阳离子抗微生物化合物(例如吸收容量的50-85％)，或超载阳离子抗微生物化合物(例如吸收容量的110-175％)。在后一种情况下，在制备和干燥所述经过处理的颗粒的过程中，过量的阳离子抗微生物化合物(>100％)可以松散地结合或缔合到二氧化硅和/或硅酸盐的表面，但是应该相信，一旦这些超载的经过处理的颗粒与载体接触，在许多情况下，过量的阳离子抗微生物化合物会迅速离开二氧化硅和/或硅酸盐材料。
在某些方面，所述经过处理的颗粒包含的阳离子抗微生物化合物的量可以为吸收容量的约50％-约200％。然而，在其他方面，所述经过处理的颗粒包含的阳离子抗微生物材料的量为其他的范围，例如基于吸收容量的约50％-约150％，约50％-约125％，约50％-约100％，约50％-约95％，约60％-约100％，约75％-约150％，约75％-约100％，或约75％-约95％等。基于二氧化硅和/或硅酸盐材料的吸收容量，所述经过处理的颗粒中存在的阳离子抗微生物化合物的量的其他合适的范围是从本公开显而易见的。
通常情况下，基于口腔用组合物的总重量，本文公开的任何口腔组合物中的阳离子抗微生物化合物的量可以为约0.02-约2重量％。在一些方面，阳离子抗微生物化合物的量可以为约0.05-约2重量％；或者约0.02-约1重量％，或者约0.05-约1重量％；或者约0.1-约1重量％，或者约0.2-约1重量％，或者约0.2-约0.6重量％。基于口腔用组合物的总重量，阳离子抗微生物化合物的重量的其他合适的范围是从本公开显而易见的。
在组合物中，二氧化硅和/或硅酸盐材料的量(如果超过一种，则计算总量)通常为约0.1-约4.5重量％，或约0.5-约8重量％，举例来说，例如从约0.5-约4.5重量％，约0.5-约3重量％，约1-约6重量％，约1-约3重量％，约0.5-约2.5重量％，约0.1-约2重量％，或约1-约2重量％。基于口腔用组合物的总重量，二氧化硅和/或硅酸盐材料的重量的其他合适的范围，从本公开是显而易见的。应该指出的是，所述二氧化硅和/或硅酸盐材料的特征是：(#1)平均粒度为约0.1-约20μm并且ctab表面积为约145-约550平方米/克，和/或(#2)对阳离子抗微生物化合物的吸收容量为约200-约400毫克阳离子抗微生物化合物/克二氧化硅和/或硅酸盐材料。
本领域技术人员能够容易地认识到，在一些情况下，口腔用组合物中仅含有具备至少一个以下特征的二氧化硅和/或硅酸盐材料：(#1)如前所述的粒度和ctab表面积，(#2)如前所述的对阳离子抗微生物化合物的吸收容量。因此，在本发明的一些方面，口腔用组合物中唯一的二氧化硅和/或硅酸盐材料是具有这样特征的二氧化硅和/或硅酸盐材料。
然而，本领域技术人员也能够容易地认识到，在一些情况下，口腔用组合物中含有额外的二氧化硅和/或硅酸盐材料可能是有益的，这些额外的材料与具有上述特征(粒度和ctab表面积，以及对阳离子抗微生物化合物的吸收容量)的那些二氧化硅和/或硅酸盐材料不同。因此，在本发明的一些方面，口腔用组合物可以进一步包含二氧化硅和/或硅酸盐材料，其与具有下述特征的二氧化硅和/或硅酸盐材料不同：平均粒度为约0.1-约20μm并且ctab表面积为约145-约550平方米/克，和/或对阳离子抗微生物化合物的吸收容量为约200-约400毫克的阳离子抗微生物化合物/克二氧化硅和/或硅酸盐材料。
例如，与本发明的某些方面一致的口腔用组合物可以进一步含有如下的量的研磨二氧化硅材料：约1-约35重量％，约5-约25重量％，或约5-约15重量％，所述研磨二氧化硅材料的特征是：ctab表面积为约1-约60平方米/克，约1-约50平方米/克，约1-约35平方米/克，或约2-约50平方米/克。附加地或另选地，所述研磨二氧化硅材料可以具有以下特征：对阳离子抗微生物化合物的吸收容量相对较低，通常为约2-约100毫克，约3-约50毫克，或约5-约40毫克阳离子抗微生物化合物/克研磨二氧化硅材料。该研磨二氧化硅材料可具有任何合适的平均粒度(d50)，例如约0.1-约20，约0.5-约10，或约1.5-约7μm。
口腔用组合物的成分之一是阳离子抗微生物化合物。可以使用任何合适的阳离子抗微生物化合物，说明性和非限制性的例子包括西吡氯铵(cpc)、苯扎氯铵(bac)、溴化度米芬、氯己定等，及它们的任何混合物或组合。在本发明的一些方面，阳离子抗微生物化合物可以包含西吡氯铵(cpc)；或者苯扎氯铵(bac)；或者溴化度米芬；或者氯己定。在本发明的其他方面，阳离子抗微生物化合物可以包含任何合适的季铵抗微生物化合物，说明性和非限制性例子包括西吡氯铵(cpc)，苯扎氯铵(bac)等，以及它们的任何混合物或结合物。
口腔用组合物的另一成分是二氧化硅和/或硅酸盐材料。本文所涉及的二氧化硅和/或硅酸盐材料可以包含任何合适的二氧化硅和/或硅酸盐材料，非限制性的例子可以包括硅胶、气相二氧化硅、沉淀二氧化硅、胶体二氧化硅、硅酸盐、碱金属铝硅酸盐、碱土金属改性的碱金属铝硅酸盐等，以及它们的混合物或组合。
