本发明涉及用于静脉内给药的danirixin的药物组合物、包含所述组合物的组合、试剂盒和药物以及用于治疗cxcr2拮抗剂所针对的疾病或病症的方法。
背景技术：
cxcr2是一种趋化因子受体，其在嗜中性粒细胞中高度表达，且通过该受体的信号传导引起炎性细胞募集至受伤组织。参见morohashi，等人，leukocytebiol，1995.57:180和mccoll，等人，j.immunology，1999，163:2829。已显示，cxcr2和其一些配体(例如，il-8)在人类炎性呼吸道病症期间显著上调。因此，能够结合至cxcr2受体和抑制cxcr2配体结合(例如，il-8)的化合物可帮助治疗与cxcr2配体生成增加相关的症状。因此，这样的化合物可治疗与cxcr2配体诱导的嗜中性粒细胞和t-细胞亚型的趋化性相关的炎性症状。
急性病毒和细菌肺感染引起显著免疫炎症和黏液生成，其通常导致呼吸道阻塞、呼吸困难和住院治疗。在症状开始后不久施用时，当前抗病毒治疗和抗生素作用可取得不同程度的成功。尽管传染剂在疾病和致病性方面发挥作用，但针对感染的过度免疫反应也显著促进严重呼吸道疾病的病因，如呼吸道合胞体病毒(rsv)和流感(ifv)。
特别是，rsv感染期间过度生成黏液对婴儿有害，因为其阻塞肺的小呼吸道，并阻碍正常氧气交换。在rsv感染的小鼠模型中，经由cxcr2的信号传导有助于过度生成黏液和呼吸道高反应性。用抗cxcr2抗体进行免疫中和，且cxcr2-/-小鼠显示显著减少在rsv感染后肺中的黏液。tate，reading.plosone.march2011，volume6，issue3。
还据报导，用cxcr2配体抗体(mip-2)治疗的流感感染小鼠显示减少的肺嗜中性粒细胞计数，同时改善肺病理，而不影响病毒复制和清除。miller，lukacs.thejournalofimmunology，2003，170：3348–3356。总之，已显示，cxcr2和其一些配体(例如，il-8)在人类呼吸道感染期间显著上调。因此，需要额外医学疗法，其可有益地靶向呼吸道感染的多个方面，包括，例如过度炎症、过度生成黏液和气道高反应性。
wo2007/124424公开了可用于治疗il-8介导的疾病状态的化合物，包括化合物n-{4-氯-2-羟基-3-[-3-哌啶基磺酰基]苯基}-n’-(3-氟-2-甲基苯基)脲，和对映异构体n-{4-氯-2-羟基-3-[(3s)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-n’-(3-氟-2-甲基苯基)脲；两者在本文可互换地称为“danirixin”。
danirixin是开发用于治疗慢性阻塞性肺病的小型、高亲和力、选择性和可逆性cxcr2拮抗剂。miller，e.等，europeanjournalofdrugmetabolismandpharmacokinetics39.3(2014)：173-181。danirixin已经在临床前研究中体外和体内证明了cxcr2活性的有效拮抗作用。其效力和作用持续时间支持其作为口服抗炎剂用于治疗与嗜中性粒细胞聚集相关的病症的潜在用途。通过释放组织破坏性蛋白酶和其他介质，嗜中性粒细胞被认为是过度粘液产生、气道狭窄和肺实质破坏的重要贡献者，且是导致与慢性阻塞性肺病或copd相关的肺功能下降的部分原因。miller，e.等，europeanjournalofdrugmetabolismandpharmacokinetics39.3(2014)：173-181。
danirixin在ph<2时具有最高的溶解度。因此，口服摄入的danirixin的临床开发集中于优化胃内溶解以递送在小肠中吸收的药物溶液。胃内ph值升高可能对danirixin的溶解和吸收产生重大影响。miller，e.等，europeanjournalofdrugmetabolismandpharmacokinetics39.3(2014)：173-181。
最近，发现danirixin的氢溴酸盐在口服给药后与游离碱相比在更高的ph下表现出改善的溶解度和溶解性质。参见国际专利申请公开号wo2015071235。一些患者也服用质子泵抑制剂，因此可具有高于平均的胃ph值。此类患者不会像其他健康患者一样接受相同的游离碱暴露量，因此氢溴酸盐增加的溶解度和溶解性有助于增加此类患者的暴露量。
因此，向患者提供改进的danirixin氢溴酸盐的制剂将是有利的，所述制剂可以被施用于患者，例如在重症护理环境中，例如静脉内制剂。当然，任何这样的静脉内制剂必须在产品的保存期限显示足够的溶解度以及化学和物理稳定性。
技术实现要素：
