本发明涉及一种蒙成药制剂，具体涉及一种蒙药的薄膜包衣制剂。
背景技术：
珍珠通络丸是蒙医药留存至今为数不多的经典蒙药制剂，是我们古典医学中的精髓。在少数民族地区，尤其是蒙藏地区发挥了重要的医学作用。
珍珠通络丸的主要成分为珍珠(制)、石膏、红花、丁香、肉豆蔻、白豆蔻、草果、人工牛黄、白檀香、紫檀香、沉香、地锦草、方海、人工麝香、木香、荜茇、肉桂、诃子、川楝子、栀子、海金沙、冬葵果、白苣胜、水牛角浓缩粉。以上二十五味，麝香、牛黄、珍珠、水牛角浓缩粉研细。其余石膏等二十一味粉碎成细粉，与上述细粉配研、过筛、混匀、用水泛丸，用银朱包衣，打丸、干燥即得。主要功效为清热，开窍，燥黄水；用于和如胡病，类风湿，肾病，脉病，偏瘫，半身不遂。该药对各种疾病的热性浮肿、水肿等症状以及脑血管意外康复期或其后遗症具有特效。该主方注重了顺通白脉和泌尿脉窍功效，所以对脑血管意外康复期或其后遗症的白脉闭塞和尿、黄水储留具有特效。
该药的传统制剂是银朱包衣的水丸，银朱是蒙医药特用的药材，其主要成分是硫化汞(hgs)，由于近年来人们对汞等重金属的认识日益加深，同时又对银朱蒙药的认识还存在一定的误区，使得含有银朱的蒙药如珍珠通络丸的使用受到了较大影响，同时根据药典对汞等重金属含量的要求，使得该药的现代化大生产也受到不利制约。
银朱蒙药名称为雄胡，为水银和硫磺在高温下制成的赤色硫化汞，银朱呈朱红色粉末，质地细腻、滑润、疏松、沉重。在李杰的“含朱砂、银朱蒙药的安全性研讨”一文中记载：银朱具有燥湿、疗疮、杀菌解毒、杀虫破积、祛痰等功能。用于痈肿疮癣、日久顽疾不收、口舌生疮、溃疡、咽喉红肿、皮肤溃烂、外伤感染、宫颈糜烂、黄水温疮、汤水灼伤、湿热疮毒、痈肿、丹毒红肿、痰气结胸、胸闷心悸等。蒙医认为银朱具有止腐、愈伤、清热、消奇哈、梅毒等功效。银朱等内服后经消化道吸收，汞吸收入血通过生物膜进入红细胞，与血红蛋白的巯基结合，随血液循环进入人体各组织器官，其中以侵害肾脏、肝脏为最严重，其次是心脏、消化系统、脑及生殖系统。
在所统计的中国药典、蒙药部颁标准、新药标准、sfda标准和地标升国标的197个蒙成药标准中，含银朱品种13个，其中4个为包衣所用。将蒙药含银朱与重金属超标混为一谈是不妥的，药品中含有重金属可分为外源性和内源性二种情况，外源性的重金属需严格控制，而内源性(含银朱蒙药)的重金属则有明确的功能与主治，以治疗为目的是治疗所需。蒙药水丸剂中以银朱做包衣，所用银朱包衣，可以解决水丸的口感、外观和释药稳定性。所用银朱的量可以说是微量，因而相对较为安全。但是由于患者个体间存在差异、不遵守遗嘱、盲目私自用药或不合理用药的现象时有存在，使得含汞蒙药的使用安全性存在较大隐患，其市场的使用量受到较大限制。
因而，寻找替代处方中银朱包衣剂的新的包衣材料成为传承经典银朱包衣的蒙药的研究热点，由于银朱的药理活性、以及其作为包衣剂的特点，能否使其他活性成分得以有效释放成为研究的难点。
包衣是指采用特定的包衣设备将糖料或其他能成膜的材料涂敷在药物固体制剂的外表面，使其干燥后成为紧密粘附在表面的一层或数层不同厚薄、不同弹性的多功能保护层的工艺。其具有可避光防潮、提高药物稳定性、掩盖药物不良气味、隔离配伍禁忌成分、改变药物释放特性薄膜包衣是目前制药工业应用广泛的核心工艺之一，包括糖衣、薄膜衣和压制衣，而薄膜包衣是目前应用较广泛的工艺技术，通过喷雾包覆工艺，把聚合物溶液或分散液均匀涂布在固体制剂的表面，形成有一定厚度和强度的塑性薄膜层。目前薄膜包衣材料可分为胃溶型包衣材料、肠溶型包衣材料和缓控释包衣材料。
