本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种华法林微片，以及提供一种用于制备华法林微片的方法。
背景技术：
：华法林，化学名为苄丙酮香豆素，其结构式如下式：华法林是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素k的作用。可以抑制维生素k参与的凝血因子ⅱ、ⅶ、ⅸ、ⅹ的在肝脏的合成。对血液中已有的凝血因子ⅱ、ⅶ、ⅸ、ⅹ并无抵抗作用。因此，不能作为体外抗凝药使用，体内抗凝也须有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和维持时间亦较长。主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。cn104490832a公开了一种华法林组合物冻干片及其制备方法，其采用淀粉和蔗糖做辅料，减少了华法林片中辅料种类和用量，稳定性好，生物利用度高。us20070026077a1公开了一种华法林口服固体制剂，包括1-10mg的华法林作为活性成分，其将华法林包合之后与辅料混合制备为片剂，提高了活性成分的含量均匀度。目前市场上华法林口服制剂主要为常规片剂(包糖衣或薄膜衣)，规格有1mg、2mg、2.5mg、3mg、5mg，全部是针对成人的用量规格。华法林治疗窗狭窄，个体差异大，剂量过低达不到抗凝效果，剂量过高增加出血的风险，甚至会危及生命。现存华法林剂型无法满足个体化用药要求，不能方便而准确地分剂量，无法做到精准给药，尤其是对于需要按公斤体重给药的儿童患者。另外，现有药物剂型服用时，由于剂型体积过大，对于小儿、老人以及吞服药片不方便的病人，服药的顺应性较差。微片制剂是解决上述问题的较为理想的方式之一。微片是指经特制的压片机模冲压制而成的直径介于1～3mm的微型片剂，微片属于剂量分散型制剂，患者口服微片后在胃肠道均匀分散，减少了对胃肠道的刺激性，药物的肠胃转运和吸收受胃排空速率的影响较小，因而个体差异性小；微片的释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，口服后个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整体制剂的释药行为产生严重的影响。对于药物代谢个体差异性大的人群，比如老年人和幼儿，或对于剂量需随时调整的药物来说，微片是一种比较理想的给药剂型，患者可根据个体化用药方案，对微片进行计数服用，计量更加准确。与其它多单元剂型相比，微片形状更加规则，大小更加均匀。由于微片是经固定的模具压制而成，因而具备普通片剂的特征，其片重和尺寸都精确可控，生产的重现性好，每个微片单元的尺寸相等、重量相同、药物含量相同。技术实现要素：为克服现有技术缺陷，本发明提供了一种新的华法林微片制剂。通过特殊的制粒配方及制备工艺，本发明的华法林微片可以以小剂量准确给药，尤其是对于个体代谢差异性大的人群，如老年人和幼儿，可以做到精准给药，从而确保药物疗效的同时，减少因剂量不准而可能导致的不良反应的发生。并且对于服用常规制剂有困难的人群，微片便于吞服，可以提高服药的顺应性。为实现上述发明目的，本发明提供了一种华法林微片制剂，其包括活性成分华法林、其药用盐以及药用辅料。所述华法林的药用盐包括华法林无机盐或华法林的有机盐，优选为华法林的无机盐，华法林无机盐优选为华法林钠、华法林钾。本发明的华法林微片制剂，其中所述药用辅料包括稀释剂以及粘合剂。其中稀释剂可选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精中的一种或多种；粘合剂选自聚乙烯吡洛烷酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、黄原胶、乙基纤维素、丙烯酸树脂中的一种或多种；本发明的华法林微片制剂还可包含润滑剂，可选自硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种。本发明所述微片制剂中包括的辅料不限于
