本申请是申请日为2011年3月30日、申请号为201110079740.5、发明名称为“贴剂及其生产方法”的申请的分案申请。
本发明涉及贴剂及其生产方法，所述贴剂包括在载体一个表面上的含有药物的粘合剂层。
背景技术：
为增加在施用贴剂至皮肤期间药物的经皮渗透量(skinpermeationamount)，可增加贴剂中的药物量。为增加粘合剂层中的药物量，可增加贴剂的粘合剂层的面积和厚度。然而，此类实施方案劣化贴剂的操作性。由于已知药物至皮肤中的转移依赖于在贴剂的粘合剂层中的药物浓度，因此药物的经皮渗透量可通过增加粘合剂层的药物浓度而增加。
反之，具有较高药物浓度的贴剂趋于容易地形成药物的晶体。当药物晶体的量小时，其不会不利地影响贴剂的有效性。然而，即使当药物的晶体形成量小时，也会引起不便如病人担忧质量劣化，由此使得他们犹豫使用该贴剂等。当药物的晶体形成量高时，不仅释药特性改变而且当晶体覆盖粘合剂层的表面时粘合面积减少。结果，对皮肤的粘合性会减弱并且该贴剂不能长期维持粘合性。
因此，期望以下的贴剂：所述贴剂能够增加药物的经皮渗透量，降低贴剂的粘合剂层的面积和厚度，由此通过在粘合期间等减少刺激和不舒适而改进操作性和顺应性(compliance)，并长期维持对皮肤的粘合性。
jp-b-3566301、国际专利申请2006-513195、jp-b-2610314、jp-b-4166276的国家公布和国际专利申请2001-514213的国家公布教导药物的晶体形成能够通过加热包含含有药物的粘合剂层的层压片、或贴剂前体、或层压片和贴剂前体来抑制。然而，在所有这些公布中，由于加热温度不低于药物的熔点，所以药物熔融并暴露于高温下，因而可能导致药物的变性。此外，这些公布对即使当在贴剂的生产步骤期间不形成药物的晶体，而当将贴剂实际施用于皮肤时也会发生的药物晶体形成的问题未作记述。
技术实现要素：
因此，本发明的目的在于提供不需要增加粘合剂层的面积和厚度，达到充分高的药物的经皮渗透量(即，具有优异的释药特性)，显示良好的对皮肤的粘合性并允许长期粘合的贴剂及其生产方法。
另外，本发明旨在提供不引起病人担忧使用期间的质量劣化，达到充分高的药物的经皮渗透量(即，具有优异的释药特性)，显示良好的对皮肤的粘合性并允许长期粘合的贴剂及其生产方法。
为实现上述目的，本发明具有以下构成。
因此，本发明涉及：
[1]一种贴剂，其包括：载体；和含有药物的粘合剂层，所述粘合剂层设置在载体的一个表面上，
其中在施加物理刺激至粘合剂层之后，在所述粘合剂层中不会即刻形成所述药物的晶体，同时在所述物理刺激之后的保存期间形成所述药物的晶体，
[2]根据[1]所述的贴剂，其中将在粘合剂层中的药物溶解在粘合剂层中，
[3]根据[1]或[2]所述的贴剂，其中当贴剂在施加物理刺激之后在不大于25℃下保存时，药物的晶体在不小于24小时至6个月内形成，
[4]根据[1]或[2]所述的贴剂，其中当贴剂在施加物理刺激之后，在25℃±5℃、相对湿度为60％rh±5％rh的环境中保存时，药物的晶体在不小于24小时至6个月内形成，和
[5]一种根据上述[1]-[4]任一项所述的贴剂的生产方法，其包括将含有药物的粘合剂层加热至低于药物熔点的温度的步骤。
另外，本发明涉及：
[6]一种如下贴剂的生产方法，所述贴剂包括：载体；和含有药物的粘合剂层，所述粘合剂层设置在载体的一个表面上，所述方法包括
将其中载体/含有药物的粘合剂层/剥离衬垫(releaseliner)以此顺序层压为贴剂的形式和尺寸从而给出贴剂前体的层压片切割的步骤，和将贴剂前体在不低于40℃至低于100℃并低于药物熔点下加热的步骤，
[7]根据上述[6]所述的方法，其中将贴剂前体加热3-120小时，和
[8]根据上述[6]或[7]所述的方法，其中药物在粘合剂层中的浓度为粘合剂层中的药物饱和浓度的100-300％。
根据本发明，可提供不需要增加粘合剂层的面积和厚度、达到充分高的药物经皮渗透量、显示良好的对皮肤的粘合性并允许长期粘合的贴剂及其生产方法。
另外，根据本发明，能够获得不引起病人担忧使用期间的质量劣化，达到充分高的药物的经皮渗透量(即，具有优异的释药特性)，显示良好的对皮肤的粘合性并允许长期粘合的贴剂。
具体实施方式
本发明的贴剂包括含有药物的粘合剂层，所述粘合层形成于载体的一个表面上，所述贴剂的特征在于在施加物理刺激至贴剂的粘合剂层之后，药物的晶体不即刻形成于粘合剂层中，同时在物理刺激之后的保存期间形成药物的晶体。
当药物晶体从物理刺激粘合剂层之后即刻形成于粘合剂层中时，即使药物晶体的量小并且晶体不会不利地影响贴剂的有效性，病人也会担忧质量劣化并犹豫使用该贴剂。当其量高时，不仅释药特性改变而且晶体覆盖粘合剂层的表面并减少粘合面积。结果，对皮肤的粘合性会减少，贴剂不能长期维持粘合性。
在本发明中，"在施加物理刺激至粘合剂层之后，药物的晶体不即刻形成于粘合剂层中"是指从在施加物理刺激至粘合剂层上开始起保存不小于0小时至小于24小时期间，药物晶体不会形成于粘合剂层中。
此处，"药物晶体不会形成于粘合剂层中"基本上是指通过目视观察未发现药物晶体在粘合剂层中，在优选实施方案中，其是指通过目视观察和显微镜观察(最大倍率×500)二者均未发现药物晶体在粘合剂层中。另外，"物理刺激"是指贴剂的粘合剂层用工具坚韧锋利的尖头部分刺穿，例如，贴剂的粘合剂层用刀具的边缘刺穿，粘合剂层用坚韧锋利的尖头部分等切割。