在一方面提供了danirixin或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一方面提供了danirixin(也称为n-{4-氯-2-羟基-3-[-3-哌啶基磺酰基]苯基}-n’-(3-氟-2-甲基苯基)脲)的氢溴酸盐，特别是danirixin的对映异构体(也称为n-{4-氯-2-羟基-3-[(3s)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-n’-(3-氟-2-甲基苯基)脲)的氢溴酸盐。
在一方面提供了药学上可接受的赋形剂，其选自
在一方面提供了药物组合物，其包含作为其氢溴酸盐形式的danirixin、
在一方面提供了药物组合物，其包含作为其氢溴酸盐形式的danirixin、
在一方面提供了药物组合物，其包含作为其氢溴酸盐形式的danirixin、
在一方面提供了药物组合物，其包含作为其氢溴酸盐形式的danirixin、
在一方面提供了药物组合物，其包含作为其氢溴酸盐形式的danirixin、
代表性实施方案的详述
在本申请全文中，提到关于化合物和组合物的各种实施方案。所述的各种实施方案意在提供各种示例性实例并且不应被解释为备选物类的描述。相反，应该指出，本文中提供的各种实施方案的描述可具有重叠范围。本文公开的实施方案仅是示例性的并且无意限制本发明的范围。
要理解的是，本文所用的术语仅用于描述具体实施方案且无意限制本发明的范围。在本说明书和随后的权利要求中，提到许多术语，它们应被定义为具有下列含义。
本文所用的“化合物”和“化学实体”是指由本文公开的通式包括的化合物、该通式的任何亚类以及该通式和亚通式内任何形式的化合物，包括化合物的外消旋化合物、立体异构体和互变异构体。
如本文所述，术语“有效量”是指研究者或临床医师正在寻求的将引起组织、系统、动物或人的生物或药物反应的药物或药剂的量。
而且，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应受试者相比，导致疾病、障碍或副作用改进的治疗、愈合、预防或改善，或减少疾病或障碍的进展速度。该术语在其范围内还包括有效提高正常生理功能的量。
如本文所述，术语“赋形剂”是指用于将活性药物成分(api)配制在药物制剂中的物质。赋形剂(例如，甘露醇、
而且术语“赋形剂’包括增溶剂、稳定剂、载体、稀释剂、填冲剂、ph缓冲剂、张力剂(tonicifyingagents)、抗微生物剂、湿润剂和乳化剂(例如，乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸盐、三乙醇胺油酸盐，等)。优选地，赋形剂经批准或认为对于人和动物给药是安全的。通常，根据预期给药模式，该药物组合物将含有按重量计大约0.005％至95％的化学实体；在一些实施方案中含有按重量计大约0.5％至50％的化学实体。制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或显而易见的；例如参见remington'spharmaceuticasciences,mackpublishingcompany,easton,pennsylvania。
如本文所用，“冻干”、“冻干的”和“冷冻干燥”是指首先冷冻待干燥材料，然后通过在真空环境中升华除去冰或冷冻溶剂的过程。术语“冻干粉末”或“冻干制剂”是指通过冻干获得的任何固体材料，即冷冻干燥水溶液。水溶液可以含有非水溶剂，即由水和一种或多种非水溶剂组成的溶液。优选地，冻干制剂是其中通过冷冻干燥由作为药学上可接受的赋形剂的水组成的溶液获得固体材料的制剂。
如本文所述，术语"药学上可接受的"是指合理医学判断的范围内适合与人和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和剂型，且与合理的益处/风险比相称。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域中公知的各种有机和无机抗衡离子的可药用盐，并包括，仅作为实例，钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵，并在该分子含有碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括p.heinrichstahl,camilleg.wermuth(eds.),handbookofpharmaceuticalsaltsproperties,selection,anduse；2002中描述的那些。
