本发明涉及药物领域，具体而言，涉及一种阿司匹林肠溶片及其制备工艺。
背景技术：
阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。阿司匹林具有多种功能，最早用于解热镇痛，现多用于预防血栓等疾病。此外，近期的一些研究表明，阿司匹林还具有减轻皮肤黏膜淋巴结综合征(川崎病)的作用。2014年8月6日，英国科学家对所有可用的证据进行评估分析后得出结论说，每天服用阿斯匹林能减少患上或死于胃癌、肠癌等的几率。
水杨酸是阿司匹林的主要成分，乙酰水杨酸水解得到的产物，也是带来阿司匹林副作用的主要成分。由于乙酰水杨酸容易水解生成水杨酸，因此，现有技术中的阿司匹林片剂中多少都含有一定量的水杨酸，大剂量服用阿司匹林时，患者服下的水杨酸会导致其出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力减退等，严重者甚至可出现精神错乱、昏迷等症状。
控制阿司匹林片中的水杨酸含量可以直接降低阿司匹林的副作用，提高阿司匹林的药效。而在制剂过程中，需要加入水方可进行制粒工序，而现有技术中的工艺，在制粒过程中乙酰水杨酸与水接触而发生部分水解，从而导致水杨酸的生成。因此，如果能避免在制粒过程中水和乙酰水杨酸的直接接触，无疑将会大大降低阿司匹林的水解，从而达到严控水杨酸含量的效果。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种阿司匹林肠溶片的制备工艺，所述制备工艺对填充剂进行单独的制粒，从而避免主料乙酰水杨酸在治理过程中与水的接触，从而使得制成的阿司匹林中水杨酸含量大大降低，并进而减小其副作用。
本发明的第二目的在于提供使用所述工艺制备的阿司匹林，所述阿司匹林采用常见、较为便宜的填充剂作为原料，按照特定的配比进行混合，制成的阿司匹林片剂中水杨酸的含量极低，并且在较长的保质期内均能够维持极低的水杨酸含量。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明的一个方面涉及一种阿司匹林肠溶片的制备工艺，所述工艺包括，将药物填充剂混匀后加水制粒，干燥后整粒，后加入阿司匹林和滑石粉进行总混，得到阿司匹林肠溶片。
阿司匹林片剂的主要副作用来自于其中包含的游离水杨酸，而水杨酸是由阿司匹林主料乙酰水杨酸水解而成的，常规工艺中，制粒步骤需要加水，而本发明通过一种全新的工序，将填充剂部分进行制粒并干燥后再与主料阿司匹林进行总混，最终得到一种阿司匹林肠溶片。由于工艺过程中，阿司匹林主料不与水直接接触，因此，大大降低了由于阿司匹林水解得到的水杨酸的含量，进而降低了阿司匹林的副作用。
优选地，所述填充剂包括乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、蔗糖粉、淀粉和糊精中的一种或多种，优选地，所述填充剂包括淀粉和糊精中的一种或多种。
由于本发明的工艺包括填充剂的制粒步骤，因此，几乎各种可选的药用填充剂均可以用于本工艺中，淀粉和糊精对人体均十分友好，是健康并且完全无副作用的填充剂，但是由于其相对于一些精制填充剂来说，流动性较差，因此在应用于某些对填充剂要求较高的直接压片类制剂时，会造成片差不均匀，而本发明的工艺由于包括填充剂与水混合制粒的步骤，因此，淀粉和糊精可以用于本发明的工艺中，并取得优良的制剂效果和使用效果。
优选地，所述制粒具体包括，将酸性纯化水与填充剂混匀，搅拌并切碎10-15分钟后制粒。
优选地，所述酸性纯化水是含有按重量计0.5-1.5％的柠檬酸的纯化水。
制粒后的填充剂具有良好的流动性，本发明的制备工艺中，优选使用湿法制粒机进行制粒。在与酸性纯化水混合之前，将填充剂进行与切碎15-25分钟为宜，加入酸性纯化水后，继续搅拌切碎，后将切碎的湿料使用装备12目筛网的制粒机进行制粒。
优选地，所述干燥在0.4-0.6mpa的空气压力下，采用流化床干燥法进行密封干燥。
优选地，所述干燥中，进风温度为48-52℃，出风温度稳定不下降后停止干燥。
本发明的另一方面涉及使用所述工艺制备的阿司匹林肠溶片，所述肠溶片中包括按重量份计的以下组分，阿司匹林45-55份，填充剂15-20份，滑石粉0.5-3份，蔗糖10-15份，柠檬酸0.05-0.15份。
优选地，所述肠溶片中包括按重量份计的以下组分，阿司匹林48-52份，填充剂16-19份，滑石粉0.8-2.5份，蔗糖12-14份，柠檬酸0.08-0.12份，优选地，所述填充剂包括玉米淀粉10-15份和糊精2-6份。
按照以上原料配比进行制剂准备，可以使用本发明的工艺制得最合适的阿司匹林片剂，所述片剂的各组分配比在满足制剂需求的同时，也满足临床药效的需求，可以最大程度地发挥阿司匹林主料的药效，并且具有良好的肠溶缓释功能，且不刺激消化系统。
优选地，所述肠溶片中水分含量小于6％，优选地，水分含量小于2％。