在本发明的贴剂中，从施加物理刺激至粘合剂层上之后，药物晶体优选在不小于24小时(＝1日)至6个月内、更优选不小于1周(＝7日)至6个月内的保存期限时形成。
当药物晶体在比从施加物理刺激至粘合剂层上开始起24小时短的时间形成(即，药物晶体在施加物理刺激至粘合剂层上之后即刻形成)时，粘合剂层中的药物浓度过高。在此情况下，当实际使用贴剂时药物的晶体形成可能会发生，在使用中可能引起困难。结果，病人会担忧使用期间的质量劣化，并且当晶体沉淀于粘合剂层的表面上时，具有粘合性的面积减少且对皮肤的粘合性也会减少。
另一方面，当药物的晶体形成需要比从施加物理刺激起6个月长的时间时，认为粘合剂层中的药物浓度低。在此情况下，充分的药物的经皮渗透量会难以达到。
在本发明的贴剂中，在施加物理刺激至粘合剂层之后，药物的晶体不即刻形成于粘合剂层中，同时在物理刺激之后的保存期间形成药物的晶体。推定这是因为当粘合剂层进行物理刺激时，以合理高的浓度含有药物的粘合剂层形成药物的晶核，由此药物的晶核在贴剂的保存期间逐渐生长。
本说明书中的"保存"是指贴剂在温度为25℃±5℃和相对湿度为60％rh±5％rh的环境下放置。
本发明的贴剂优选在粘合剂层中在生产之后即刻没有药物晶体。甚至当微量药物晶体包含于粘合剂层中时，即使在贴剂上缺少特别的物理刺激下晶体也会在保存期间生长并产生大量药物晶体。因此，药物优选在生产之后即刻溶解于粘合剂层中。
在本发明的贴剂中，药物不特别限定，优选能够通过皮肤给药至哺乳动物如人等的经皮可吸收的药物。此类药物的具体实例包括全身麻醉药、镇静催眠药、抗癫痫药、解热镇痛消炎药、抗眩晕药、精神神经病药物、中枢神经药物、局部麻醉药、骨骼肌松弛剂、植物神经系统药、解痉药、抗帕金森病药、抗组胺药、强心剂、用于心律失常的药物、利尿剂、降压药、血管收缩剂、冠血管扩张药、周围血管扩张药、动脉硬化药、用于循环器官的药物、解除呼吸困难药(anapnoics)、镇咳祛痰药、激素类药物、化脓性疾病的外用药、镇痛-止痒-止血-抗炎药、用于皮肤寄生虫病的药物、止血药、治疗痛风药、用于糖尿病的药物、抗恶性肿瘤药、抗生素、化疗药、麻醉药和戒烟助剂等。
为充分地提供本发明的效果，所述药物有利地为在室温下(25℃)的固体药物。在室温下的固体药物是指具有如通过dsc(示差扫描量热计)测量的高于25℃的熔点的药物。此处的熔点为在根据jisk7121-1987并使用dsc测量的dsc曲线中的外推熔融起始温度。外推熔融起始温度为从低温侧上的基线向高温侧延伸的直线与熔融峰低温侧上的曲线在最大梯度点的切线之间的交叉点处的温度。
优选在由dsc的测量中没有检测到结晶峰的药物。使用此类药物，肯定可以抑制在生产贴剂之后即刻(在保存贴剂之前)的粘合剂层中的药物晶体的形成。因为没有检测到结晶峰的药物不容易形成其晶体结构，所以认为此类药物较少容易地在粘合剂层中形成晶体。
结晶峰是指如根据jisk7121-1987并使用dsc测量的由于药物结晶引起的放热峰。具体而言，在测量容器中称量5mg-10mg药物，并且该峰通过以下升温程序测量以给出dsc曲线。所述药物在比药物熔点低50℃的温度下保持10分钟，以每分钟2℃的升温速率加热，并在比熔点高30℃的温度下保持3分钟。其后，将温度以每分钟2℃的速率降低，并将药物在比药物的玻璃化转变温度低30℃的温度下保持10分钟，然后以每分钟2℃的速率再次加热至比药物熔点高30℃的温度。
玻璃化转变温度为在上述dsc曲线中伴随药物的玻璃化转变而阶梯状变化的中点。阶梯状变化的中点为位于与作为阶梯状变化前后的延伸基线的两条直线等距离处的直线和玻璃化转变的阶梯状变化部分的曲线之间的交叉点处的温度。
前述熔点为在上述dsc曲线中伴随药物熔融的吸热峰的外推熔融起始温度。
通过dsc分析没有检测到结晶峰的药物的实例包括多奈哌齐(donepezil)、咪康唑、硫氮卓酮、东莨菪碱、酮洛芬、吲哚美辛、辣椒素、布洛芬、二硝酸异山梨酯、双氯芬酸和罗替戈汀等。
在本发明的一个实施方案中，所述药物为多奈哌齐和/或其药学上可接受的盐。在本发明的另一实施方案中，所述药物为除多奈哌齐以外的药物和/或其药学上可接受的盐。
所述药物以足以提供在治疗疾病、病症或紊乱中的预期结果例如预期的治疗效果的量(在本说明书中称为有效量)在粘合剂层中存在。有效量的药物是指例如提供低于毒性水平的血中药物浓度并且足以提供在预定时间内的选择性效果的药物量。此类量可由本领域技术人员容易地确定。
药物在粘合剂层中的重量浓度不特别限定，只要其在上述有效量的范围内，能够确保充分的药物经皮渗透量，并且不损害粘合剂的粘合性质即可。例如，相对于整个粘合剂层，该重量浓度为0.1-60重量％，优选0.5-40重量％。当该重量浓度小于0.1重量％时，治疗效果会不充分，而当其超过60重量％时，构成粘合剂层的粘合剂含量变小，不能达到充分的皮肤粘合性，这在经济学上是不利的。
药物在粘合剂层中的重量浓度(重量％)为药物在粘合剂层中的重量浓度(重量％)与饱和浓度(重量％)的比，并优选为100-300％，更优选100-250％。当重量浓度与饱和浓度的比[(重量浓度/饱和浓度)×100(％)]小于100％时，因为粘合剂层的药物浓度低，所以趋于难以达到充分高的药物经皮渗透量。当其超过300％时，即使在贴剂的生产步骤期间或在其生产后不施加物理刺激至粘合剂层，也趋于发生药物的晶体形成。