代表性的硅胶材料包括由grace生产的(例如syloid，sylodent)和pq公司生产的(例如gasil，silcron，sorbsil)等。代表性气相二氧化硅材料包括cabot公司生产的(例如cabosil)和evonikindustries生产的(例如aerosil)等。代表性的沉淀二氧化硅材料包括jmhuber公司生产的(例如zeodent，zeofree，zeothix)、grace生产的(例如sylodent)、pq公司生产的(例如sorbosil)、solvay生产的(例如tixosil，zeosil)和evonikindustries生产的(例如sident，sipernat)等。代表性的胶体二氧化硅材料包括w.r.grace&co.生产的(例如ludox)等。代表性的碱金属铝硅酸盐和碱土金属改性的碱金属铝硅酸盐材料包括由j.mhuber公司生产的(例如zeolex，hydrex，hubersorb)等。
在一些方面，二氧化硅和/或硅酸盐材料可以包含任何合适的硅酸盐，非限制性的例子可以包括硅酸钙颗粒，硅酸镁颗粒等，以及其组合。在另一些方面，二氧化硅和/或硅酸盐材料可以包含任何合适的铝硅酸盐，非限制性的例子可以包括碱金属铝硅酸盐(例如，铝硅酸钠)，碱土金属改性的碱金属铝硅酸盐(例如铝硅酸钠镁)，等等，以及其组合。
在这些和其它方面，任何合适的二氧化硅和/或硅酸盐材料可独立地为无定形的、合成的，或者可以是无定形并且是合成的。
在进一步的方面，所述二氧化硅和/或硅酸盐材料—例如，其特征是对阳离子抗微生物化合物的吸收容量为约200-约400毫克阳离子抗微生物化合物/克二氧化硅和/或硅酸盐材料—也可以具有如下文所提供的任何特性或性能，以及它们的任何组合。
通常，二氧化硅和/或硅酸盐材料可以具有相对小的平均粒度。例如，二氧化硅和/或硅酸盐材料通常平均粒度(d50)可以在约0.1-约20μm的范围内，举例来说，例如约0.1-约10，约1-约20，约0.5-约20，约0.5-约10，约1-约10，约2-约10，约0.5-约6，约1.5-约7，约1.5-约6，或约2-约6μm等。平均粒度的其他合适的范围是从本公开显而易见的。
通常，二氧化硅和/或硅酸盐材料可以具有相对高的ctab表面积。例如，在一个方面，ctab表面积可以为约130-约650平方米/克，或约225-约650平方米/克。在另一方面，ctab表面积可以为约145-约550平方米/克，或约175-约550平方米/克。在另一方面，ctab表面积可以为约250-约550平方米/克，约250-约450平方米/克，或约250-约350平方米/克。在另一方面，ctab表面积可以为约200-约450平方米/克，或约200平方米/克-约400平方米/克。ctab表面积的其他合适的范围是从本公开显而易见的。
相似地，二氧化硅和/或硅酸盐材料可以具有相对高的bet表面积。二氧化硅和/或硅酸盐材料的bet表面积通常为约130-约800平方米/克，约200-约800平方米/克，约300-约800平方米/克，或约300-约750平方米/克。在一些方面，bet表面积可以在约250-约700平方米/克，约300-约650平方米/克，约350-约700平方米/克，或约375-约675平方米/克等。bet表面积的其他合适的范围是从本公开显而易见的。
在本发明的特定的方面，本文描述的二氧化硅和/或硅酸盐材料(以及口腔用组合物)不需要添加包括例如铝、锌、锡、锶、铁、银或铜等的金属或金属加合物。此外，在本发明中，本文描述的二氧化硅和/或硅酸盐材料(和口腔用组合物)未经过有机官能团或与其他表面官能团(共价)修饰。
口腔用组合物的另一成分是载体。通常，载体可以包含任何合适的口腔可接受的固体或液体载体。例如，载体可以包含水，载体可以包含洁牙剂组分，等等。根据特定的终端应用的要求或其益处，口腔用组合物可以含有一种或多种任何合适的添加剂，非限制性的例子包括湿润剂、粘合剂、调味剂、防蛀剂、着色剂、甜味剂、表面活性剂、增稠剂或防腐剂等，以及它们的任何组合。
口腔用组合物的形式没有特别限制，只要该形式适合用于人或其他哺乳动物的口腔。口腔用组合物的形式或终端产品的说明性的例子可以包括但不限于：漱口药(mouthwash)、漱口液(mouthrinse)、口腔喷剂、口香糖、口气清新片、含片、糖果、药片、薄荷糖、牙膏、凝胶、可食用膜或美白牙贴等。本文描述的口腔用组合物的其他用途或应用是从本公开显而易见的。
与本发明的上述方面一致，本文描述的本发明的口腔用组合物可以为如下目的被设计、制造或使用：缓释或控释阳离子抗微生物化合物，例如，在个体的口腔中。
口腔用组合物的制备方法
本文描述和公开制备口腔用组合物的方法。与本发明一致的制备口腔用组合物的方法可以包括：(a)将二氧化硅和/或硅酸盐材料的含水浆料与阳离子抗微生物化合物接触，生成经过处理的颗粒，和(b)将该经过处理的颗粒与载体接触，生成口腔用组合物。
通常，该方法的特征(例如，口腔用组合物的特征，二氧化硅和/或硅酸盐材料的特征，阳离子抗微生物化合物，所有成分相互接触的条件，和生成口腔用组合物的条件，等等)在本文各自独立地描述，这些特征可以任意组合以进行一步描述本文公开的方法。例如，二氧化硅和/或硅酸盐材料可以具有以下特征：本文公开的任何平均粒度，本文公开的任何bet表面积，本文公开的任何吸收容量。本文公开的方法可以在任何合适的设备中进行，比如具有混合装置的容器或器皿，或者搅拌罐。