技术人员会认识到，可以制备化合物的可药用盐。这些可药用盐可以在该化合物的最终分离和提纯过程中原位制备或通过单独地使纯化的化合物以其游离酸或游离碱形式分别与合适的碱或酸反应来制备。
因此，“化合物或其可药用盐”中的词语“或”被理解为是指化合物或其可药用盐(二择一)，或化合物及其可药用盐(组合)。
如本文所述，术语“药物组合物”描述了化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂必须是可接受的，意味着与组合物的其它成分相容且不对其接受者有害。根据本发明另一方面还提供制备药物组合物的方法，该药物组合物包含药物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂。该药物组合物可用于治疗和/或预防本文所述的任何疾病。
适合于肠胃外给药的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使组合物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。组合物可以以单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)存在，并且可以以仅需要在使用之前添加无菌液体载体例如注射用水的冷冻干燥(冻干)条件存储。即用注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
“外消旋物”是指对映异构体的混合物。在本发明的一个实施方案中，danirixin或其可药用盐对映体富集一种对映异构体，其中提到的所有手性碳为一种构型。通常，提到对映体富集的化合物或盐意在表示指定的对映异构体占该化合物或盐的所有对映异构体总重量的大于50重量％。
化合物的“溶剂合物”或“溶剂化物”是指与化学计算量或非化学计算量的溶剂结合的如上定义的化合物。化合物的溶剂合物包括该化合物的所有形式的溶剂合物。在一些实施方案中，溶剂是挥发性的、无毒的和/或可痕量施用于人。合适的溶剂合物包括水。
“立体异构体”是指一个或多个立构中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
旋光(r)-和(s)-异构体及d和l异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用传统技术拆分。如果例如需要本发明化合物的特定对映体，其可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生化制备，其中分离所得非对映体混合物并裂解助剂基团以提供纯的所需对映体。或者，如果该分子含有碱性官能团，如氨基，或酸性官能团，如羧基，可以与适当的旋光酸或碱形成非对映盐，接着通过本领域中已知的分级结晶或色谱手段拆分由此形成的非对映体，随后回收纯对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常使用色谱法实现，其利用手性固定相，任选与化学衍生化(例如由胺形成氨基甲酸酯)结合。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的其他形式，如烯醇-酮型和亚胺-烯胺互变异构体，或含有连接到环-nh-部分和环＝n-部分上的环原子的杂芳基(如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑)的互变异构形式。
本发明的此类化合物可以以特定的几何或立体异构体形式存在。本发明考虑落在本发明的范围内的所有这样的化合物，包括(-)-和(+)-对映异构体、(r)-和(s)-对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，如对映体富集的混合物。在取代基，如烷基中可存在另外的不对称碳原子。本发明旨在包括所有这样的异构体及其混合物。
患者的疾病的“治疗”是指1)预防易患病或尚未表现出该疾病的症状的患者发生该疾病；2)抑制该疾病或阻止其发展；或3)改善该疾病或其症状或使该疾病或其症状消退。
danirixin
danirixin是目前在美国用于慢性阻塞性肺病(copd)的2期临床试验中的cxcr2抑制剂。danirixin描述于美国专利号7,893,089，该专利的全部内容通过引用并入本文。国际专利申请公开号wo2015071235涉及danirixin的氢溴酸盐形式。danirixin具有化学名称：n-{4-氯-2-羟基-3-[-3-哌啶基磺酰基]苯基}-n’-(3-氟-2-甲基苯基)脲，或在此也可互换的称为其对映异构体n-{4-氯-2-羟基-3-[(3s)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-n’-(3-氟-2-甲基苯基)脲。
