本申请要求2016年9月21日提交的美国临时专利申请号62/221,290的权益，该美国临时专利申请以引用的方式并入本文。
背景技术：
精神分裂症是一种严重衰弱性精神病性障碍，特征在于阳性症状(例如妄想、幻觉、以及严重紊乱或紧张的行为)和阴性症状(例如情感淡漠、失语症、以及意志缺乏)。认知缺陷是常见的；它们包括执行功能和注意力受损以及短期记忆和长期记忆困难。
在不同的地理、文化、以及社会经济地区，所述病症在世界范围内的终生发病风险是约1％。由于在大部分的患者中，所述疾病沿循伴有持久损伤的慢性病程，因此通常需要抗精神病剂的长期治疗。不依从和高停药率在患有精神分裂症的患者中特别成问题。抗精神病药物治疗的过早停药是常见的现象；在一项最近的研究中，74％的患者由于不佳的耐受性或缺乏功效而在18个月内停用了他们的药物。即使是在没有明确停用药物治疗的那些患者中，对长期口服药物治疗方案的不遵从也是精神分裂症和相关病症的治疗中最显著的治疗问题之一。因此，这些患者中有许多没有经历抗精神病药物治疗的全部益处并且遭受需要重新住院治疗的频繁复发或恶化，这往往是在精神病紧急状况的背景下。
双相型障碍的特征在于情绪、能量、以及活动的偶发性干扰。国际疾病和有关健康问题统计分类10(internationalstatisticalclassificationofdiseasesandrelatedhealthproblems10，icd10)的定义需要其中患者的情绪和活动水平受到显著干扰的两次或更多次发作来进行诊断。这些必须包括在一些场合由情绪高昂以及能量和活动增加(轻度躁狂或躁狂症)组成以及在其它场合由情绪低落以及能量和活动减少(抑郁症)组成的干扰。一些患者还经历混合发作，这同时包括躁狂症和抑郁症这两者的特征。轻度躁狂或躁狂症的反复发作仅被分类为双相型。所述病症曾经是以术语双相型情感障碍或躁郁症为人所知的。迄今为止，除了杨森公司(janssen)的risperdalconsta(长效注射用利培酮微球)以外，在美国没有被批准用于该适应症的长效注射产品。
奥氮平(olanzapine)是可用于口服制剂和肠胃外制剂中的被充分表征和通常开具的非典型抗精神病药物。
奥氮平的口服制剂和含有双羟萘酸奥氮平的长效肌内(im)贮库型制品(zyprexarelprevv，礼来公司(elililly))在美国被批准用于治疗患有精神分裂症的成人和青少年。奥氮平的口服制剂在美国还被批准用于治疗双相i型障碍。奥氮平的速效im制剂被批准用于治疗患有与精神分裂症或双相i型躁狂症相关的急性激越的成人。
尽管奥氮平的口服制剂和长效肌内注射制品在治疗精神分裂症方面似乎具有相当的功效，但是长效注射的施用与被称作“注射后综合征”或“注射后谵妄/镇静综合征(pdss)”的不良事件有关。实际上，zyprexarelprevv的处方信息包括“黑框”警告，指示“患者在每一次注射之后有严重镇静(包括昏迷)和/或谵妄的风险并且必须在可以随时获得应急响应服务的注册设施中观察至少3小时”。
因此，对长效可注射奥氮平抗精神病剂存在需求，其能够提高患有精神分裂症或双相型障碍的患者的依从性，具有延长的递送，并且没有目前批准的产品已知的不良作用。
技术实现要素：
本公开涉及治疗患者的精神分裂症或双相型障碍的方法，所述方法包括以不超过每21天一次的频率向所述患者皮下施用包含奥氮平或其药学上可接受的盐的缓释药物剂型。本公开的缓释药物剂型在至少21天的时间内提供治疗有效剂量的奥氮平。此外，执行所公开的方法而不需要pdss监测。
本公开还涉及向患者施用约150mg至约900mg的奥氮平、或其药学上可接受的盐的方法。这些方法包括以不超过每21天一次的频率向所述患者皮下施用缓释奥氮平药物剂型。根据这些方法，在所述施用后在所述患者中所观测到的pdss的每次注射风险小于0.07％和/或在所述施用后在所述患者中所观测到的pdss的每名患者风险小于1.4％。
附图说明
图1是示出了随时间推移从不同的制剂释放的奥氮平的百分比的图表。
图2是示出了在狗中在皮下施用缓释奥氮平制剂和肌内施用双羟萘酸奥氮平之后的药物代谢动力学曲线的图表。
具体实施方式