并且，除非另有声明，可以在本文公开的方法中列出的任何步骤之前、期间和/或之后进行其他方法步骤。此外，根据本文公开的任何方法生产的口腔用组合物均落入本公开的范围，并包含在本文中。
阳离子抗微生物化合物与二氧化硅和/或硅酸盐材料的接触可以在多种温度下、多种时间段内进行。例如，温度可以为约10-约80℃；或者约10-约70℃；或者约10-约60℃；或者约20-约80℃；或者约20-约60℃；或者约20-约50℃；或者约25-约75℃。在这些和其它方面，这些温度范围也意味着涵盖如下情况：所述方法在落入各个范围中的一系列不同温度(例如，初始温度，最终温度)下，而不是在单个固定温度下进行。例如，阳离子抗微生物化合物和二氧化硅和/或硅酸盐材料起初可以在较低的温度下接触，随后，温度可以上升到更高的最终温度。
阳离子抗微生物化合物与至少一种二氧化硅材料和硅酸盐材料接触的步骤的时长不限制在任何特定的时间段。因此，进行该步骤的时间段例如可以为如下的范围：从15-30秒的短时间，到24-48小时或更长的时间。合适的接触时间可以取决于，例如，初始/最终温度以及含水浆料中的固体百分比等变量。然而，一般而言，进行接触步骤的时长可以为以下范围：约15秒至约48小时，例如，约1分钟至约24小时，约1分钟至约8小时，约15分钟至约6小时，约5分钟至约2小时，或约30分钟至约2小时。足以进行本文描述的方法的其他条件是从本公开显而易见的。
在步骤(a)中形成经过处理的颗粒之后，该经过处理的颗粒可以使用任何合适的技术干燥，一个代表性的例子是喷雾干燥。附加地或另选地，如有需要，生产口腔用组合物的方法可以进一步包含对所述经过处理的颗粒进行湿磨的步骤。可以采用珠磨法，尽管湿磨步骤不受其限制。附加地或另选地，如有需要，生产口腔用组合物的方法可以进一步包含对所述经过处理的颗粒进行干磨的步骤。可以使用锤磨法，尽管干磨步骤不受其限制。
在步骤(b)中，所述经过处理的颗粒可以与载体接触生成口腔用组合物。例如，在步骤(b)中，该经过处理的颗粒可以与载体接触，或者另选地，该经过处理的颗粒可以与步骤(b)中的载体接触。无论如何，与本文步骤(a)描述的一样，所述经过处理的颗粒与载体的接触可以在多种温度下、多种时间段内进行。
减少或抑制微生物生长
根据本发明的多个方面，提供一种减少或抑制有需要的个体的口腔内的微生物生长的方法。该方法可以包括向该个体的口腔给予(或递送)治疗有效量的本文公开的任何口腔用组合物。
本文中使用的术语“个体”通常指哺乳动物的任何种。哺乳动物包括但不限于灵长类、人类、啮齿类、犬、猫、牛、绵羊、马、猪、山羊等。“个体”通常是人类个体。
短语“有效量”或“治疗有效的量”的口腔用组合物是指给予有此需要的个体的组合物的量。有效量可以基于组合物的特定剂型(例如，漱口药(mouthwash)、牙膏和口香糖)、组合物中的二氧化硅和/或硅酸盐材料的量、组合物中的抗微生物化合物的量，等等，以及多种其他因素而变化。虽然如上文讨论的，合适的有效量可以变化，但口腔用组合物的有效量通常可以为约0.25-约25克；或者约0.25-约2克；或者约0.5-约5克；或者约10-约20克；或者约5-约15克。口腔用组合物的有效量的其他合适的范围是从本公开显而易见的。
在本发明的一些方面，有效量可以是足以在任何合适的控释时间段内进行以下控释的量：至少1ppm(百万分比，基于口腔内容物重量，例如唾液)的阳离子抗微生物化合物。控释时间段通常可以是：至少约15分钟、至少约30分钟、至少约1小时或至少约2小时，并且控释时间段的常见范围可以包括但不限于：约15分钟至约12小时，约30分钟至约8小时，约30分钟至约3小时，约2小时至约15小时等。
实施例
通过下面的实施例进一步对本发明进行说明，不应以任何方式将其解释为对本发明的范围进行限制。本领域技术人员在阅读本说明书后，能得到关于本文的多种其他方面、实施方案及其修改和等同的暗示，这些并不脱离本发明的精神或附带权利要求的范围。
平均粒度，或d50，或中值粒度，是指这样的粒度：与之相比，50％的样品具有较小的尺寸，而50％的样品具有较大的尺寸。平均粒度是使用horibala300仪器通过激光衍射方法测定的。
本文公开的bet表面积是使用bet氮吸收法测定的(brunauretal.,j.am.chem.soc.,60,309,1938)。这是本领域技术人员公知的。
本文公开的ctab表面积测定方法为：在二氧化硅/硅酸盐表面上吸附ctab(十六烷基三甲基溴化铵)，离心分离过量ctab并通过表面活性剂电极用月桂基硫酸滴定定量。具体地，将约0.5克二氧化硅/硅酸盐材料置于含有100mlctab溶液(5.5克/升)的250ml烧杯中，在电动搅拌板上混合1小时，然后在10,000转/分钟下离心30分钟。将5ml澄清上清液置于100ml烧杯中，加入1ml10％tritonx-100。用0.1nhcl调节ph至3-3.5，用0.01m的月桂基硫酸钠通过表面活性剂电极(brinkmannsur1501-dl)滴定样品以决定终点。
实施例1-2
颗粒保留研究
颗粒保留对于在不存在固有保留的应用中提供有效控释是重要参数，因此进行了多个研究以测定在口腔内通常能够保留的二氧化硅的量。尽管用金属离子、季铵类物质、生物粘附聚合物等进行表面修饰，可以改变颗粒对口腔硬组织、软组织和生物膜的亲和力，从而使这一保留水平发生改变，但这些实验仍被认为是为提供所吸附的抗微生物剂的有效释放所需水平的良好基线。