作为一项新技术，薄膜包衣对各个工序之间的相互配合、生产过程中的一系列技术指标及要求的调整和相互配套都有所要求，薄膜包衣质量建立在“基片的组成和性质、包衣溶液的处方、包衣操作条件及产品贮藏的环境。其中良好的片芯质量对薄膜包衣起到决定性的影响，有时片芯的机械质量不够，就根本无法进行包衣，即使勉强进行，衣膜质量也很难保证，在所有影响片芯机械性能的因素当中，片芯的硬度和脆碎度最为重要，而脆碎度又比硬度显得更为重要，片芯性质影响薄膜衣质量主要是通过以魔芋片芯之间的粘附作用表现出来的，当片芯中活性成分为主要组分溶于包衣溶剂时，容易生产包衣缺陷，如黏附力差、膜衣起泡等，片芯中所用的辅料如果能与聚合物结合成某种形式，则膜衣与片芯表面的黏附力强；反之，则黏附力差，片芯大小是影响片芯质量的重要因素，片芯较大平均表面停留时间较长，有利于减少边缘破损发生的几率，但边缘陡峭或多角的片子，片冠部分所承受的机械力不够，则不利于包衣(密善武，薄膜包衣技术常见问题解决方法探索，2011)。这项新技术应用于中药丸剂、特别是应用于中药成分众多、药性不同的珍珠通络丸来说，采用常规的包衣工艺所存在的问题是包衣质量不稳定、药品外观色泽不均一、释药时间延长等现象。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种珍珠通络丸包衣制剂，具体为一种薄膜型包衣制剂，该制剂外观色泽均一、质量稳定，释药时间适宜，与传统银朱包衣剂相比能够最大程度保证经典传统药物的药效。
本发明的进一步目的在于提供一种治疗和如胡病，类风湿，肾病，脉病，偏瘫，半身不遂等具有清热，开窍，燥黄水的珍珠通络丸，该药对各种疾病的热性浮肿、水肿等症状以及脑血管意外康复期或其后遗症具有特效。该主方注重了顺通白脉和泌尿脉窍功效，所以对脑血管意外康复期或其后遗症的白脉闭塞和尿、黄水储留具有特效。能够使使用者在服用有效剂量后在有效时间内预防、缓解、改善和/或治疗所述病症。
本发明的进一步目的还在于提供一种珍珠通络丸包衣工艺，该工艺针对特定的药芯，通过改进包衣溶液的处方和包衣操作条件使得成品质量稳定，外观色泽均一，溶散时限适宜。
珍珠通络丸的处方如下：
关于本发明所用部分药材：
白檀香：处方名也为檀香，为檀香科植物檀香的心材，含有挥发油萜醇、萜酸及萜烯等。用于心腹疼痛、心热、肺热、外涂消肌肤热毒。
紫檀香：心材有香气，味微苦。含挥发油及檀香色素、去氧檀香色素等。用于理气、和胃。
麝香：主要含有水分、灰分、含氧化合物、胆甾醇、粗纤维、脂肪酸及主要活性成分麝香酮(2.2％)，辛温，入心、脾、肝经。开窍、活血，散结、止痛。
牛黄：含氮酸、去氧胆酸、鹅脱氧胆酸及其盐类。主治咽喉肿痛，口舌生疮，痈疽疔毒。
白豆蔻：种子含挥发油，具有化湿行气，温中止呕，开胃消食之功效。
由组方中所含有的成分分析，其含有较丰富的挥发性成分和部分矿物类成分等，这些成分容易溶解在包衣溶液中，且矿物类成分会影响药芯的硬度与脆度，对组方的水丸进行包衣存在一定难度。
用于本发明珍珠通络水丸的包衣工艺：
珍珠通络丸原生产工艺采用银朱包衣，其制法为：以上二十五味，麝香、牛黄、水牛角浓缩粉研细，其余石膏等二十一粉碎成细粉，与上述细粉配研，过筛，混匀，用水泛丸，用朱砂0.2g包衣，打光，干燥，即得。
本发明对珍珠通络丸的包衣技术进行改进，选择薄膜包衣材料对珍珠通络丸的水丸进行包衣，优选的薄膜包衣材料为胃溶型包衣材料、肠溶型包衣材料或缓控释包衣材料；进一步优选胃溶型包衣材料。胃溶型包衣材料是指衣膜能够在胃液中溶解或崩解释放药物的薄膜包衣材料，进一步优选羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚乙烯醇(pva)、羟丙基纤维素(hpc)、乙二醇(peg)的一种或几种的混合物。