现在将参考示例性实施方案并且在本文将使用特定的语言来对其进行描述。然而，将了解的是，并不因此意图限制本发明的范围。将被拥有本公开的相关领域的技术人员发生的本文所示的发明特征的改变和进一步修改以及如本文所示的本发明原理的另外的应用应当被认为落入本发明的范围内。
本公开涉及治疗患者的精神分裂症或双相型障碍的方法。这些方法包括以不超过每21天一次的频率向所述患者皮下施用包含奥氮平或奥氮平的药学上可接受的盐的缓释药物剂型。根据这些方法，所述剂型在至少21天的时间内提供治疗有效剂量的奥氮平。此外，执行所述方法而不需要pdss监测。
本公开还涉及向患者施用约150mg至约900mg的奥氮平或其药学上可接受的盐的方法。根据这些方法，以不超过每21天一次的频率向所述患者皮下施用缓释奥氮平药物剂型。此外，在所述施用后在所述患者中所观测到的pdss风险占所有皮下施用的不到0.07％，例如占所有施用的注射的不到0.07％。
如本文所用的术语“缓释药物剂型”指的是在优选地至少21天的一段时间内提供奥氮平的逐渐释放的剂型。更确切地说，奥氮平向患者的血流中的释放是主要通过所述剂型的成分，而不是通过奥氮平或其药学上可接受的盐的任何特性来控制的。优选的是，尽管不必须，在这段时间内奥氮平的释放水平是相对恒定的。如本文所用的“缓释药物剂型”将不包括zyprexarelprevv，其中奥氮平向血流中的释放是主要通过奥氮平从它的双羟萘酸盐的解离速率以及奥氮平向血流中的后续吸收来控制的，而不是通过所述组合物的其它成分来控制的。
本公开的药物剂型应当涵盖适用于人类而没有过度的毒副作用的剂型。落入本公开的范围内的剂型包括活性药物成分、或其盐形式、以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的药物剂型的实例包括例如微胶囊、纳米胶囊、微球、纳米球、微粒、纳米颗粒、聚合物-药物缀合物、胶束、脂质体、水凝胶以及其它原位形成贮库或植入物。
所述剂型可以使用本领域已知的方法使用可生物降解的聚合物或其它合适的材料配制。
可用于制备本公开的剂型的可生物降解的聚合物的实例包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚l-乳酸、聚d-乳酸、聚乙醇酸、前述物质的共聚物、聚脂族羧酸、共聚草酸酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚原碳酸酯、聚缩醛、聚乳酸-己内酯、聚原酸酯、聚乙醇酸-己内酯、聚氨基酸、聚酯酰胺、聚酐、聚膦嗪、聚亚烷基烷基化物、可生物降解的聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚链烷酸、聚乙二醇、聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物、白蛋白、壳聚糖、酪蛋白、蜡或其共混物或共聚物。
可用于制备本公开的缓释药物剂型的平台技术的实例包括与以下公司相关的那些：诺华公司(novartis)(参见例如wo2010018159)、阿尔凯默斯公司(alkermes)(参见例如wo200191720)、艾尔建公司(allergan)(参见例如wo2013112434)、利洁时公司(reckittbenckiser)(参见例如wo2009091737)、爱康生物科技公司(iconbioscience)(参见例如wo2013036309)、弗莱莫科技公司(flameltechnologies)(参见例如wo2012080986)、qlt公司(参见例如wo2008153611)、乐威制药公司(rovipharmaceuticals)(参见例如wo2011151356)、东亚公司(dong-a)(参见例如wo2008130158)、度瑞公司(durect)(参见例如wo2004052336)、nupathe公司(参见例如wo2005070332)、ascendispharma公司(参见例如wo2011042453)、远藤公司(endo)(参见例如wo2013063125)、delpor公司(参见例如wo2010105093)、polyactiva公司(参见例如wo2010040188)、flexiontherapeutics公