在本研究中，使用去离子水制备待测二氧化硅20重量％的含水浆料母料，并将1克等份试样(200毫克二氧化硅)分配到干净的预先称重的15毫升管中。七个个体(不同年龄和性别，六男一女)每人取一等份的浆料，摇动以确保其充分悬浮，倒入口中，并按平时习惯刷牙，刷牙时间一分钟，注意不要咽下口腔中的任何内容物。然后将空管重新称重，计算每种二氧化硅样品对应的每一名参与者实际使用的浆料的重量。然后这些个体将其口腔内容物漱出到干燥的预先称重的坩埚中。接着这些个体用5ml去离子水漱口，并漱出到同一坩埚。将这些坩埚与三份对照(其含有1克等份原始浆料和5ml去离子水)置于马弗炉中并在700℃煅烧过夜，以除去引入的任何有机物质。然后关闭马弗炉，冷却后，收集坩埚并置于100℃烘箱中直至可以重新称重。测定三份对照的平均重量差，得每克浆料中的二氧化硅的量。结合各参与者使用的浆料量，得到其在试验中使用的二氧化硅的理论量。然后将七名参与者的坩埚的重量差与该理论量进行比较以计算所保留的二氧化硅的量(以百分数计)。七个数值随后用于确定每种二氧化硅样品刷牙后保留在口中的平均量。
用如下的标准口腔护理二氧化硅实施这一实验方案：平均粒度约为8μm(实施例1，表i)的二氧化硅，以及粒度较小(约3.1μm实施例2，表ii)的二氧化硅。如表i和表ii所示，实施例1的粒度为8μm的二氧化硅具有约6.27％(11毫克)的平均保留百分数，而实施例2的粒度较小的二氧化硅的保留百分数增加到约10.45％(17毫克)。因此，可以得出结论，如果使用比实施例2中粒度更小的材料，则能够将10-20毫克的二氧化硅保留在口腔内，并且潜在地有可能将超过20毫克的二氧化硅保留在口腔内。
实施例3-11
二氧化硅和/或硅酸盐材料的吸收容量
在此评估多种二氧化硅/硅酸盐材料对阳离子抗微生物剂的吸收能力以及在该药剂mic水平以上进行持续控释的能力。在这些实施例中，选用了cpc，因为它是一种众所周知的有效抗微生物剂，一些文献指出其在体外比氯己定更有效，但在口腔实质性地差，使其在体内效果较差。
表iii总结了所评估的二氧化硅/硅酸盐材料的特性。表iii列出了多种牌号的二氧化硅/硅酸盐，从与cpc高度相容的(二氧化硅a)，到几种市售的常用于牙粉应用中的二氧化硅(二氧化硅b、二氧化硅c、二氧化硅d)，再到一般认为与cpc和其他阳离子或季铵抗微生物剂高度不相容的实验材料(二氧化硅e1、二氧化硅e2、二氧化硅e3、二氧化硅e4、硅酸盐e5)。
使用由cpc滴定产生的ph变化曲线，以测定列于表iii中的每一特定二氧化硅/硅酸盐材料的吸收容量，单位为毫克cpc/克二氧化硅/硅酸盐。ph变化曲线是使用4重量％cpc溶液滴定产生的。所有的二氧化硅/硅酸盐的悬浮液用0.5mnaoh或0.5mhcl调节ph值至约8.5，帮助表面初始化学状态达到一致，实现更为直接的比较。对于容量较低的材料，使用5重量％的悬浮液以获得更好的终点解析度，而对于容量较高的材料，使用1重量％的悬浮液以便能获得完全的ph曲线。为了尽可能接近二氧化硅/硅酸盐在悬浮液中的实际重量百分数，调整所使用的不经处理的二氧化硅/硅酸盐的量，以补偿游离水分(干燥损失)和存在的硫酸钠的量。表iv(实施例3-11)中总结了所使用的悬浮液的组成。
实施例3-11中每种二氧化硅材料的ph变化曲线如图1所示，其中ph值表示为cpc载量的函数，cpc载量的单位为毫克/克，因为这之中体现了各试验所采用的二氧化硅/硅酸盐的量的差别。每种二氧化硅/硅酸盐的吸收容量分别由ph曲线单独限定，并且吸收容量的数据总结于表v中。吸收容量(或饱和点)是ph变化曲线中，ph值的变化百分比开始大于-0.25％(ph曲线趋平，或ph值向升高的方向移动)的点。这表明抗微生物剂的任何进一步增加已不再能在二氧化硅/硅酸盐表面或与其紧密相连的区域引发质子交换。如表v所示，二氧化硅e1、二氧化硅e2、二氧化硅e3和二氧化硅e4的吸收容量为
基于使用ph变化曲线确定的吸收容量，在cpc载量为0.3重量％(cpc总量3毫克)时，计算保留1克牙膏中所含cpc的量所需的每种二氧化硅/硅酸盐的数量，列于表v中。该数据表明，实施例6-11的二氧化硅/硅酸盐材料(二氧化硅d、二氧化硅e1、二氧化硅e2、二氧化硅e3、二氧化硅e4和硅酸盐e5)能够保留20毫克样品中所用可能保留在口腔内的cpc(见
实施例1-2)。
实施例12-32
二氧化硅和/或硅酸盐材料对阳离子抗微生物化合物的缓释
通过浸出实验来研究二氧化硅/硅酸盐材料随时间推移的cpc释放。基于cpc抗微生物效力的相关文献，将目标设定为达到1ppm的mic值。因此，需要使组合物的释放表现可以维持在该1ppm的mic以上，以提供延长的抗微生物功效。