另外，药物在粘合剂层中的饱和浓度能够通过以下操作确定。制备具有增量为1重量％的药物浓度的粘合剂层的贴剂，剥离在各贴剂的粘合剂层上的衬垫，将少量药物静置于各粘合剂层的暴露面上，并且将该衬垫再次层压于粘合剂层上。将由此生产的贴剂在孵化器中在25℃下存储6个月，并且每个月在光学显微镜(倍率：500倍)下观察留在粘合剂层上的药物的尺寸变化。当药物尺寸增加时，判断药物浓度已超过饱和浓度，当药物尺寸减少时，判断药物浓度为小于饱和浓度，而当药物尺寸不变化时，判断药物浓度接近饱和浓度。
该测量方法基于以下事实。当药物浓度大幅度地小于饱和浓度时，放置的药物(drugstood)溶解于粘合剂层中以减少药物尺寸，当药物浓度高于饱和浓度时，晶体由放置的药物生长以增加药物尺寸，而当药物浓度接近饱和浓度时，由于放置的药物的溶解和生长平衡，药物尺寸不变化。
例如，当放置的药物的尺寸在药物浓度为1-5重量％的贴剂中变小，在药物浓度为6-7重量％的贴剂中不变化和在药物浓度为8-10重量％的贴剂中增加时，药物在粘合剂层中的饱和浓度为7％(重量％)。当根据该方法判断饱和浓度为小于1％时(当放置的药物尺寸在药物浓度为1重量％的贴剂中增加时)，制备在0-1重量％的范围内增量为0.2重量％的药物浓度的贴剂，以与上述相同的方式评价，确定饱和浓度。
在本发明的贴剂中，载体不特别限定，可使用各种塑料膜、无纺布、纸、织物、针织物、金属箔和这些的层压体。当需要时，可通过气相沉积将金属施加其上。塑料膜不特别限定，可使用由以下形成的各种膜：聚氯乙烯单一物质，或单体如乙烯、丙烯、乙酸乙烯酯、丙烯酸、丙烯酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯腈、苯乙烯和偏二氯乙烯等和其它单体的共聚物，或烯烃系聚合物如聚乙烯、聚丙烯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等；聚酯系聚合物如聚对苯二甲酸乙二酯和聚醚聚酯等；聚酰胺系聚合物如聚醚聚酰胺嵌段聚合物等，等等。载体的厚度通常为10-500μm，优选10-200μm。
粘合剂层为包含聚合物的层状结构并在环境温度(25℃)下显示粘合性。考虑到该贴剂的操作性，粘合剂层的厚度优选为10-500μm，更优选为15-300μm，特别优选为20-250μm。
包含于粘合剂层中的聚合物不特别限定，其实例包括包含(甲基)丙烯酸酯系聚合物的丙烯酸类聚合物；橡胶聚合物如苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物)、聚异戊二烯、聚异丁烯和聚丁二烯等；硅酮聚合物如硅橡胶、二甲基硅氧烷类和二苯基硅氧烷类等；乙烯基醚聚合物如聚乙烯基甲醚、聚乙烯基乙醚和聚乙烯基异丁醚等；乙烯基酯聚合物如乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等；包括羧酸组分的聚酯聚合物如对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯和邻苯二甲酸二甲酯等以及多元醇组分如乙二醇等，等等。
作为丙烯酸类聚合物，优选包含(甲基)丙烯酸烷基酯作为主组分并通过与官能单体共聚获得的丙烯酸类聚合物。即，优选包含50-99重量％(优选60-95重量％)由(甲基)丙烯酸烷基酯组成的单体组分和其余由官能单体组成的单体组分的共聚物。此处的主组分是指以不小于50重量％的构成共聚物的单体组分总重量的比例包含的单体组分。
在(甲基)丙烯酸烷基酯(下文中也称为主组分单体)中，所述烷基通常由具有4-13碳数的直链或支链烷基(例如，丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十三烷基等)构成，并且可使用其一种或多种。
官能单体在分子中具有至少一个涉及共聚反应的不饱和双键及在其侧链上的官能团。其实例包括含羧基的单体如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸和马来酐等；含羟基的单体如(甲基)丙烯酸羟乙酯和(甲基)丙烯酸羟丙酯等；含磺基的单体如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺酸丙酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸和丙烯酰胺甲基丙烷磺酸等；含氨基的单体如(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲氨基乙酯和(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯等；含酰胺基的单体如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、n-羟甲基(甲基)丙烯酰胺、n-羟甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺和n-乙烯基乙酰胺等；以及含烷氧基的单体如(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯和(甲基)丙烯酸四氢呋喃酯等。