预期为了制备danirixin的静脉内制剂，治疗活性化合物(danirixin)以整个混合物的0.5至90重量％的浓度存在。然而，已经发现，danirixin在水中的低溶解度和游离碱形式的不稳定性妨碍了danirixin的常规配制以得到可以静脉内使用的制剂。在追求danirixin稳定制剂方面采取了各种方法，该稳定制剂可用于静脉内递送足够的生物利用度、稳定性和其他药学期望特性。在下面的实施例1至4中更详细地描述了对danirixin的静脉内制剂的这种改进。
发现本发明用于静脉内给药的danirixin的制剂/组合物(其含有为其氢溴酸盐形式的danirixin以及药学上可接受的赋形剂)证明优于其他静脉内制剂，其使得其特别适用于治疗一些疾病，例如病毒感染、或病毒性呼吸道感染、或流感感染、或rsv感染，或治疗任何此类疾病的恶化。
具体地说，与游离碱iv制剂相比，氢溴酸盐iv制剂表现出改善的稳定性和降低的
或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药学上可接受的盐为氢溴酸盐。
根据本发明的另一实施方案，提供了具有式ii的结构的danirixin:
或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药学上可接受的盐为氢溴酸盐。
因此，出于本发明的目的，术语“danirixin”可意指外消旋化合物形式或手性形式，二者均如上指示。
在一个替代实施方案中，还提供氢溴酸盐形式的danirixin作为独立的新化合物与本文所述的一些赋形剂一起，且作为胃肠外制剂。另外，这种danirixin的氢溴酸盐可以与本发明的新疗法和组合一起使用。
在另一实施方案中，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的danirixin化合物，或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
环糊精及其衍生物能够增强一些化合物的水溶性，例如，如美国专利5,134,127所教导的。然而，该参考文献没有提及环糊精是否可以增强danirixin或任何相关的这类cxcr2抑制剂化合物的水溶性。
na+na+na+
na+na+na+
表1显示关于
甘露醇也被称为d-甘露糖醇。它是与甘露糖有关的六元醇，与山梨糖醇是异构体。它的cas注册号为69-65-8，分子量为182.17。甘露醇广泛用于药物制剂。它通常是惰性的，一旦冷冻干燥，就会迅速再水化。其中一种用途包括冷冻干燥制剂，其被用作载体以产生坚硬且均匀的饼状物。甘露醇属于一类填充剂，为冻干剂提供稳定的优雅结构。常见的填充剂包括甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和氨基酸如甘氨酸、组氨酸和精氨酸。这些填充剂也可以用作稳定剂和张力调节剂。在这些填充剂中，甘露醇和甘氨酸倾向于结晶并为冻干剂提供结构完整性。甘露醇的化学结构如下：
缓冲剂控制ph值以避免在加工、储存和重构过程中药物的降解，从而成为冻干制剂中的重要试剂。缓冲剂的选择可以取决于活性成分的ph稳定性。理想的缓冲剂应该具有包括但不限于高瓦解温度、非挥发性和在冻干期间保持无定形的能力的性质。前面提到的特性将促进更快的干燥过程并且会防止可能导致活性组分降解的ph漂移。发现一种这样的缓冲剂，柠檬酸盐缓冲剂能保持无定形，从而保持ph漂移最小。因此，在一个实施方案中，用于本发明制剂(或药物组合物，在本文中可互换使用)的合适缓冲剂是柠檬酸盐。
在本发明另一实施方案中，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂，其进一步包括
在本发明另一实施方案中，该药学上可接受的赋形剂包括
在本发明另一实施方案中，该药学上可接受的赋形剂包括
在本发明另一实施方案中，该药物组合物具有的ph范围为3.5至4.5。
在本发明另一实施方案中，该药物组合物具有的ph为约4.0。
在本发明另一实施方案中，本文所述的药物组合物被冷冻-干燥以形成冻干粉末。
如本文所述，danirixin的冻干制剂在从溶液中除去溶剂后实现。通常使用水作为溶剂；然而其他有机溶剂可以单独使用或组合使用。使用的溶剂必须与danirixin形成稳定的溶液，并且必须不能明显降解或使药物失活。此外，溶剂应该能够容易地从药物产品的水分散体或溶液中去除，例如通过冻干或真空干燥。