将所需量(以干重计算)的二氧化硅装入样品瓶中，加入0.75克的4重量％cpc溶液。加入cpc溶液后，加入去离子水，使悬浮液的总重量达到10克。一系列实验(实施例12-17，分别使用二氧化硅a、二氧化硅b、二氧化硅c、二氧化硅d、二氧化硅e1和二氧化硅e2)中的二氧化硅的量(以干重计算)为悬浮液的10重量％，以模拟牙膏中常见的二氧化硅载量，而另一系列实验(实施例18-23，分别使用二氧化硅a、二氧化硅b、二氧化硅c、二氧化硅d、二氧化硅e1和二氧化硅e2)中的二氧化硅的量为2重量％，以模拟可保留在口腔内的理论量。将各悬浮液在使用前混合15分钟，然后取出1克等份试样(通常为使用时挤出的一段牙膏所含的量)并混合，并放入45ml琥珀色离心管中。首先加入3ml离子水，以模拟产品的使用过程中的起始状态，然后将管在37℃的旋转架上温育30分钟，接着在悬挂桶式离心机中以3900rpm离心。收集上清液，置于一边，并向离心管中另外加入30ml去离子水，使沉淀悬浮。然后重复该过程。在最初的稀释后，这一过程共进行5次，以使洗涤总量达到180ml。
为了测定各样品在洗涤中释放的cpc的浓度，使用lambda35uv-vis光谱仪，波长为259nm，狭缝宽度为0.5mm，光路长度为1cm。用0到200ppm(重量)的cpc溶液制作初始浓度-吸光度校准曲线。每次收集的上清液或洗涤液首先通过0.22μmptfe过滤器除去残留的全部细颗粒和浑浊物。然后测定澄清的上清液的吸光度，并计算cpc的浓度。图2示出了如果全部100mg的二氧化硅都被保留的情况下，实施例12-17(二氧化硅的量为10重量％)的缓释曲线。图3示出了如果全部20mg二氧化硅都被保留的情况下，实施例18-23(二氧化硅的量为2重量％)的缓释曲线。
图2表明，在正常载量水平下，如果全部100毫克都可以被保留，除二氧化硅a(实施例12)之外，试验的二氧化硅e1和二氧化硅e2(实施例16-17)表现出最差的释放表现。二氧化硅a即使在这一不现实的二氧化硅保留水平下也不能实现缓释，因为它对cpc的吸附能力极低，不能作为有效的储库。因此，能获得所有的cpc，并且在第一次洗涤时被除去。另一方面，二氧化硅e2具有最高的cpc容量，并且因为本试验中如此高的载量水平，所以它对cpc试剂的吸收极强，无法向周围溶液中释放充分浓度的cpc。在这个不实际的高水平的二氧化硅下，表现最佳的其实是具有中等吸收容量的材料，因为足够的载量使其能够充分地保留，而足够低的吸收容量使其能够充分地释放。
图3说明当二氧化硅保留量为更现实的20毫克时，二氧化硅材料的表现。二氧化硅a(实施例18)具有最差的释放表现，这同样是因为它对cpc的吸收容量低。其他的对比的二氧化硅材料(实施例19-21；二氧化硅b、二氧化硅c、二氧化硅d)并无更佳的表现，仅能在两到三次洗涤中维持大于1ppmcpc的有效水平。出乎意料的是，具有较高吸收容量的材料(实施例22-23；二氧化硅e1、二氧化硅e2)表现极佳，在全部六次洗涤中，cpc的水平达到1ppmmic的二至四倍以上。在0.5-1.0ml/min的正常唾液流速下，这相当于3至6小时的唾液产生量。
除了这些初始实验材料之外，还评价了另外三种可能的二氧化硅/硅酸盐释放材料用于提供有效的cpc释放表现的能力。二氧化硅e3是一种cpc吸收容量非常高的二氧化硅，二氧化硅e4也是一种cpc吸收容量较高的二氧化硅(制作过程见于美国专利号8,945,517和8,609,068，以引用的方式全文并入本文)，而硅酸盐e5是一种铝硅酸盐，具有较高的cpc吸收容量，用于研究金属硅酸盐是否能实现与二氧化硅类似的性能。这三种材料的实验方法与二氧化硅e1和二氧化硅e2类似，但因为改变了设备，且实验需要在ph7.0的条件下进行，并且一批新的微滤器意外地不兼容，所以对浸渍过程做出了一些必要的根本性的改变。
因此，在本实验中，将所需量的二氧化硅/硅酸盐(以干重计算)加载到45ml离心管中，加入3克的4重量％cpc溶液。加入cpc溶液后，添加用超纯水制成的ph7.0磷酸盐缓冲溶液，使该悬浮液的总重量达到40克。本系列(实施例24-26，分别使用二氧化硅e3、二氧化硅e4和硅酸盐e5)中的二氧化硅/硅酸盐的量为悬浮液的2重量％(干重0.8克)，以模拟可以保留的理论量。另外，作为阴性对照，制备含2重量％二氧化硅，且不含cpc的悬浮液的二氧化硅e3(实施例27)，并对其进行与含cpc的悬浮液同样的分析。
将各悬浮液在使用前混合至少15分钟，然后取出1克等份试样(通常为使用时挤出的一段牙膏所含的量)并混合，并放入45ml离心管中，进行重复浸出实验。将剩余的悬浮液以5000rpm离心15分钟，收集上清液，再以5000rpm离心15分钟以除去剩余的小颗粒。将产生的上清液收集起来作为产品使用过程的起始点。将含有1克等份试样的离心管以5000rpm离心15分钟，弃去上清液。将形成的沉淀重新悬浮于30mlph7.0磷酸盐缓冲液中，并在40℃的旋转架上温育15分钟，然后以5000rpm离心15分钟，收集上清液并以5000rpm再次离心15分钟以除去全部细颗粒。收集上清液，置于一边，再次向离心管中加入另外30mlph7.0磷酸盐缓冲液。使沉淀悬浮，然后重复该过程。在最初的稀释后，这一过程共进行18次，以使洗涤总量达到570ml。
为测定在每次洗涤中释放的cpc的浓度，使用cary100uv-vis光谱仪，波长为259nm，狭缝宽度为0.5mm，光路长度为1cm。用0到150ppm(以重量计)的cpc溶液制作初始浓度-吸光度校准曲线。然后测定所收集的各个澄清上清液的吸光度，并从校准曲线计算cpc的浓度。图4示出了全部20毫克二氧化硅/硅酸盐都被保留的情况下，实施例24-27(二氧化硅的量为2重量％)的缓释曲线。