司(参见例如wo2012019009)、psivida公司(参见例如wo2005002625)、camurus公司(参见例如wo2005117830)、bindtherapeutics公司(参见例如wo2010075072)、zogenix公司(参见例如wo2007041410)、ingell公司(wo2011083086)、展望制药公司(foreseepharmaceuticals)(参见例如wo2008008363)、medincell公司(参见例如wo2012090070)、mapipharma公司(参见例如wo2011080733)、delsitech公司(参见例如wo2008104635)、octoplus公司(参见例如wo2005087201)、nanomi公司(参见例如wo2005115599)、peptron公司(参见例如wo2008117927)、gppharm公司(参见例如wo2009068708)、法莫登公司(pharmathen)(参见例如wo2014202214)、泰坦制药公司(titanpharmaceuticals)(参见例如wo2007139744)、tolmar公司(参见例如wo2009148580)、herontherapeutics公司(参见例如us2014323517)以及intarciatherapeutics公司(参见例如wo2005048952)。这些公开的国际专利申请中的每一件的公开内容以引用的方式整体并入本文。用于将活性成分、或其药学上可接受的盐配制成适用于本发明的方法中的剂型的方法还描述于例如hu等,ijpsr,2012；第3卷(9):2888-2896；hoffman,adv.drug.del.rev.54(2002)3-12；al-tahami等,recentpatentsondrugdel.&formulation2007,165-71；pattni等,chem.rev.2015年5月26日；以及wright和burgess(编著)longactinginjectionsandimplants(《长效注射和植入物》),(2012)中，这些文献的公开内容以引用的方式整体并入本文。
术语“监测注射后谵妄/镇静综合征”应当涵盖在可以随时获得应急响应服务的注册医疗设施中监测患者，其中医护专业人员必须在所述医疗设施中针对与奥氮平诱发的pdss相一致的症状对所述患者持续地观测至少3小时。
如本文所用的术语“注射后谵妄/镇静综合征”或“pdss”应当被理解为被定义为如detke,h.c.等,bmcpsychiatry2010,10:43中所定义的那些症状或症状和情况的组合，该文献以引用的方式并入本文；或如任何本领域技术人员将理解该术语。举例来说，谵妄相关的症状包括定向障碍、意识混乱、共济失调、以及构音障碍。镇静相关的症状包括例如嗜睡、镇静、或意识水平的其它变化。
术语‘患者’将意指先前已经被诊断为患有精神分裂症和/或双相型障碍的人类受试者。在一个实施方案中，所述术语应当适用于未针对每一种所述病况接受过治疗的人类受试者。在另一个实施方案中，所述术语应当适用于先前已经针对精神分裂症或双相型障碍接受过治疗，但是目前没有针对任何一种正接受药物治疗的人类受试者。在又另一个实施方案中，所述术语应当适用于正针对精神分裂症和/或双相型障碍接受伴随药物治疗的人类受试者。
用于本公开的方法中的奥氮平可以作为奥氮平或作为奥氮平的药学上可接受的盐存在于所述剂型中。药学上可接受的盐的实例包括酒石酸盐，例如(d)(-)酒石酸盐或(/-)(+)酒石酸盐；盐酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐，特别是d-苹果酸盐；延胡索酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、双羟萘酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、1,5-萘二磺酸盐、水杨酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐，特别是(r)(-)扁桃酸盐；戊二酸盐、己二酸盐、方酸盐、香草酸盐、草酰乙酸盐、抗坏血酸盐，特别是(l)-抗坏血酸盐；以及硫酸盐。