可使用一种以上官能单体，它们中，从粘合剂层的压敏粘合性、粘合剂层中包含的药物的粘结性(cohesiveness)和释药特性等方面，优选含羧基的单体，特别优选(甲基)丙烯酸。
作为丙烯酸类聚合物，也可使用上述(甲基)丙烯酸烷基酯(主单体组分)和官能单体的共聚物，所述共聚物进一步与其它单体共聚。
其它单体的实例包括(甲基)丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、n-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺和乙烯基噁唑等，可使用其一种或多种。
相对于(甲基)丙烯酸烷基酯(主单体组分)和官能单体的总重量，要使用的其它单体的量通常优选为约0-40重量％，更优选为约10-30重量％。
作为丙烯酸类聚合物的具体的优选实例，优选作为(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸和n-乙烯基-2-吡咯烷酮的三元共聚物，更优选通过以40-99.9:0.1-10:0-50的重量比共聚丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸和n-乙烯基-2-吡咯烷酮获得的共聚物，这是因为对人皮肤的粘合性良好且能够容易地反复粘合和剥离。
这些橡胶聚合物中，优选包含选自聚异丁烯、聚异戊二烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sbs)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)等)的至少一种作为主组分的橡胶聚合物。由于药物稳定性高且能够同时实现必要的粘合力和粘合强度，因此特别优选以95:5-5:95的重量比包含粘均分子量为500,000-2,100,000的高分子量聚异丁烯和粘均分子量为10,000-200,000的低分子量聚异丁烯的橡胶聚合物的混合物。
当使用橡胶聚合物时，进一步优选添加增粘剂以赋予粘合剂层在环境温度下的粘合性。作为增粘剂，可适当选择在相关技术领域中已知的增粘剂使用。增粘剂的实例包括石油树脂(例如，芳香族石油树脂、脂肪族石油树脂)、萜烯树脂、松香树脂、苯并呋喃-茚树脂、苯乙烯树脂(例如，苯乙烯树脂、聚(α-甲基苯乙烯)等)和氢化石油树脂(例如，饱和脂环烃树脂等)等。这些中，优选饱和脂环烃树脂，这是由于其改进药物的稳定性。增粘剂可为其一种或多种的组合。相对于橡胶聚合物的总重量，增粘剂的量通常为33-300重量％，优选50-200重量％。
当需要时，例如，为了调节药物的粘合性和加速药物的经皮吸收等，粘合剂层可包含有机液体组分。有机液体组分为在室温(25℃)下为液体并使粘合剂层增塑的有机化合物。其实例包括二元醇如乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇等；油脂如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯和羊毛脂等；有机溶剂如乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亚砜(dimethyldecylsulfoxide)、甲基辛基亚砜(methyloctylsulfoxide)、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷基吡咯烷酮和异山梨糖醇等；液体表面活性剂；增塑剂如辛基十二烷醇、己二酸二异丙酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三乙酯和乙酰柠檬酸三丁酯等；烃如液体石蜡等；乙氧基化硬脂醇；脂肪酸酯；和甘油酸酯(glycerolacidester)等。
这些中，优选脂肪酸酯、甘油酸酯(甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)、辛基十二烷醇、乙酰柠檬酸三丁酯和液体石蜡等。
为维持与粘合剂层中的聚合物的相容性和防止在贴剂制备期间在加热步骤中的挥发，优选使用由具有12-16(更优选12-14)碳数的高级脂肪酸和具有优选1-4碳数的低级一元醇构成的脂肪酸酯。具有12-16碳数的高级脂肪酸的实例包括月桂酸、肉豆蔻酸和棕榈酸等，具有1-4碳数的低级一元醇的实例包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇等。
作为甘油酸酯(甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)，优选中碳链(碳数8-12)脂肪酸甘油酯，并且可为甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，或其两种以上的混合物的任何一种，优选给出甘油三酯。作为中碳链甘油三酯，可使用其中仅一种中碳链脂肪酸与甘油键合成酯的甘油三酯(例如，其中仅辛酸与甘油键合成酯的辛酸甘油三酯和其中仅癸酸与甘油键合成酯的癸酸甘油三酯等)，或者可使用其中多种中碳链脂肪酸与甘油键合成酯的甘油三酯(例如，其中辛酸和癸酸与甘油键合成酯的(辛酸-癸酸)甘油三酯和其中辛酸、癸酸和月桂酸与甘油键合成酯的(辛酸-癸酸-月桂酸)甘油三酯等)。