图4说明当二氧化硅的保留量为较现实的20毫克时二氧化硅/硅酸盐材料的表现。具有最高的吸收容量的二氧化硅e3(实施例24)表现极佳，在所有19次洗涤中，cpc的水平大于或等于1ppm之mic的两倍。二氧化硅e4(实施例25)能够在16次洗涤中维持有效水平的mic，但作为释放材料表现得不如二氧化硅e3有效。硅酸盐e5(实施例26)虽然不能像二氧化硅e3和二氧化硅e4那样有效地维持cpc的水平，但表明了满足本文公开的性能的硅酸盐材料能够提供类似于二氧化硅的释放表现。在0.5-1.0ml/min的正常唾液流速下，二氧化硅e3和二氧化硅e4能维持有效水平约8-16小时。
如cpc滴定试验所示，所有二氧化硅和硅酸盐材料都对这些季铵药剂具备一定容量，因此，在体系中加入另一种二氧化硅理论上将争夺可用的季铵药剂、大幅降低释放二氧化硅的释放能力。特别地，在许多口腔制剂中需要用到的二氧化硅基清洁和抛光颗粒(“研磨”二氧化硅)可能会降低释放二氧化硅的效能。因此，除了这些初步实验之外，还进行了一些工作，以更好地理解额外的二氧化硅/硅酸盐材料在该释放表现中的潜在影响。
因此，在本实验中，测定了释放二氧化硅和不同的研磨二氧化硅对cpc的相对容量。该相对容量是基于各个样品的cpc容量和二氧化硅载量水平。cpc容量根据之前描述的滴定方法测定，并且适宜的用量设定为：释放二氧化硅为2重量％，研磨二氧化硅为基于相对清洁能力的特定的量。例如，二氧化硅c常在20重量％下使用，但二氧化硅a和二氧化硅b通常可以在10重量％下达到同等的清洁效果，因此实验中使用如上用量。然后通过这些制剂中的相对cpc容量来计算可被吸收的cpc中的释放二氧化硅上的百分比，以及研磨二氧化硅上的百分比。然后使用该信息制作含有释放二氧化硅的悬浮液，该释放二氧化硅负载有大大降低水平的cpc。表vi总结了所有这类信息，包括40克的悬浮液所需的4％cpc溶液的量。
将所需量的释放二氧化硅(以干重计算)装入45ml离心管中，按计算所得的量加入4重量％cpc溶液。加入cpc溶液后，加入用超纯水制成的ph7.0磷酸盐缓冲溶液，使悬浮液总重量达到40克。本系列(实施例28-31，使用二氧化硅e3，因为分别添加了二氧化硅a、二氧化硅b和二氧化硅c，二氧化硅e3的释放能力大大降低)中的释放二氧化硅(以干重计算)的量为悬浮液的2重量％(0.8克)，以模拟可以保留在口腔中的理论量。另外，作为阴性对照，不使用cpc制备含2重量％二氧化硅e3的悬浮液(实施例32)，并对其进行与含cpc的悬浮液相同的分析。
将各悬浮液在使用前混合至少15分钟，然后取出1克等份试样(通常为使用时挤出的一段牙膏所含的量)并混合，然后放入45ml离心管中，进行重复浸出实验。将剩余的悬浮液以5000rpm离心15分钟，收集上清液，再以5000rpm离心15分钟以除去剩余的任何细颗粒。将产生的上清液收集起来作为产品使用过程的起始点。将含有1克等份试样的试管以5000rpm离心15分钟，弃去上清液。将形成的沉淀重新悬浮于30mlph7.0磷酸盐缓冲液中，并在40℃的旋转架上温育15分钟，然后以5000rpm离心15分钟，收集上清液并以5000rpm再次离心15分钟以除去全部细颗粒。收集上清液，置于一边，再次向离心管中加入30mlph7.0磷酸盐缓冲液。使沉淀悬浮，然后重复该过程。在最初的稀释后，这一过程共进行18次，以使洗涤总量达到570ml。
为测定在每次洗涤中释放的cpc的浓度，使用cary100uv-vis光谱仪，波长为259nm，狭缝宽度为0.5mm。用0到150ppm(以重量计)的cpc溶液制作初始浓度-吸光度校准曲线。然后测定所收集的各个澄清上清液的吸光度，并从校准曲线计算cpc的浓度。图5示出了全部20毫克二氧化硅/硅酸盐都被保留的情况下，实施例28-32(二氧化硅/硅酸盐的量为2重量％)的缓释曲线。
图5说明当二氧化硅的保留量为较现实的20毫克时，释放二氧化硅材料的表现。如预期的那样，释放二氧化硅在cpc释放能力未被降低时(实施例28)表现最好，其中cpc的水平在所有19次洗涤中大于或等于1ppm之mic的两倍。随着释放二氧化硅的cpc释放能力进一步降低，释放浓度降低，并且更快地降至mic以下。具有更高cpc吸收容量的清洁二氧化硅c(实施例31)导致释放二氧化硅的cpc释放能力显著降低，并在洗涤9次后低于mic。图5中的数据支持下列结论：(i)本文公开的释放二氧化硅/硅酸盐材料与(ii)具有最低cpc吸收容量的研磨二氧化硅结合使用时表现最好(例如实施例29)。另外，为持续长时间的缓释，可能需要使用相对容量等于或低于二氧化硅b的材料。
传统观点认为，吸收容量高的材料不适合应用于这些抗微生物牙膏中，因为它们与这些药剂不相容，然而与之相反，这些结果表明，出乎意料地，如果考虑到可以实际保留在口腔中的颗粒的量，二氧化硅e1、二氧化硅e2、二氧化硅e3和二氧化硅e4(具有高吸收容量，高ctab表面积等)是有效缓释cpc的非常适合的材料。此外，硅酸盐e5(尽管不具备足以提供与二氧化硅材料相当的释放表现的cpc吸收容量)的实验结果也表明，具有足够的cpc吸收容量和/或ctab表面积的其他金属硅酸盐材料能够起到类似作用。并且，对于口腔用组合物在口腔内保留时间更长的应用，例如口香糖，应该相信即便使用更少量的所述经过处理的二氧化硅/硅酸盐颗粒，也能提供有效的抗微生物释放性能。