如本文所用的“皮下施用”指的是施用到真皮和表皮直接下方的皮肤层中。该术语明确排除了肌内和静脉内施用方法。优选的皮下施用方法包括皮下注射和植入。
如本文所用的“治疗有效剂量”指的是足以减轻患者的精神分裂症和/或双相型障碍的阳性症状和/或阴性症状的奥氮平的量。
本公开的剂型包含约150mg至约900mg的奥氮平或等同于约150mg至约900mg的奥氮平的量的奥氮平的药学上可接受的盐。如本文所用，在提到规定量或量的范围的“奥氮平或其药学上可接受的盐”时，应当意指奥氮平的任何药学上可接受的盐的量等同于奥氮平的所述规定量或量的范围。
在一些实施方案中，本公开的剂型包含约300mg至约600mg的奥氮平或其药学上可接受的盐。举例来说，本公开的剂型可以包含约150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、或约600mg的奥氮平或其药学上可接受的盐。本公开的优选剂型将包括约300mg的奥氮平或其药学上可接受的盐。本公开的其它优选剂型将包括约405mg的奥氮平或其药学上可接受的盐。本公开的另外的其它优选剂型将包括约600mg的奥氮平或其药学上可接受的盐。
本公开的剂型将在至少21天内提供治疗有效剂量的奥氮平。在一些实施方案中，所述剂型在至少约30天、45天、60天、或90天内提供治疗有效剂量的奥氮平。
根据所述的方法，所述剂型可以不超过每月一次(即在约30天内不超过一次)的频率施用。或者，所述剂型可以不超过约每两个月一次(即在约60天内不超过一次)的频率施用。在其它方法中，所述剂型可以每三个月一次(即在约90天内不超过一次)的频率施用。
在优选的实施方案中，本发明的剂型可以作为治疗有效的药物施用，而不需要更高或更频繁的“起始”剂量的初始滴定期和/或不需要在该初始治疗阶段期间口服奥氮平产品的额外覆盖。
本公开的方法引起的奥氮平诱发的pdss的每名患者风险小于在zyprexarelprevv的情况下所观测到的风险。如本文所用的术语“奥氮平诱发的pdss的每名患者风险”意指根据本发明的方法接受治疗的患者可能面临的产生奥氮平诱发的pdss的风险，而不论治疗次数如何。举例来说，使用本公开的方法和/或剂型，引起小于1.4％的奥氮平诱发的pdss的每名患者风险。在优选的实施方案中，使用本公开的方法和/或剂型，在每名患者基础上发生的奥氮平诱发的pdss的风险小于1％、小于0.75％、小于0.5％、小于0.25％、小于0.1％、或小于0.05％。在一些实施方案中，使用本公开的方法和/或剂型在患者中发生的奥氮平诱发的pdss的每名患者风险非常小以至于不可确定，即基本上0％的风险。确定在每名患者基础上发生奥氮平诱发的pdss的风险的统计方法是本领域已知的。
本公开的方法引起的奥氮平诱发的pdss的每次施用风险，例如每次注射风险小于在施用zyprexarelprevv后所观测到的风险。如本文所用的术语“奥氮平诱发的pdss的每次注射风险”意指根据本发明的方法接受治疗的患者因单次注射而可能面临的产生奥氮平诱发的pdss的风险。使用本公开的方法和/或剂型会引起占所有皮下施用的小于0.07％的奥氮平诱发的pdss的每次注射风险，例如占所有施用的注射的小于0.07％。在优选的实施方案中，使用本公开的方法和/或剂型，在患者中发生的奥氮平诱发的pdss的每次注射风险小于0.01％、小于0.005％、小于0.001％、或小于0.0005％。在一些实施方案中，使用本公开的方法和/或剂型在患者中发生的奥氮平诱发的pdss的每次注射风险非常小以至于不可确定，即对所述患者基本上0％的风险。确定在患者中发生的奥氮平诱发的pdss的每次注射风险的统计方法是本领域已知的。