当需要时，粘合剂层可通过照射如紫外线照射和电子束照射等施加物理交联，或使用异氰酸酯化合物如三官能异氰酸酯等和各种交联剂如有机过氧化物、有机金属盐、金属醇化物、金属螯合物和多官能化合物(多官能外部交联剂，或多官能内部交联单体如二丙烯酸酯类和二甲基丙烯酸酯类等)等的化学交联处理，从而给出交联的粘合剂层。优选含有机液体组分的交联的粘合剂层，这是因为由于其凝胶状态而具有适合的皮肤粘合性和在剥离时不留下粘合剂残余物的粘结性。
为在使用前保护粘合剂层的粘合面，可施用剥离衬垫。尽管剥离衬垫不特别限定，但可提及塑料膜如聚酯膜、特别是聚对苯二甲酸乙二酯膜等及其层压膜。由于种类数量为多数，作为贴剂具有适合的厚度，并且材料容易选择，优选聚酯膜、特别是聚对苯二甲酸乙二酯膜。
考虑到容易加工和加工精确度，优选具有均匀厚度的剥离衬垫。尽管对厚度不特别限定，但从容易生产贴剂、剥离衬垫的成本、贴剂的便携性和操作性等的方面，优选25μm-200μm，更优选50μm-150μm。为进一步便于剥离衬垫从粘合剂层中的剥离，可施加表面剥离处理(使用硅酮脱模剂、氟脱模剂和蜡等的表面处理)至剥离衬垫的粘合剂层侧上的表面。
当需要时，可将本发明的贴剂包装在本身已知的包装容器中。作为包装容器，通常使用由树脂膜、金属箔或其层压膜制成的包装容器。
尽管本发明的贴剂(即其中在施加物理刺激至粘合剂层之后，药物的晶体不即刻形成于粘合剂层中，但是在物理刺激之后的保存期间形成的贴剂)的生产方法不特别限定，但优选以下方法。
制备剥离衬垫，将粘合剂层层压在剥离衬垫的一个表面上，并将载体层压在粘合剂层上以给出层压片。可选择地，制备载体，将粘合剂层层压在载体的一个表面上，并将剥离衬垫层压在粘合剂层上以给出层压片。即，获得其中载体/包含药物的粘合剂层/剥离衬垫以此顺序层压的层压片。层压的方法不特别限定，可提及涂布、粘合、热封和熔接等。将粘合剂层层压在剥离衬垫或载体上的方法优选包括制备包含药物、聚合物和有机溶剂等的粘合剂层形成用组合物，将其施加至剥离衬垫或载体上和通过干燥除去有机溶剂的步骤。
将包含获得的粘合剂层的层压片在切割步骤中切割成贴剂形式，并且在有需要时，包装在包装容器中以给出贴剂前体。此处的贴剂前体是指通过切割加工已从层压片加工成贴剂的形式和尺寸并在有需要时包装在包装容器中且在加热步骤之前的产品。在此情况下，可将获得的层压片作为整体进行切割步骤以切割出粘合剂层。切割步骤可通过用利器如刀具和打孔器等切割来进行。
加热获得的贴剂前体以给出贴剂。在上述切割步骤中，施加冲击(物理刺激)至粘合剂层，这被假定为引起了在粘合剂层中的药物晶核的形成。通过加热粘合剂层至特定温度、优选不高于药物的熔点，可溶解晶核。优选的加热温度和时间是足以将所有药物晶核完全溶解在粘合剂层中的加热温度和时间。当晶核一旦完全溶解在粘合剂层中时，晶体不容易形成并且可稳定地抑制晶体形成。
优选将贴剂前体在获得贴剂前体之后即刻加热。当贴剂前体在加热前放置长时间时，由于在为给出贴剂前体的切割步骤中的冲击(物理刺激)导致的在粘合剂层中产生的药物晶核在放置时生长得过大，而不能在加热步骤中完全溶解。尽管由于其依赖于粘合剂层的药物浓度，而从获得贴剂前体至其加热的可接受时间段不能容易地确定，但这是当生长的晶体不能目视确认时的时间。
加热温度需要不低于40℃至低于100℃并低于药物的熔点，这优选为不低于40℃至低于91℃并低于药物的熔点，更优选为不低于54℃至低于84℃并低于药物的熔点。当加热温度不低于药物的熔点时，药物会劣化，包装容器也会熔化。另一方面，当加热温度低于熔点时，可能达不到饱和浓度的温度，使得药物在粘合剂层中为晶体。另外，即使加热温度低于药物的熔点，当加热温度超过100℃时，也会产生不便如粘合剂层中的粘合组分的可能变性和当其使用时包装容器的熔化等。
尽管加热时间不特别限定，但只要其足以将药物溶解在粘合剂层中即可，加热时间为例如3-120小时，优选6-72小时，更优选9-72小时。当加热时间过长时，担忧由于药物劣化引起的药物含量减少和由药物劣化导致的杂质如氧化物和分解产物等引起的粘合剂层色变。另一方面，当加热时间过短时，不能溶解晶核，也不能防止晶体形成。
可在加热步骤之后增加冷却步骤。由于不需要额外的设备和步骤，冷却优选在环境温度下自然冷却。
存储由此生产的贴剂直至运送。在存储期间，通常将贴剂置于在温度5-25℃、相对湿度10-75％rh的环境中。当药物容易形成水合物时，贴剂优选在干燥条件(相对湿度：10％rh±5％rh)下存储。为避免疑问，注意："在干燥条件下"是指与贴剂直接接触的气氛的条件，而并不是指与贴剂不直接接触的气氛，例如，当贴剂容纳于包装体中时在包装体之外的气氛。
容易形成水合物的药物为具有在室温(25℃)、相对湿度0-98％rh下形成水合物晶体的性质的药物。已知若干容易形成水合物的药物，其具体实例包括东莨菪碱、柠檬酸、茶碱及其药学上可接受的盐等。药物是否容易形成水合物可通过以下试验方法知悉。
[试验方法1]