发明内容以及实施例中列举的种类，还可以包含其它药物辅料，前提是不影响微片的压制成型。例如还可以包括表面活性剂以及崩解剂，所述表面活性剂可选为：山梨糖醇、甘露糖醇、十二烷基硫酸钠、脂肪醇聚氧乙烯醚、烷基酚聚氧乙烯醚等；崩解剂可选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或多种。由于微片的直径为1～3mm，相对于普通片的直径(大于6mm)，体积和质量成指数倍减小，因此微片制剂中各成分含量与普通片差异比较大，在尝试微片压制时，相对于普通片来说难度很大，压制出的微片很难保证片型完整，表面光滑，即使压制成功，活性成分的含量均匀度也很难保证。针对这一技术难题，本发明通过将活性成分与稀释剂、粘合剂进行适当配比来解决。本发明的华法林微片制剂，其中所述活性成分与稀释剂、粘合剂的比例为1:12～18:0.8～2，优选为1:14～16:1～1.5。通过对于活性成分与稀释剂、粘合剂的用量比进行研究，发明人发现当采用上述比例时，压制成型的微片表面光滑，片型完整，活性成分的含量均匀度好。微片的空间形状原则上可以根据需要选择。本发明中的微片优选呈圆柱形、椭圆形或球形的空间形状。优选为高度和直径均可以为1～3mm的圆柱形，高度和直径可以根据需要任意选择，如高度和直径可分别为1.5mm、2mm、2.5mm、3mm等。在本发明的微片制剂中，微片的表面还可以用已知方法进行包衣包覆。例如可以通过涂覆一层或多层包衣使活性物质华法林或其药用盐达到缓、控、释或在体内不同环境释放的效果。本发明的微片制剂中，活性成分的规格小于常规片剂的最小规格(1mg)，优选为0.2～0.5mg，如0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg。本发明所述的华法林微片制剂可以作为不同于普通片剂的新型制剂类型来独立使用，还可将所述的微片制剂装入胶囊，制备为胶囊形式的口服制剂，本发明的微片优选作为单独剂型使用。具有本发明的另一个目的是提供了一种包含有华法林微片的胶囊制剂，胶囊中含有一定数目的可控制释放药物的华法林微片，微片的数目根据单个释放时间和将要完成释放的药物量来确定。胶囊剂中微片剂的数目优选足以每日给药一次或两次的剂量。用此剂量形式的优点是：活性成分的剂量在许多直接可计数的微片剂间细分，但是由于剂量在胶囊剂中已经确定，因此患者不必再繁琐的计数。本发明优选不将微片装入胶囊而独立使用。本发明所述的微片制剂除了手动数粒外，还可以与专门的给药装置例如药物分配装置一起配合使用，以提供更加方便准确的给药，例如可以将一定数量的微片与药物分配装置如数粒器作为整体可拆卸或不可分离的部分一起提供，当药物分配装置与微片不可分离时，药物分配装置中应确保装载微片的数量达到一定规模，如足够患者一段时期(几个星期到几个月不等)的使用。本发明的另一个目的是提供一种华法林微片的制备方法，所述微片和普通片剂一样通过压制而成，片重和尺寸都能可控，每个微片单元的尺寸相等、重量相同、药物含量相同，剂量更加准确，因此批间和批内的差异小。可采用顶喷制粒压片、底喷制粒压片、湿法制粒压片方法制备而成。当采用顶喷制粒压片时，其包括以下步骤：将粘合剂加入到纯化水中，搅拌至形成均一混悬液作为制粒粘合剂溶液备用；将活性成分华法林或其药用盐与稀释剂经过预混后，放入流化床顶喷锅体内；开启流化床鼓风，调节雾化压力以及风量进风温度，同时喷入粘合剂溶液进行顶喷制粒；进行干整粒后与润滑剂均匀混合后进行压片，既得成品片剂。采用湿法制粒工艺时，其包括以下步骤：将活性成分华法林或其药用盐与稀释剂以及粘合剂放于湿法制粒机锅体内，开启桨叶进行初混，混合完毕后，开启桨叶同时喷入纯化水进行湿法制粒；湿整粒后干燥，干整粒后与润滑剂均匀混合后进行压片，既得成品片剂。本发明中的华法林或其药用盐微片相对于已有剂型来说，具有如下技术效果：生产工艺简单且重现性好，原料通过适当配比，制备出的微片大小均匀、含量均匀度较普通片剂高，且表面光滑，成型性好。在使用时，给药剂量灵活且准确，对于药物代谢个体差异大的人群，比如老年人和幼儿，或对于剂量需随时调整的药物来说，可以提供个体化给药方案，患者可根据个体化用药方案，对微片进行计数服用，剂量更加准确。微片可以在胃肠道高度分散，具有理想的释药速率、生物利用度高、能够减少对胃肠道的刺激、最大限度的减少局部血药浓度高的风险。同时微片还克服了一些用药障碍如吞咽困难，服药顺应性差的缺陷，儿童和老人等用药困难人群可以直接无水吞服，大大提高了服药的顺应性。