先前的报道已经表明双羟萘酸奥氮平在血浆中的溶解速率显著高于它在水溶液，例如磷酸盐缓冲液中的溶解速率(例如参见mcdonnell等,“post-injectiondelirium/sedationsyndromeinpatientswithschizophreniatreatedwitholanzapinelong-actinginjection,ii:investigationsofmechanism(接受奥氮平长效注射治疗的患有精神分裂症的患者中的注射后谵妄/镇静综合征，ii：机制研究)”,bmcpsychiatry(2010)；第10卷:45，该文献以引用的方式整体并入本文)。已经假设的是，双羟萘酸盐的这种增加的溶解速率可能与在肌内施用zyprexarelprevv后发生的pdss发生的潜在机制有关(同上)。pdss的发作已经与在施用后约100ng/ml至接近700ng/ml的血浆奥氮平浓度有关(同上)。已经推测，当一部分肌内注射的双羟萘酸奥氮平剂量在注射过程期间由于血管的损伤而意外进入血流中时，pdss可能发生(同上)。尚不清楚如何可以可预测地避免在肌内施用期间这样的意外血流进入(同上)。
然而，在本公开的皮下施用剂型中，奥氮平向患者的血流中的释放受到控制，由此可预测地避免奥氮平血浆浓度的快速增加。该控制主要是通过所述剂型的成分，而不是通过特定奥氮平盐的任何特性来实现的。因而，所公开的剂型避免了加速的血浆溶解速率的风险，从而使得患者遭受pdss的风险降低。
本公开的剂型的缓释特征是通过在至少约21天的一段时间内奥氮平或其药学上可接受的盐从所述剂型中向患者的血流中的逐渐释放而实现的。优选的是，以所施用的奥氮平的重量计，本公开的剂型在1小时将少于约40重量％的奥氮平释放到人类血浆中。举例来说，以所施用的奥氮平的重量计，本公开的剂型在1小时将少于约40重量％、30重量％、20重量％、10重量％、5重量％、3重量％、或1重量％的奥氮平释放到人类血浆中。确定释放到人类血浆中的奥氮平的量的方法是本领域已知的。
在优选的实施方案中，本公开的方法在施用的72小时内的任何时间点都不会产生大于50ng/ml的奥氮平或其药学上可接受的盐形式的血浆浓度。在另外的实施方案中，本公开的方法在施用的72小时内的任何时间点都不会产生大于25ng/ml的奥氮平或其药学上可接受的盐形式的血浆浓度。
以下实施例用来说明本发明而非对它进行限制：
实施例
实施例1
可以根据本领域已知的方法制备本公开的制剂。举例来说，可以通过以下步骤产生本公开的制剂：
步骤1：制备用于微粒形成步骤和下游加工的进料溶液。
为了制备1升表面活性剂溶液，借助于精密天平将计算量的表面活性剂称取到含有磁力搅拌棒的容器中。之后，添加超纯水以使所得的体积略低于1升。在适当的温度下用磁力搅拌棒将表面活性剂在搅拌下溶解。最终，添加超纯水以达到恰好1升的体积。
借助于分析天平将奥氮平称取到含有磁力搅拌棒的第二小瓶中。借助于玻璃移液管添加对应体积的溶剂。通过差重称量来确定溶剂的实际质量。
借助于精密天平将聚合物称取到含有磁力搅拌棒的第三玻璃容器中。借助于玻璃移液管添加对应体积的有机溶剂。通过差重称量来确定添加到聚合物中的有机溶剂的实际质量。在室温下借助于磁力搅拌棒使聚合物在搅拌下溶解。
步骤2：形成微粒
将之前制备的聚合物溶液和api溶液(或粉末)依次称取到定制的制造容器中并且借助于机械搅拌器分散。在一定时间之后，以限定的速率转移表面活性剂溶液。该作用诱导了相转化，这进而引起负载api的微粒的形成。
所得的微粒制剂的特征性性质是通过调节加工条件，例如分散参数(时间、速度)、几何参数(溶解器盘直径、制造容器直径)或表面活性剂溶液转移速率来控制的，而且还通过各进料溶液的固有物理化学特性，例如组成、粘度、相互溶解度或界面张力来控制。加工参数和物理化学参数这两个类别都经历迭代优化过程以实现制剂的目标性能。
所得的负载api的微粒悬浮液将仍含有过量的一种或多种有机聚合物溶剂以及未封装的api和赋形剂，这些各自在下游加工期间被去除。
步骤3：借助于萃取从聚合物微粒中去除一种或多种有机溶剂
在微粒形成步骤之后，将悬浮液放入含有磁力搅拌棒的玻璃烧杯中。借助于磁力搅拌将该稀微粒悬浮液剧烈搅拌以有助于有机溶剂从微粒中通入到萃取介质中。随后，将乙醇添加到表面活性剂溶液中。
步骤4：分离微粒
在萃取步骤之后，通过过滤将微粒与连续相分离。出于该目的，使用压力过滤单元。
在不可以应用过滤的情况下，通过离心从悬浮液中收集微粒并且用超纯水将含有微粒的沉淀物重悬并且再次离心。如果需要的话，可以重复该洗涤步骤。
步骤5：转移到固态