以上参照许多方面和实施方案以及具体实施例描述了本发明。本领域技术人员根据上述详细说明的内容，可以容易地想到许多变化。所有这些明显的变化都落入所附权利要求之完全预期的范围内。本发明的其他实施方案可以包括但不限于以下内容(实施方案中使用“包含(包括)”来进行描述，但可以替换为“基本上由…组成”或“由…组成”)：
实施方案1.一种口腔用组合物，包含：(i)一种载体，(ii)约0.02-约2重量％的阳离子抗微生物化合物，和(iii)约0.1-约4.5重量％的二氧化硅和/或硅酸盐材料，其具有以下特征：平均粒度为约0.1-约20μm并且ctab表面积为约145-约550平方米/克。
实施方案2.一种口腔用组合物，包含：(a)一种载体，和(b)约0.15-约7重量％的经过处理的颗粒，所述经过处理的颗粒包含(i)二氧化硅和/或硅酸盐材料，和(ii)阳离子抗微生物化合物；其中所述的二氧化硅和/或硅酸盐材料对阳离子抗微生物化合物的吸收容量为约200-约400毫克阳离子抗微生物化合物/克二氧化硅和/或硅酸盐材料；所述经过处理的颗粒包含的阳离子抗微生物化合物的量为吸收容量的约50％-约200％。
实施方案3.实施方案1-2中任一项限定的组合物，其中所述阳离子抗微生物化合物包含任何合适的季铵抗微生物化合物，或本文公开的任何季铵抗微生物化合物，例如西吡氯铵(cpc)、苯扎氯铵(bac)等，以及其组合。
实施方案4.实施方案1-2中任一项限定的组合物，其中所述阳离子抗微生物化合物包括西吡氯铵(cpc)。
实施方案5.实施方案1-2中任一项限定的组合物，其中所述阳离子抗微生物化合物包括苯扎氯铵(bac)。
实施方案6.实施方案1-2中任一项限定的组合物，其中所述阳离子抗微生物化合物包括溴化度米芬。
实施方案7.实施方案1-2中任一项限定的组合物，其中所述阳离子抗微生物化合物包括氯己定。
实施方案8.上述实施方案中任一项限定的组合物，其中该组合物包含的阳离子抗微生物化合物的量为本文公开的任意的量，例如约0.02-约2重量％，约0.05-约1重量％，约0.1-约1重量％，约0.2-约1重量％，约0.2-约0.6重量％等。
实施方案9.上述实施方案中任一项限定的组合物，其中所述二氧化硅和/或硅酸盐材料的特征是：其平均粒度为任何合适的范围，或其平均粒度为本文公开的任何范围，例如约0.1-约20μm，约1-约20μm，约0.5-约20μm，约0.5-约10μm，约1-约10μm，约2-约10μm，约0.5-约6μm，约1.5-约7μm，约2-约6μm等。
实施方案10.上述实施方案中任一项限定的组合物，其中所述二氧化硅和/或硅酸盐材料的特征是：其ctab表面积为任何合适的范围，或其ctab表面积为本文公开的任何范围，例如约145-约550平方米/克，约200-约450平方米/克，约250-约350平方米/克等。
实施方案11.上述实施方案中任一项限定的组合物，其中所述二氧化硅和/或硅酸盐材料的特征是：其bet表面积为任何合适的范围，或其bet表面积为本文公开的任何范围，例如约130-约800平方米/克，约200-约800平方米/克，约250-约700平方米/克，约250-约625平方米/克等。
实施方案12.上述实施方案中任一项限定的组合物，其中以所述二氧化硅和/或硅酸盐材料的重量计，对阳离子抗微生物材料的吸收容量为任何合适的范围，或为本文公开的任何范围，例如约175-约400毫克，约200-约400毫克，约200-约350毫克，或约210-约325毫克/克二氧化硅和/或硅酸盐材料，等。
实施方案13.上述实施方案中任一项限定的组合物，其中所述经过处理的颗粒包含的阳离子抗微生物材料为任何合适的范围，或为本文公开的任何范围，例如吸收容量的约50-约200％，约50-约150％，约75-约150％，约75-约100％，约75-约95％等。
实施方案14.上述实施方案中任一项限定的组合物，其中该组合物包含的二氧化硅和/或硅酸盐材料的量为本文公开的任何范围，例如约0.5-约8重量％，约0.1-约4.5重量％，约0.5-约3重量％，约1-约6重量％，约1-约3重量％，约0.5-约4.5重量％，约0.1-约2重量％，约1-约2重量％等。
实施方案15.实施方案2-14中任一项限定的组合物，其中该组合物包含的经过处理的颗粒的量为本文公开的任何范围，例如约0.5-约7重量％，约0.5-约4.5重量％，约0.75-约6重量％，约1-约4重量％，约0.25-约3重量％，约1-约3.5重量％，等。
实施方案16.实施方案1-15中任一项限定的组合物，其中所述二氧化硅/硅酸盐材料包含任何合适的硅胶，或本文公开的任何硅胶，比如由grace生产的(例如syloid，sylodent)，pq公司生产的(例如gasil，silcron，sorbsil)等。
实施方案17.实施方案1-15中任一项限定的组合物，其中所述二氧化硅/硅酸盐材料包含任何合适的气相二氧化硅，或本文公开的任何气相二氧化硅，比如由cabot公司生产的(例如cabosil)，evonikindustries生产的(例如aerosil)等。