根据固体-水相互作用：预定在第16版本的日本药典(japanesepharmacopoeia)、第一补充药典中列出清单的修订草案(截至2010年12月10日)中描述的吸附和脱附等温线以及水分活性的测量，药物的吸附等温线和脱附等温线使用水蒸气自动吸附脱附装置形成。在测量中，相对湿度在大气压、25℃以5-10％的间距(distance)从0增加至98％rh，然后以相同方式以5-10％的间距从98％rh减少至0％rh，并在各气氛下测量平衡重量。对于获得的吸附等温线和脱附等温线，确认以下：
(i)在吸附等温线中，药物重量在测量前的最大变化为不小于1.0重量％，
(ii)至少在吸附等温线中，观察到拐点，和
(iii)在吸附等温线和脱附等温线中都观察到滞后。
"观察到滞后"是指吸附等温线的拐点和脱附等温线的拐点之间的差为不小于10％。
[试验方法2]
药物的tg曲线根据jisk7120-1987形成，并计算重量减少速率。重量减少速率是指在完成测量时药物的重量相对于测量前药物的重量的变化，并确认重量减少速率是否为不小于1.0重量％。
[试验方法3]
药物的dsc曲线根据第15版日本药典的通用测试的2.52热分析的方法1形成。在测量期间的升温速率与试验方法2中相同。确认在试验方法2中形成的tg曲线中的拐点温度下在dsc曲线中是否观察到吸热峰(向下的凸峰)。
判断全部满足上述试验方法1的(i)-(iii)、试验方法2和试验方法3中的药物为容易形成水合物的药物。
在本说明书上下文中不容易形成水合物的药物是指除上述容易形成水合物的药物以外的药物。不容易形成水合物的药物的实例包括咪康唑、二硝酸异山梨酯、布洛芬、双氯芬酸、依达拉奉、妥布特罗碱(tulobuterol)、多奈哌齐及其药学上可接受的盐。
当使用不容易形成水合物的药物时，即使不在干燥气氛下存储贴剂的情况下也能够抑制药物的晶体形成。因此，本发明能够更有利地实施。即，使用不容易形成水合物的药物，不管在生产后贴剂存储在高湿条件下或在低湿条件下，在贴剂前体的加热步骤期间溶解在粘合剂层中的药物的晶体形成也能够得到抑制。另一方面，当使用容易形成水合物的药物时，当在生产后将贴剂存储在高湿条件下时粘合剂层中的药物可形成水合物。在此情况下，即使当药物晶体在贴剂前体的加热步骤中溶解时，也可形成药物的水合物晶体。
以下将参考实施例更详细地解释本发明。本发明不限于以下实施例，并且在实施本发明前在不偏离本发明的精神下可进行各种改进，这些都涵盖在本发明的技术范围中。在以下描述中，除非另有说明，"份"和"％"分别是指"重量份"和"重量％"。
1.聚合物溶液的制备
(1)丙烯酸类聚合物溶液的制备
在惰性气体氛围下，将丙烯酸2-乙基己酯(75份)、n-乙烯基-2-吡咯烷酮(22份)、丙烯酸(3份)和偶氮二异丁腈(0.2份)添加至乙酸乙酯中，并将该混合物在60℃下进行溶液聚合，从而给出聚合物溶液(聚合物固成分：28％)。
(2)聚异丁烯聚合物溶液的制备
将高分子量聚异丁烯(粘均分子量4000000，oppanol(r)b200，由basf制造，22.0份作为固成分)、低分子量聚异丁烯(粘均分子量55000，oppanol(r)b12，由basf制造，38.0份作为固成分)和饱和脂环烃树脂(软化点140℃，arkon(r)p-140，由arakawachemicalindustries,ltd.制造，40.0份)溶解于甲苯中，从而给出聚异丁烯聚合物溶液(聚合物固成分：21％)。
2.实施例1-19、比较例1-7和参考例1-2
将起始原料以表1和2中示出的量混合，从而给出粘合剂层形成用组合物，并将粘合剂层形成用组合物施涂至作为剥离衬垫的聚对苯二甲酸乙二酯膜(下文中表示为pet，厚度75μm)的一个表面以致干燥后厚度为200μm，并干燥以形成粘合剂层。将作为载体的pet膜(厚度2μm)-pet无纺布(织物重量12g/m2)层压体的无纺布表面粘结至粘合剂层，并将所得产品在70℃下进行老化处理(粘合剂层的交联处理)48小时，从而给出层压片。将老化处理后的层压片切割为贴剂的形状，并在氧气浓度不大于3％的气氛下包装在包装容器中，从而给出贴剂前体。在实施例7-19和比较例5-7中，使用pet膜(厚度25μm)作为载体，干燥后粘合剂层的厚度为100μm，省略老化处理(粘合剂层的交联处理)。这些变化不影响药物的晶体形成的存在或不存在。
将获得的贴剂前体在表1和2中示出的加热条件的温度和时间下加热，并自身冷却至环境温度下，从而给出实施例1-19、比较例1-7和参考例1-2的贴剂。各药物的熔点和通过dsc是否检测到结晶峰(在表中示为tc)示于表1和2中。
3.参考例3
除了在实施例3中，借助于通过将粘合剂层形成用组合物浇铸为具有贴剂的形状的容器并在内部剥离处理之后形成粘合剂层而省略切割步骤，以致干燥后粘合剂层的厚度为200μm，并将其干燥，省略加热步骤以外，以与实施例3相同的方式获得参考例3的贴剂。
表1和2中简写是指以下。
丙烯酸类：丙烯酸类聚合物
pib：聚异丁烯聚合物
sis：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯橡胶(kratond1161jp，kratonperformancepolymersinc.japan)
ipm：肉豆蔻酸异丙酯(crodamolipm，crodajapank.k.)