将滤饼用一定体积的超纯水重悬以调节所期望的颗粒浓度，悬浮，冷冻并且储存直到冷冻干燥为止。
借助于hplc确定冷冻干燥的微粒制剂的奥氮平含量。
材料：
奥氮平可以商业购买或根据本领域已知的方法制备。
resomer“rg”聚合物可以购自勃林格殷格翰公司(boehringeringelheim)。
其它材料购自商业来源。
表1是本公开的制剂的代表。“cl”指的是核心负载量。“thcl”指的是理论核心负载量。“ee”指的是封装效率。“morph”指的是奥氮平的形态。
表1
实施例2
奥氮平碱和双羟萘酸盐一水合物的溶解度
在室温(约24℃-25℃)和生理温度(+37℃)下，通过将过量的api添加到犬血浆和人类血浆中并且连续搅拌24小时来测定奥氮平和奥氮平双羟萘酸盐一水合物的饱和溶解度。为了试图减少奥氮平和奥氮平双羟萘酸盐一水合物的氧化，将水溶性抗氧化剂托可索仑(tocophersolan)添加到血浆中。使用涡旋混合器在恒定搅拌下将样品避光保存。以定时间隔(t＝0小时、2小时、4小时、21小时、24小时以及2天和3天)评估在这些条件下api的稳定性。在每一个时间点，通过uplc评估奥氮平回收率。参见表2。
实施例3
测量剂型的体外人类血浆释放曲线
在搅拌下使例如30mg奥氮平剂型在50ml人类血浆+1％托可索仑中溶解并且在3天内，在t＝1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、24小时、48小时以及72小时监测在+37℃的溶解速率。将实验按一式三份进行并且与制剂的ivr并行运行。
将血浆+1％托可索仑的3×50ml等分部分吸移到3×50ml低蛋白结合管中。使用注射器和19g针，将200μl的复原的奥氮平剂型吸入注射器中，等同于30mg剂量。为了准确地计算注射的真实质量和体积，将注射器在没有盖的情况下称重并且记录质量。随后，将含有30mg剂量奥氮平的注射器居中插入血浆介质中并且缓慢地排出内容物。将空的注射器再次称重(不含盖)并且记录注射的质量。一旦制备好所有样品，将它们在温度控制的振荡孵育箱(180rpm)中在+37℃孵育。
在取样时，使用jouancr3i离心机(法国)在+20℃将3×50ml管立即以2000rpm离心10分钟。这允许奥氮平剂型沉淀物与血浆分离。在离心之后，从每一个50ml管中取出1ml等分部分并且吸移到2ml低蛋白结合管中并且作为备用储存在-20℃。从每一个样品中取出另外0.5ml的上清液并且吸移到单独的2ml低蛋白结合管中。
如下对每一个样品进行蛋白质沉淀。使用1:2比率(样品:乙腈)将血浆样品与乙腈混合，充分涡旋约5分钟，静置5分钟(允许蛋白质沉淀)，之后使用eppendorf5415r离心机(美国)以16,000g在+20℃离心10分钟。随后，将上清液移除并且在分析之前在初始uplc条件下稀释2倍。
使用具有uplctuv检测器和watersacquityh-class模块的uplc设备，在+30℃，在watersacquityuplcbehc181.7μm，2.1×50mm，
实施例4
奥氮平制剂的体外释放曲线
使用如实施例2中所述的程序进行本公开的四种缓释奥氮平制剂在托可索仑改性的人类血浆中的体外释放并且与含有双羟萘酸奥氮平的可商业获得的长效im贮库制品(zalprexarelprevv)相比较。
根据公开的方法，制备制剂，所述制剂的目标为最终api含量为30mg并且在3-5秒内缓慢释放到血浆和托可索仑的介质中。在t＝1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、24小时、48小时以及72小时，通过uplc进行取样。将剩余的血浆弃去并且更新。随后，将样品密封，避光保存并且在+37℃在恒定搅拌下孵育直到下一个时间点为止。
随时间推移从五种制剂释放的奥氮平的百分比描绘于图1中。
该图显示缓释制剂没有显示出初始突释的迹象，而逐渐释放奥氮平。这与双羟萘酸奥氮平产品的释放曲线/溶解曲线形成鲜明对比，该双羟萘酸奥氮平产品表现出大量突释，在第一个小时内总api的50％被释放到血浆中。随后，所述产品继续溶解直到在4-6小时内可获得大部分的奥氮平。对后续时间点的分析表明奥氮平溶解的缓慢和线性增加直到3天之后几乎100％溶解为止。相比之下，在1小时时间点时，四种缓释制剂仅已经释放了它们的总奥氮平含量的约1％，在2小时之后2％，在6小时之后3％并且在1天之后仅15％-20％。