用于本发明的包衣液由两部分构成，第一部分是由60％-85％的乙醇溶解包衣材料获得，第二部分是由20％-50％的乙醇溶解包衣材料获得。两部分溶解的包衣材料的重量比为1：2。
通过不同的包衣溶液包衣后的丸剂色泽均一，水分含量稳定且溶散时限适宜。
在包衣过程中取制备的珍珠通络丸水丸，由第一部分包衣液进行包衣，在均匀包覆后使用第二部分包衣液进行包衣，全部均匀包覆后干燥获得本发明产品。
本发明的两部分包衣液具有严格的顺序，首先使用高浓度的乙醇包衣液在包覆丸剂均匀后再包覆低浓度的乙醇包衣液。通过不同的包衣溶液包衣后的丸剂色泽均一，水分含量稳定且溶散时限适宜。
通过本发明的包衣工艺，在维持原有处方药效的基础上，避免了重金属超标的隐患，通过合理控制工艺条件，获得了较好的质量稳定、色泽均一且溶散时限适宜的珍珠通络丸包衣剂，为其大批量的工业生产提供了技术基础。
具体实施方式：
本发明的珍珠通络丸的处方如下：
以上二十五味，麝香、牛黄、水牛角浓缩粉研细，其余石膏等二十一粉碎成细粉，与上述细粉配研，过筛，混匀，用水泛丸。
对水丸进行包衣，选择薄膜包衣材料对珍珠通络丸的水丸进行包衣，优选的薄膜包衣材料为胃溶型包衣材料、肠溶型包衣材料或缓控释包衣材料；进一步优选胃溶型包衣材料。胃溶型包衣材料是指衣膜能够在胃液中溶解或崩解释放药物的薄膜包衣材料，进一步优选羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚乙烯醇(pva)、羟丙基纤维素(hpc)、乙二醇(peg)的一种或几种的混合物。用于本发明的包衣液由两部分构成，第一部分是由60％-85％的乙醇溶解包衣材料获得，第二部分是由20％-50％的乙醇溶解包衣材料获得。两部分溶解的包衣材料的重量比为0.5-1.5：1-5。首先使用高浓度的乙醇包衣液在包覆丸剂均匀后再包覆低浓度的乙醇包衣液。通过不同的包衣溶液包衣后的丸剂色泽均一，水分含量稳定且溶散时限适宜。
制备实施例
所用材料：
1、珍珠通络丸包衣丸；
2、胃溶型薄膜包衣剂(天津市爱勒易医药材料科技有限公司生产)；
3、药用溶剂(乙醇)；
4、纯水。
主要设备：1、搅拌器2、薄膜包衣机
实施例1：
[处方]珍珠通络丸按照如下处方进行药味的配比：
[制法]
(1)以上二十五味，麝香、牛黄、水牛角浓缩粉研细，其余石膏等二十一粉碎成细粉，与上述细粉配研，过筛，混匀，用水泛丸。
(2)取胃溶型薄膜包衣剂50g，加60％的乙醇500ml，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌60分钟静置12小时备用；
(3)取胃溶型薄膜包衣剂100g，加25％的乙醇1000ml，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌45分钟静置12小时备用；
(4)取珍珠通络丸5公斤放入到锅内，旋转并喷入步骤(2)液旋转25分钟，然后换成步骤(3)液喷入并继续旋转70分钟，即可。
实施例2：
[处方]珍珠通络丸按照如下处方进行药味的配比：
[制法]
(1)以上二十五味，麝香、牛黄、水牛角浓缩粉研细，其余石膏等二十一粉碎成细粉，与上述细粉配研，过筛，混匀，用水泛丸。
(2)取胃溶型薄膜包衣剂50g，加65％的乙醇500ml，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌60分钟静置12小时备用；
(3)取胃溶型薄膜包衣剂100g，加30％的乙醇1000ml，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌45分钟静置12小时备用；
(4)取珍珠通络丸5公斤放入到锅内，旋转并喷入步骤(2)液旋转30分钟，然后换成步骤(3)液喷入并继续旋转90分钟，即可。