odo：辛基十二烷醇(risonolsp，kokyualcoholkogyoco.,ltd.)
coconardrk：辛酸甘油三酯(coconardrk,kaocorporation)
<实验例>
4.晶体形成的观察
将在生产之后即刻包装在包装容器中的贴剂在5℃或25℃下存储在孵化器中6个月。在6个月存储期限中，将贴剂从孵化器中取出，并通过目视观察和光学显微镜观察(倍率：100倍)在粘合剂层的粘合面上和在其内部对于药物的晶体形成进行观察。将通过目视和光学显微镜观察(倍率：100倍)在粘合剂层的粘合面上和在其内部不显示药物的晶体形成的贴剂评价为○，将通过目视观察在粘合剂层的粘合面上和在其内部不显示药物的晶体形成但通过光学显微镜观察(倍率：100倍)显示微小晶体形成的贴剂评价为△，并将通过目视观察显示清晰的晶体形成的贴剂评价为×。
5.药物稳定性的评价
在实施例1-6、比较例1-3和参考例1-2的贴剂中，将在生产之后即刻的贴剂中的药物用甲醇萃取，并通过高效液相色谱法(下文中称作hplc)分析以评价药物的含杂率(在hplc图中，对应于药物杂质的峰面积的总和与对应于药物的峰面积的比)。将显示不小于0.5％的含杂率的贴剂评价为×，将显示小于0.5％的含杂率的贴剂评价为○。
6.释药性的评价
关于实施例1-6、比较例1-3和参考例1-2的贴剂，包装在包装容器中的贴剂的释药性在贴剂在25℃下存储6个月之后评价。贴剂的释药试验根据u.s.pharmacopeia26,<724>drugrelease,transdermaldeliverysystems-generaldrugreleasestandards进行，在从试验开始起0.25、0.5、4和24小时后取出释药溶液(releasesolution)。将回收的释药溶液用薄膜过滤器过滤，通过hplc量化，测量释放药物的量。释药速率(drugreleaserate)由在给定时间后释放出的药物量(重量)相对于药物释放前在贴剂中包含的药物量(重量)计算。
比较在25℃下存储6个月的贴剂于给定时间后的释药速率和在生产之后即刻的贴剂的释药速率，将没有变化的贴剂评价为○，将有变化的贴剂评价为×。此处，"没有变化"是指在从开始试验的0.25-24小时内获得的所有释药速率中，在25℃下存储6个月的贴剂和在生产之后即刻的贴剂之间的差在3％范围内。
7.色变
关于实施例1-6、比较例1-3和参考例1-2的贴剂，在生产之后即刻的贴剂的色值用色差计(由konicaminoltaholdings,inc.制造，型号cr-400)并根据所附手册在cie1976(l*a*b*)颜色系统中测量。
使用比较例1的色值作为标准颜色，实施例1-6、比较例2-3和参考例1-2的色变δe使用以下所示的式(i)计算。
在该式中，(l*l,a*l,b*l)为标准颜色的色值，(l*2,a*2,b*2)为评价目标的色值。将具有δe值为小于2的贴剂评价为○，将具有δe值为2以上的贴剂评价为×。
δe*＝{(l*2-l*l)2+(a*2-a*l)2+(b*2-b*l)2}1/2···(i)
8.粘合剂层中的饱和浓度的测量
制备具有增量为1重量％的药物重量浓度的贴剂，并剥离在各贴剂的粘合剂层上的衬垫。在放置药物在粘合剂层的表面上之后，将衬垫再次层压在粘合剂层上并将所得产品在25℃下存储在孵化器中6个月。在6个月的保存期间内将贴剂每隔一个月从孵化器中取出，目视和光学显微镜观察(倍率：500倍)放置药物的尺寸变化。将药物尺寸没有变化的最大浓度看作药物的粘合剂层中的饱和浓度。
当将饱和浓度评价为小于1％(甚至在具有药物浓度为1重量％的贴剂中放置药物的尺寸也生长)时，制备在药物浓度范围为0-1重量％内的具有增量为0.2重量％的药物浓度的贴剂，并再次以与上述相同的方式测量饱和浓度。
9.由于物理刺激引起的在粘合剂层中的药物的晶体形成
将贴剂的粘合剂层用刀具刺穿以给予物理刺激。这些贴剂包装在包装容器中并在25℃和60％rh下保存6个月。为确定在物理刺激前、在施加物理刺激之后即刻(在物理刺激后不小于0小时至24小时内)和在物理刺激之后(在物理刺激后不小于24小时至6个月内)是否有药物晶体形成于粘合剂层中，目视观察和用光学显微镜观察粘合剂层的粘合面及其内部。将通过目视观察和光学显微镜观察(倍率：500倍)具有晶体形成的贴剂评价为y，将通过目视观察和光学显微镜观察(倍率：500倍)不具有晶体形成的贴剂评价为n，并将通过目视观察不具有晶体形成但通过光学显微镜(500倍)观察具有晶体形成的贴剂评价为s。上述结果示于表3中。
表1
表2
表3
○:通过目视观察没有晶体，且用显微镜(100倍)观察也没有晶体