实施例5
体内释放曲线
将本公开的两种缓释奥氮平制剂通过皮下(sc)注射作为单次剂量以10mg/kg的目标剂量向每个剂量组4只雌性比格犬来施用。将参照物双羟萘酸奥氮平(zalprexarelprevv)作为10mg/kg的单次剂量通过肌内途径向另一组4只雌性比格犬注射。在给药后29天的时间内采集血液样品。在所述研究的过程中进行临床观测和局部耐受性。在狗中在皮下施用两种缓释奥氮平制剂和肌内施用双羟萘酸奥氮平后的药物代谢动力学曲线示于图2中。
在狗中来自通过皮下途径以10mg/kg的剂量施用的两种缓释奥氮平制剂的奥氮平的狗药物代谢动力学研究浓度-时间曲线表明在皮下施用后快速的吸收，伴随低的初始突释，如由11.0ng/ml和11.9ng/ml的平均c最大所证实，相比之下，双羟萘酸奥氮平的平均c最大是16.5ng/ml。在吸收阶段之后是缓慢消除阶段，这与1个月释放相一致。奥氮平的平均总暴露(血浆药物浓度时间曲线下总面积)是3967ng·h/ml和5013ng·h/ml，相比之下，双羟萘酸奥氮平是4339ng·h/ml。这些结果表明10mg/kg的缓释奥氮平制剂的奥氮平的平均暴露和平均峰值血浆水平与对于以10mg/kg肌内施用的双羟萘酸奥氮平所观测到的暴露和峰值血浆水平是相当的。
实施例6
约350名患者的开放标签12个月安全性研究。
被诊断为患有精神分裂症和/或双相型障碍的患者将接受本公开的制剂的皮下注射，每月一次。奥氮平诱发的pdss的每名患者风险将小于在zyprexarelprevv的情况下所观测到的风险，即小于1.4％风险。
所述研究将确定皮下施用的本公开的制剂在pdss方面比肌内制剂zyprexarelprevv在本质上更安全。在临床前研究之后，将在约90名精神分裂症患者中进行人类1期单个剂量和多个递增剂量研究。住院患者sad/mad研究将确认本公开的制剂将在1个月内将血液水平平均维持在高于7ng/ml-10ng/ml的c最小而不超过40ng/ml的c最大。本公开的制剂在任何单个个体中不会产生高于100ng/ml的奥氮平血液水平。
除了分析血液浓度之外，还将在整个前3小时内，即在其中几乎所有的pdss病例都被观测到发生的时间段内监测谵妄、意识混乱、镇静等体征。将使用下文所概述的pdss标准(参见例如bushe等,bmcpsychiatry(2015)15:65，该文献的全部内容以引用的方式并入本文)：
1.列于(a)和(b)中的病况之一或这两者：
(a)具有一个或多个至少中度严重程度的符合奥氮平用药过量的来自至少3个以下症状群的最少1个体征或症状：
镇静/嗜睡
谵妄/意识混乱/定向障碍/其它
认知损害
构音障碍/其它言语损害
共济失调/其它运动损害
锥体外系症状
激越/易怒/焦虑/躁动
眩晕/虚弱/全身不适
惊厥
(b)以下体征和症状中的任何1个：
无法被唤醒
无意识
昏睡
昏迷
2.在奥氮平lai的24小时内出现病况。
3.病况不能通过奥氮平lai的显著剂量增加、开始或添加口服奥氮平或其它镇静药物、或新暴露于奥氮平lai来解释。
4.潜在的医学病况已经被排除，包括伴随的物质使用或滥用。
在统计上，建立0％的pdss风险是有挑战性的。然而，通过给予足够数量的患者以足够次数的注射，可以在统计上证实本公开的皮下施用的制剂与im制剂zyprexarelprevv相比具有更低的pdss发生率。举例来说，如果im制剂的pdss率是1.4％的患者，那么如果向以下数目的患者施用sc制剂并且没有pdss事件，那么可以确立本公开的制剂的统计学优越率。
举例来说，向526名患者施用本公开的制剂并且没有pdss事件，所述比率是0.7％或更小、或者是对于im制剂所报告的1.4％比率的1/2。
**：功效：80％；药物pdss率：0.000001；单侧α：0.025，使用精确检验。
同样，为了证实与im制剂的已知比率(0.07％)相比，每次注射pdss的发生率是0.03％，将需要获得在10000次注射中的0次事件，或在接受12个月的每月一次注射的834名患者中的0次事件。