具体实施方式实施例1：制备工艺如下：将华法林钠、预胶化淀粉、微晶纤维素102以及hpmce3放于湿法制粒机锅体内，开启桨叶进行10min初混，混合完毕后，开启桨叶同时喷入纯化水进行湿法制粒；纯化水喷入完毕后继续粒化2min；然后将得到的湿颗粒进行湿整粒，随后放入流化床中进行干燥，干燥后颗粒经过干整粒；将干颗粒与处方量硬脂酸镁均匀混合后，将混合物料转移至高速旋转压片机上进行压片，既得成品片剂。实施例2：名称用量华法林钠0.5mg乳糖flawlac1005.2mg微晶纤维素1022.4mg海藻酸钠0.6mg硬脂酸镁0.08mg制备工艺：将华法林钠、微晶纤维素102、乳糖flowlac100以及海藻酸钠放于湿法制粒机锅体内，开启桨叶进行10min初混，混合完毕后，开启桨叶同时喷入纯化水进行湿法制；纯化水喷入完毕后继续粒化2min；然后将得到的湿颗粒进行湿整粒，随后放入流化床中进行干燥，干燥后颗粒经过干整粒；将干颗粒与处方量硬脂酸镁均匀混合后，将混合物料转移至高速旋转压片机上进行压片，既得成品片剂。实施例3：华法林钠0.5mg微晶纤维素1029mg海藻酸钠0.7mg硬脂酸镁0.05mg制备工艺：将华法林钠、微晶纤维素102以及海藻酸钠放于湿法制粒机锅体内，开启桨叶进行10min初混，混合完毕后，开启桨叶同时喷入纯化水进行湿法制；纯化水喷入完毕后继续粒化2min；然后将得到的湿颗粒进行湿整粒，随后放入流化床中进行干燥，干燥后颗粒经过干整粒；将干颗粒与处方量硬脂酸镁均匀混合后，将混合物料转移至高速旋转压片机上进行压片，既得成品片剂。实施例4：华法林钠0.5mg乳糖flawlac1003.6mg微晶纤维素1024.4mghpmce30.66mg硬脂酸镁0.05mg制备工艺：将华法林钠、乳糖flawlac100、微晶纤维素102以及hpmce3放于湿法制粒机锅体内，开启桨叶进行10min初混，混合完毕后，开启桨叶同时喷入纯化水进行湿法制粒；纯化水喷入完毕后继续粒化2min；然后将得到的湿颗粒进行湿整粒，随后放入流化床中进行干燥，干燥后颗粒经过干整粒；将干颗粒与处方量硬脂酸镁均匀混合后，将混合物料转移至高速旋转压片机上进行压片，既得成品片剂。实施例5：华法林钠0.5mg乳糖flawlac1006.3mg微晶纤维素1023.2mghpmce31.0mg硬脂酸镁0.05mg制备工艺：同实施例4。实施例6：制备工艺：同实施例4。实施例7：华法林钠0.5mg乳糖flawlac1008.2mg微晶纤维素1022.0mghpmce31.2mg硬脂酸镁0.05mg制备工艺：同实施例4。实施例8：华法林钠0.5mg乳糖flawlac1003.4mg微晶纤维素1022.2mghpmce30.4mg硬脂酸镁0.05mg制备工艺：同实施例4(一)片剂外观、成型性对比结果将实施例1-8所得的华法林钠微片从外观、片剂成型性方面进行对比，结果见下表(二)含量、含量均匀度测定及结果：色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-冰醋酸(55：45：1)为流动相；检测波长为282nm。1.含量测定：取本品20片，精密称定，研细，精密称取约相当于华法林钠5mg，置100ml容量瓶中，加流动相适量，超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过。取续滤液作为供试品溶液，精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取华法林钠对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含50ug的溶液作为对照品溶液，按外标法计算峰面积，即得。2.含量均匀度取本品1片，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取华法林钠对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含50ug的溶液作为对照品溶液，按外标法计算峰面积，即得。3.结果：含量和含量均匀度：由实验结果来看，实施例1～4的含量均匀度均小于15，符合要求，实施例5～8的含量均匀度均大于15，实施例1～4的含量均匀度指标优秀，符合标准，优于实施例5～8。当前第1页12