实施方案18.实施方案1-15中任一项限定的组合物，其中所述二氧化硅和/或硅酸盐材料包含任何合适的沉淀二氧化硅，或本文公开的任何沉淀二氧化硅，比如由jmhuber公司生产的(例如zeodent，zeofree，zeothix)，grace生产的(例如sylodent)，pq公司生产的(例如sorbosil)，solvay生产的(例如tixosil，zeosil)，evonikindustries生产的(例如，sident，sipernat)等。
实施方案19.实施方案1-15中任一项限定的组合物，其中所述二氧化硅和/或硅酸盐材料包含任何合适的胶体二氧化硅，或本文公开的任何胶体二氧化硅，比如由wrgrace&co.生产的(例如ludox)等。
实施方案20.实施方案1-15中任一项限定的组合物，其中所述二氧化硅和/或硅酸盐材料包含任何合适的铝硅酸盐，或本文公开的任何铝硅酸盐，例如碱金属铝硅酸盐颗粒，碱土金属改性的碱金属铝硅酸盐颗粒，以及其组合，比如由jmhuber公司生产的(例如zeolex，hydrex，hubersorb)等。
实施方案21.实施方案1-15中任一项限定的组合物，其中所述二氧化硅和/或硅酸盐材料包含硅铝酸钠颗粒。
实施方案22.实施方案1-15中任一项限定的组合物，其中所述二氧化硅和/或硅酸盐材料包含铝硅酸钠镁颗粒。
实施方案23.实施方案1-15中任一项限定的组合物，其中所述二氧化硅和/或硅酸盐材料包含硅酸钙和/或硅酸镁颗粒。
实施方案24.上述实施方案中任一项限定的组合物，其中所述二氧化硅和/或硅酸盐材料为无定形的。
实施方案25.上述实施方案中任一项限定的组合物，其中所述二氧化硅和/或硅酸盐材料为合成的。
实施方案26.上述实施方案中任一项限定的组合物，其中所述载体包含任何合适的口腔可接受的固体或液体载体，或本文公开的任何口腔可接受的固体或液体载体，例如水、洁牙剂组合物等。
实施方案27.上述实施方案中任一项限定的组合物，其中组合物为任何合适的形式，或为本文公开的任何形式，例如漱口药(mouthwash)、漱口液(mouthrinse)、口腔喷剂、口香糖、口气清新片、含片、糖果、药片、薄荷糖、牙膏、凝胶、可食用膜或美白牙贴等。
实施方案28.上述实施方案中任一项限定的组合物，其中该组合物进一步包含任何合适的添加剂，或本文公开的任何添加剂，例如湿润剂、粘合剂、调味剂、防蛀剂、着色剂、甜味剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂等，以及其组合。
实施方案29.上述实施方案中任一项限定的组合物，其中所述二氧化硅和/或硅酸盐材料(或组合物)不包含金属或金属加合物，例如铝、锌、锡、锶、铁、银、铜等。
实施方案30.上述实施方案中任一项限定的组合物，其中所述二氧化硅和/或硅酸盐材料未被有机官能团修饰或经过其他表面官能团化。
实施方案31.实施方案1-30中任一项限定的组合物，其中该组合物中唯一的二氧化硅和/或硅酸盐材料为组分(iii)，或包含在组分(b)中的所述经过处理的颗粒中。
实施方案32.实施方案1-30中任一项限定的组合物，其中该组合物进一步含有与组分(iii)不同的二氧化硅和/或硅酸盐材料，或者与包含在组分(b)中的所述经过处理的颗粒中的二氧化硅和/或硅酸盐材料不同的二氧化硅和/或硅酸盐材料。
实施方案33.上述实施方案中任一项限定的组合物，其中该组合物的生产方法包括：(a)将所述二氧化硅和/或硅酸盐材料的含水浆料与所述阳离子抗微生物化合物接触，生成经过处理的颗粒；(b)将所述经过处理的颗粒与载体接触，生成所述组合物。
实施方案34.实施方案33中限定的方法，其中进一步包括在步骤(a)之后对所述经过处理的颗粒进行干燥的步骤。
实施方案35.实施方案33-34任一项中限定的方法，其中所述阳离子抗微生物化合物与二氧化硅和/或硅酸盐材料的接触在任何合适的温度下、任何合适的时间段内进行，或在本文公开的任何温度下、任何时间段内进行，例如约10-约80℃，约20-约60℃，约15秒至约48小时，约1分钟至约8小时，约5分钟至约2小时等。
实施方案36.上述实施方案中任一项定义的组合物，其中该组合物是一种被配制、设计、制造或用于缓释或控释阳离子抗微生物化合物的口腔用组合物，例如，在个体的口腔中。
实施方案37.一种减少或抑制个体口腔内微生物生长的方法，该方法包括向所述个体的口腔中给予(或递送)有效量的前述实施方案中任一项的组合物。
实施方案38.实施方案37中定义的方法，其中所述个体是哺乳动物。
实施方案39.实施方案37中定义的方法，其中所述个体是人。
实施方案40.实施方案37-39任一项中定义的方法，其中所述有效量是任何合适的有效量或本文公开的任何有效量，例如约0.25-约25克，约0.25-约2克，约10-约20克等。
实施方案41.实施方案37-40中任一项定义的方法，所述有效量是能够在任何合适的控释时间段内或在本文公开的任何控释时间段内，例如约15分钟至约12小时，约30分钟至约8小时，约30分钟至约3小时等，控释至少1ppm阳离子抗微生物化合物的量。