下文提供了根据本发明的典型制剂和冻干周期。冻干可以用用于冷冻干燥或真空干燥的标准设备进行。周期可以根据用于填充/完成的设备与设施的改变而改变。
根据本发明的典型实施方案，首先在药学上可接受的混合器皿中配制冻干前水溶液或水分散体。将该溶液过滤至无菌容器中，然后填充到适宜大小的小瓶内，部分压塞后，装入冻干机中。采用本文所述冻干技术将溶液冷冻干燥，直至达到所需含水量。所得冻干粉末可以容易地用无菌注射用水或其它适宜载体重构，以提供适合给药的danirixin液体制剂。
通常首先在药学上可接受的载体中通过下述步骤配制冻干前溶液或分散体：
1.获取合适的水性缓冲液溶液且添加水溶性赋形剂并混合,
2.添加danirixin氢溴酸盐至所需浓度并混合，
3.按需要添加1nnaoh或1nhcl，以调节ph至约3.5至4.5
4.将溶液填充至合适的小瓶，然后装载至冻干器。
尽管上述步骤以一定的顺序列出，但应该了解，本领域技术人员可以按照需要改变这些步骤的顺序。
冻干前溶液或分散体可以在冻干前灭菌，且一般通过合适的滤器进行过滤。可以采用多种无菌滤器。溶液或分散体的灭菌可以通过其它本领域已知的方法，例如辐射来完成。而且，可使用终端灭菌。
在这种情况下，灭菌后，溶液或分散体即可进行冻干。一般来说，过滤后的溶液将被注入到无菌接收器皿中，然后转移至任何适宜的容器，在该容器中制剂被有效地冻干。制剂通常在产品上市时所用的容器，例如但不限于本文定义和本领域已知的小瓶中有效且高效地冻干。
下文阐明了用于将冻干前溶液或分散体冻干的典型步骤。然而，本领域技术人员将了解，可以根据例如但不限于冻干前溶液或分散体及冻干设备这样的事物对该步骤或过程进行修改。
首先，将本发明一些danirixin制剂置于在温度范围内的冻干室中，然后在远低于该溶液的冰点的温度下保持通常数小时。优选该温度在约-40℃或低于-40℃约至少2小时。然后将该温度增加至-10℃或低于-10℃保持约3小时，然后在-40℃或低于-40℃的温度保持约2小时。冷冻和退火阶段的变温速率为1.5℃/min。冷冻周期完成后，用真空泵将室抽成真空。此外，该室应持续抽真空，直至获得约200毫托的压力。干燥阶段在该压力和5℃保持约31小时，然后温度增加至50℃保持约5小时。
然后产品组合物在真空下于室内加热。约200毫托的压力保持不变。升温过程将最佳非常缓慢地进行，变温速率约为1℃/min。在初始干燥过程中，产品温度应升高至约5℃并保持约31小时。在二次干燥阶段，然后温度增加至约50℃并维持约5小时。
一旦干燥周期完成，冻干室的压力可以用无菌、干燥的氮气(或等同气体)缓慢释放至大气压(或略低于大气压)。如果产品组合物在例如小瓶这样的容器中冻干，则将小瓶压塞，移出并密封。取出几个代表性样品，用于进行各种物理、化学和微生物学检查，以分析产品质量。
冻干制剂通常以药物剂型的形式上市。本发明的药物剂型尽管通常为小瓶的形式，但也可以是任何适宜的能保持无菌环境的容器，例如安瓿、注射器、共通瓶(co-vials)。这些容器可以是玻璃或者塑料的，条件是该材料不与danirixin制剂发生相互作用。封闭物通常是塞子，最典型的是无菌橡胶塞，优选为提供封闭的硅化塞子。通常，小瓶将包含冻干粉末，包括约0.5至约10g/瓶，优选约1至5g/瓶的danirixin。因此，在本发明一个实施方案中，提供了试剂盒，其包含danirixin的冻干粉末、玻璃瓶和任选注射器。
本发明的冻干制剂可以用水，优选无菌注射用水，或其它无菌液体，例如共溶剂重构，以提供适合给药，例如通过进一步稀释至适宜的静脉内混合容器(例如包括标准生理盐水)之后经胃肠外注射的danirixin溶液。
上述说明书中已经描述了本发明的原理、优选实施方案和操作模式。然而，意欲在此保护的本发明不应被解释为限于所公开的特定形式，因为这些被认为是说明性的而不是限制性的。在不脱离本发明的精神的情况下，本领域技术人员可以作出各种变化和改变。
在本发明另一实施方案中，本文所述的药物组合物静脉内给药。
在本发明另一实施方案中，所述药物组合物用于治疗。
在本发明另一实施方案中，所述药物组合物用于治疗cxcr2拮抗剂所针对的疾病或病症。
在本发明另一实施方案中，所述药物组合物用于治疗流感或rsv。
液体给药组合物可以例如通过将至少一种化学实体和任选的药物助剂溶解、分散在载体(例如水、盐水、葡萄糖水、甘油、二醇、乙醇等)中以形成溶液或悬浮液来制备。注射剂可以以常规形式制备，作为液体溶液或混悬剂，作为乳剂，或为适合在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式。此类肠胃外组合物中所含的化学实体的百分比极大取决于其具体性质以及该化学实体的活性和受试者的需求。但是，在溶液中可使用0.01％至10％的活性成分百分比，如果该组合物是固体，活性成分百分比更高，该固体随后被稀释成上述百分比。在一些实施方案中，该组合物在溶液中包含大约0.2至2％的活性剂。