实施例3：
[处方]珍珠通络丸按照如下处方进行药味的配比：
[制法]
(1)以上二十五味，麝香、牛黄、水牛角浓缩粉研细，其余石膏等二十一粉碎成细粉，与上述细粉配研，过筛，混匀，用水泛丸。
(2)取胃溶型薄膜包衣剂50g，加70％的乙醇500ml，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌60分钟静置12小时备用；
(3)取胃溶型薄膜包衣剂100g，加35％的乙醇1000ml，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌45分钟静置12小时备用；
(4)取珍珠通络丸5公斤放入到锅内，旋转并喷入步骤(2)液旋转30分钟，然后换成步骤(3)液喷入并继续旋转60分钟，即可。
实施例4：
[处方]珍珠通络丸按照如下处方进行药味的配比：
[制法]
(1)以上二十五味，麝香、牛黄、水牛角浓缩粉研细，其余石膏等二十一粉碎成细粉，与上述细粉配研，过筛，混匀，用水泛丸。
(2)取胃溶型薄膜包衣剂50g，加75％的乙醇500ml，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌60分钟静置12小时备用；
(3)取胃溶型薄膜包衣剂100g，加40％的乙醇1000ml，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌45分钟静置12小时备用；
(4)取珍珠通络丸5公斤放入到锅内，旋转并喷入步骤(2)液旋转30分钟，然后换成步骤(3)液喷入并继续旋转60分钟，即可。
实施例5：
[处方]珍珠通络丸按照如下处方进行药味的配比：
[制法]
(1)以上二十五味，麝香、牛黄、水牛角浓缩粉研细，其余石膏等二十一粉碎成细粉，与上述细粉配研，过筛，混匀，用水泛丸。
(2)取胃溶型薄膜包衣剂50g，加80％的乙醇500ml，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌60分钟静置12小时备用；
(3)取胃溶型薄膜包衣剂100g，加50％的乙醇1000ml，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌65分钟静置12小时备用；
(4)取珍珠通络丸5公斤放入到锅内，旋转并喷入步骤(2)液旋转20分钟，然后换成步骤(3)液喷入并继续旋转90分钟，即可。
[制法]
1、取胃溶型薄膜包衣剂100g，加50％的乙醇1000ml，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌60分钟静置12小时备用；
2、取胃溶型薄膜包衣剂50g，加80％的乙醇500ml，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌60分钟静置12小时备用；
3、取珍珠通络丸5公斤放入到锅内，旋转并喷入2液旋转20分钟，然后换成1液喷入并继续旋转90分钟，即可。
对比实施例1：
[处方]珍珠通络丸按照如下处方进行药味的配比：
[制法]
(1)以上二十五味，麝香、牛黄、水牛角浓缩粉研细，其余石膏等二十一粉碎成细粉，与上述细粉配研，过筛，混匀，用水泛丸。
(2)取胃溶型薄膜包衣剂100g，加25％的乙醇1000ml，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌65分钟静置12小时备用；