δ:通过目视观察没有晶体，而用显微镜(100倍)观察有晶体
×:通过目视观察有晶体
n：通过目视观察没有晶体，且用显微镜(500倍)观察也没有晶体s：通过目视观察没有晶体，而用显微镜(500倍)观察有晶体y：通过目视观察有晶体
从试验结果中，获得以下观点考虑。
比较通过以相同配方生产的贴剂前体生产的比较例3和实施例3，在通过在60℃下加热贴剂前体3小时获得的比较例3中形成晶体，同时在通过在60℃下加热贴剂前体12小时获得的实施例3中不形成晶体。另外，通过在60℃下加热与比较例3和实施例3的那些相同的贴剂前体200小时生产的参考例1不形成晶体。然而，药物稳定性低，色变显著。因此，当贴剂前体的加热时间过短时，在生产步骤中形成的晶核不能完全溶解，也不能完全防止在生产后在贴剂存储期间的晶体形成。此外，当贴剂前体的加热时间过长时，药物劣化，损害药物稳定性和外观，尽管在生产后在贴剂存储期间不形成晶体。
另外，在通过在30℃下加热贴剂前体200小时获得的比较例2中，在生产后在贴剂存储期间形成晶体。另外，在通过在100℃下加热贴剂前体3小时获得的参考例2中，在生产后在贴剂存储期间不形成晶体。然而，药物劣化，损害药物稳定性和外观。因此，很明显，贴剂前体的低加热温度导致在生产步骤中产生的药物晶体不能完全溶解，而贴剂前体的高加热温度导致贴剂中的药物劣化。
在实施例11中，在施加物理刺激至粘合剂层之后不即刻形成晶体。然而，在施加物理刺激之后的保存期间形成药物的晶体。另一方面，在比较例5中，在施加物理刺激之后的保存期间不形成晶体。在比较例5中，不能达到药物充分的皮肤渗透性，这是由于贴剂(patch)中的药物浓度低于实施例11的药物浓度。
在比较例6中，在施加物理刺激后24小时内药物晶体形成于粘合剂层中。因此，比较例6允许容易的药物的晶体形成，并且预计晶体在将贴剂实际粘贴至患者皮肤之前将晶体覆盖粘合剂层的表面。结果，粘合面积将减少，对皮肤的粘合性也将减少。
另外，在比较例7中，即使在施加物理刺激前也已形成晶体，以及如在比较例6中一样减少对皮肤的粘合性，这阻碍容易使用贴剂。
在实施例18中，在施加物理刺激前和在物理刺激后的24小时内稍微观察到药物晶体。然而，晶体量充分小且在使用期间不影响对皮肤的粘合性。稍微观察到晶体是指通过目视观察没有晶体，但在光学显微镜(500倍)下发现晶体。另外，由于通过目视观察在物理刺激后的24小时后至6个月内观察到晶体，因此提供充分的药物的皮肤渗透性。
从实施例11-实施例19的结果中可以理解的是，不管在贴剂中包含的聚合物、液体组分和药物如何，在重量浓度与饱和浓度的比为100-300％的贴剂中，在施加物理刺激至粘合剂层之后不即刻形成晶体，但晶体在6个月内析出晶体。
在实施例3中，由于施加物理刺激至粘合剂层导致药物晶体形成于粘合剂层中。然而，在比较例4中，不形成晶体。在没有切割加工粘合剂层的参考例3中，在物理刺激前不形成药物的晶体。然而，在物理刺激至粘合剂层后的保存导致药物的晶体形成。在实施例3和参考例3中，在开始保存后的24小时时没有观察到在粘合剂层中的药物的晶体形成。这些结果表明，药物浓度和药物的皮肤渗透性在即使使用物理刺激也不显示晶体沉淀的比较例4中是低的，和药物的皮肤渗透性在由于物理刺激显示晶体沉淀的实施例3中是充分的。
为研究在生产后在贴剂的保存期间湿度对晶体形成的影响，将实施例12的贴剂在高湿度和低湿度下进行进一步存储试验。高湿度存储试验通过在生产后即刻在25℃(高湿度(湿度：75％rh))下在孵化器中存储贴剂1个月而不将贴剂包装在包装容器中来进行，以与如上所述的"4.晶体形成的观察"中相同的方式观察和评价晶体形成。低湿度存储试验通过在生产后即刻在25℃(低湿度(湿度：10％rh))下在孵化器中存储贴剂1个月而不将贴剂包装在包装容器中来进行，以与如上所述的"4.晶体形成的观察"中相同的方式观察和评价晶体形成。其后，将粘合剂层用刀具刺穿以施加物理刺激，并将粘合剂层在与物理刺激之前相同的条件下保存。在物理刺激前、在物理刺激后即刻(在物理刺激后不小于0小时至24小时内)和在物理刺激后(在物理刺激后不小于24小时至6个月内)，用光学显微镜(倍率：500倍)观察粘合剂层的粘合面及其内部。将具有晶体形成的贴剂评价为y，将不具有晶体形成的贴剂评价为n。结果示于表4中。二硝酸异山梨酯是不容易形成水合物的药物。
[表4]
从表4中，显然即使当生产后贴剂在高湿度下存储时，包含不容易形成水合物晶体的二硝酸异山梨酯的贴剂(实施例12)也提供充分的皮肤渗透性。
本申请基于在日本提交的专利申请2010-077320和2011-061515，将其全部内容在此引入。