这些步骤可以涉及将所述成分适当混合、制粒并压制或溶解为所需制剂。应该理解的是，药学上可接受的赋形剂的形式和特征取决于与其组合的活性成分的量、给药途径和其他众所周知的变量。所述赋形剂必须是“可接受的”，意味着与制剂的其它成分相容且不对其接受者有害。
所用的药物赋形剂可为，例如，固体或液体。示例性固体赋形剂为乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性液体赋形剂为糖浆，花生油，橄榄油，水等。类似的，所述赋形剂可包括本领域公知的时间延迟材料，如单独的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或其与蜡的混合物。可使用多种药物形式。因此，当使用液体赋形剂时，该制剂将为无菌可注射的液体如安瓿或非水性液体悬浮液形式。
通常，所提供的化学实体通过发挥类似效用的药剂的任何公认给药模式以治疗有效量给药。该化学实体，即活性成分的实际量取决于许多因素，如要治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、所用化学实体的效力、给药途径和形式和其它因素。该药学上可以每天给药多于一次，如每天一次或两次。
本文所述的化学实体的治疗有效量范围可为每千克体重的接受者每天约0.01至20mg；如约0.1至10mg/kg/天，例如约0.5至5mg/kg/天。因此，对于向一个70公斤的人给药，剂量范围可能约为每天10-1000毫克。
实施例
以下实施例进一步描述和举例说明本发明范围内的特定实施方案。实施例仅用于说明，并且不被解释为限制，因为在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以有许多变化。
式i和式ii的化合物可由本领域技术人员按照美国专利no.7,893,089中所述的教导合成，将其引入本文作为参考。式i和式ii的hbr盐可由本领域技术人员按照wo2015/071235中所述的教导合成。
实施例1
游离碱danirixin的静脉内(iv)制剂和稳定性
表a显示每个游离碱danirixin的静脉内制剂的组分和相应量。
表a
*qs是如本领域技术人员所知的足够量。
表b显示表a中配制的danirixin的稳定性。该制剂需要5℃储存以保持稳定。在这种条件下储存会导致更高的成本和运输和存储的复杂性。在室温(25℃)下，两周后，降解杂质水平已接近规格限度(0.2％)。仅一周后，在30℃储存的样品的降解杂质水平接近规格限度(0.2％)。除了数据说明的游离碱制剂的稳定性问题之外，还有一个问题是溶解api所需的大量的
表b
实施例2
冻干的danirixin氢溴酸盐的静脉内制剂
表c显示danirixinhbr冻干制剂的静脉内制剂的组分和相应量。
表c
*qs是指“足够量”以将小瓶填充至标称填充量(或体积)。
*表示2mg/ml，其已经针对1.228＝2.46mg/ml的盐因子进行校正
根据以下步骤制备用于冻干的2mg/ml的danirixinhbr盐溶液。
制备10mmph4柠檬酸盐缓冲液。将甘露醇(50mg)加入到缓冲溶液(0.5ml)中并混合直至溶解。加入
为了重构，向瓶中加入无菌水并振荡直至所有物质溶解。重构时间是15秒。重构后ph值保持在4左右。
实施例3
冻干周期开发
可以评估多种冻干周期实现最有效干燥周期的能力。经常评估影响干燥周期的变量包括冷冻速率、初步干燥温度、时间和对产品的压力。目前的冻干过程可见下表d.
表d
实施例4
冻干danirixin氢溴酸盐的静脉内制剂的稳定性
表e显示了实施例2中配制的danirixin的稳定性。该实施例显示了具有4％
表e
表e中的数据显示，当比较5℃和25℃时，杂质的百分比没有增加。此外，之前的说明延伸至2周和1个月的时间点。然而，在温度升高时，所有时间点的杂质概况都有所增加。
综合考虑表b中提供的关于danirixin游离碱的静脉内制剂的稳定性的数据和表e中提供的关于danirixinhbr静脉内制剂的稳定性的数据，可以看出danirixinhbr的静脉内制剂具有优点，因为其可以室温储存，具有极大改善的保存期限，且
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