(3)取胃溶型薄膜包衣剂50g，加60％的乙醇500ml，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌60分钟静置12小时备用；
(4)取珍珠通络丸5公斤放入到锅内，旋转并喷入步骤(2)液旋转20分钟，然后换成步骤(3)液喷入并继续旋转90分钟，即可。
对比实施例2：
[处方]珍珠通络丸按照如下处方进行药味的配比：
[制法]
(1)以上二十五味，麝香、牛黄、水牛角浓缩粉研细，其余石膏等二十一粉碎成细粉，与上述细粉配研，过筛，混匀，用水泛丸。
(2)取胃溶型薄膜包衣剂150g，加50％的乙醇1500ml，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌120分钟静置12小时备用；
(3)取珍珠通络丸5公斤放入到锅内，旋转并喷入步骤(2)液旋转120分钟，即可。
对比实施例3：
[处方]珍珠通络丸按照如下处方进行药味的配比：
[制法]
(1)以上二十五味，麝香、牛黄、水牛角浓缩粉研细，其余石膏等二十一粉碎成细粉，与上述细粉配研，过筛，混匀，用水泛丸。
(2)取胃溶型薄膜包衣剂150g，加1500ml纯水，溶解胃溶型薄膜包衣剂配制成10％的浓度，搅拌120分钟静置12小时备用；
(3)取珍珠通络丸5公斤放入到锅内，旋转并喷入步骤(2)液旋转140分钟，即可。
药效及质量稳定性试验例
试验例1：不同包衣工艺的珍珠通络丸工艺质量指标比较
抽检以实施例1、2和对比实施例1、2、3不同工艺制备的不同包衣制剂，对其各项工艺指标进行检测分析如下表。
表一：不同包衣工艺的珍珠通络丸工艺质量指标比较
上述结果表明：包衣液配置溶剂、溶剂的浓度以及包覆工艺都是影响包衣制剂的因素，针对本发明的珍珠通络丸，采用两步不同浓度的溶剂溶解包衣材料进行包衣，能够获得色泽均一，包覆均匀，质量稳定，且溶散时限适宜的包衣制剂。
试验例2：珍珠通络丸包衣制剂的加速稳定性试验
珍珠通络丸包衣制剂药物稳定性研究采用加速稳定性试验的方法，取实施例1的3个批次样品，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下贮存6个月。按照中华人民共和国药典2010年版(二部)附录xixc原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，稳定性重点考察项目进行检测。分别于第0个月、第3个月、第6个月末取样一次，依据珍珠通络丸的质量标准对该品的性状、外观、崩解时限(分钟)、栀子苷(c17h24o10)含量、微生物限度进行检验。其结果与0月比较可见，在超常条件下，放置6个月，产品质量无显著的变化。
试验例3：珍珠通络丸包衣制剂的长期稳定性试验
珍珠通络丸药物稳定性研究采用长期稳定性试验的方法，取实施例1的3个批次样品，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下贮存36个月。在试验期间第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月末分别取样一次，按照中华人民共和国药典2010年版(二部)附录xixc原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，稳定性重点考察项目进行检测。依据珍珠通络丸的质量标准对该品的性状、外观、崩解时限(分钟)、栀子苷(c17h24o10)含量、微生物限度进行检验。
其结果与0月比较可见，所述批次产品在以上储存条件和储存期间放置36个月，产品质量无显著的变化。
综上认为，本发明的珍珠通络丸包衣制剂的长期和加速稳定性试验结果证明，该产品质量可控，产品在储存期内安全有效。