优选地，所述肠溶片中的游离水杨酸含量小于按重量计的0.05％，优选地，所述肠溶片在密封保存12个月之后，游离水杨酸的含量仍小于按重量计的0.05％。
本发明在制剂过程中严控水分的含量，因此肠溶片中的水含量小，在存放过程中，阿司匹林主料乙酰水杨酸不会因为片剂中残存大量水分而发生水解。片剂中的游离水杨酸含量小，片剂的副作用也因此降低，在大量用药时，患者极少发生副作用导致的不适。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的制备工艺中，阿司匹林主料与水不发生直接接触，因此不会造成工艺过程中乙酰水杨酸的水解；
(2)本发明的制备工艺通过先将填充剂进行混合制粒，使得填充剂具有良好的流动性，本发明的工艺因此适应于各种填充剂，一些流动性较差而对人体更佳友好无副作用的填充剂可以用于本发明中；
(3)本发明的工艺制备得到的阿司匹林片剂，各项指标在达到国标要求的同时，含水量、含游离水杨酸量都非常小，因此，对人体副作用小，可以满足大剂量用药的需求。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
准备以下原料，包括阿司匹林45kg，填充剂乳糖、预胶化淀粉20kg，滑石粉0.5kg，蔗糖15kg，柠檬酸0.05kg。
将用于过筛的物料称重，然后以适宜的速率均匀地给旋振筛进料。将主料阿司匹林过22目筛，淀粉、糊精分别通过100目筛，滑石粉通过40目筛，蔗糖用120目筛粉碎并全部通过100目筛备用。
将填充剂加入湿法制粒机中，盖上盖子，开启搅拌、切碎混合20分备用。
制粒：先将柠檬酸溶于8kg纯化水中，制得柠檬酸水。开启仓盖加入制得的柠檬酸水,封闭仓盖，按下搅拌按钮，继续搅拌、切碎10分钟，停止搅拌，按下降按钮，倒出所有料，待料出尽后，将混合机调回原位。清理仓内余料，放出的湿料用装有12目尼龙筛网的颗粒机制粒。
干燥：将上述颗粒加入干燥床内，开启总气源(空气压力为0.4-0.6mpa)将干燥床密封，开启风机使干燥床内颗粒沸腾，调解进风温度控制在50℃,开启加热开关进行加热。沸腾时可视情况按下搅拌钮，搅拌2分钟，当出风温度达到44℃不再下降时，停止加热，干燥，关闭气阀，推出干燥床，出料至储料槽内。
整粒：用装有18目尼龙网的颗粒机整粒。
总混：将整好的颗粒加入外加料阿司匹林过22目筛、滑石粉，经二维混合机进行总混40分钟，混合均匀后，取样进行颗粒含量，水分测定，水分应≦6.0％。
实施例2
准备以下原料，包括阿司匹林55kg，填充剂微晶纤维素、蔗糖粉15kg，滑石粉3kg，蔗糖10kg，柠檬酸0.15kg。
将用于过筛的物料称重，然后以适宜的速率均匀地给旋振筛进料。将主料阿司匹林过22目筛，淀粉、糊精分别通过100目筛，滑石粉通过40目筛，蔗糖用120目筛粉碎并全部通过100目筛备用。
将填充剂加入湿法制粒机中，盖上盖子，开启搅拌、切碎混合20分备用。
制粒：先将柠檬酸溶于8kg纯化水中，制得柠檬酸水。开启仓盖加入制得的柠檬酸水,封闭仓盖，按下搅拌按钮，继续搅拌、切碎15分钟，停止搅拌，按下降按钮，倒出所有料，待料出尽后，将混合机调回原位。清理仓内余料，放出的湿料用装有12目尼龙筛网的颗粒机制粒。
干燥：将上述颗粒加入干燥床内，开启总气源(空气压力为0.4-0.6mpa)将干燥床密封，开启风机使干燥床内颗粒沸腾，调解进风温度控制在50℃,开启加热开关进行加热。沸腾时可视情况按下搅拌钮，搅拌2分钟，当出风温度达到44℃不再下降时，停止加热，干燥，关闭气阀，推出干燥床，出料至储料槽内。
整粒：用装有18目尼龙网的颗粒机整粒。
总混：将整好的颗粒加入外加料阿司匹林过22目筛、滑石粉，经二维混合机进行总混40分钟，混合均匀后，取样进行颗粒含量，水分测定，水分应≦6.0％。
实施例3
准备以下原料，包括阿司匹林48kg，滑石粉2.5kg，蔗糖12kg，柠檬酸0.12kg，玉米淀粉10kg和糊精6kg。
将用于过筛的物料称重，然后以适宜的速率均匀地给旋振筛进料。将主料阿司匹林过22目筛，淀粉、糊精分别通过100目筛，滑石粉通过40目筛，蔗糖用120目筛粉碎并全部通过100目筛备用。
将填充剂加入湿法制粒机中，盖上盖子，开启搅拌、切碎混合20分备用。
制粒：先将柠檬酸溶于8kg纯化水中，制得柠檬酸水。开启仓盖加入制得的柠檬酸水,封闭仓盖，按下搅拌按钮，继续搅拌、切碎13分钟，停止搅拌，按下降按钮，倒出所有料，待料出尽后，将混合机调回原位。清理仓内余料，放出的湿料用装有12目尼龙筛网的颗粒机制粒。
干燥：将上述颗粒加入干燥床内，开启总气源(空气压力为0.4-0.6mpa)将干燥床密封，开启风机使干燥床内颗粒沸腾，调解进风温度控制在48℃,开启加热开关进行加热。沸腾时可视情况按下搅拌钮，搅拌2分钟，当出风温度达到43℃不再下降时，停止加热，干燥，关闭气阀，推出干燥床，出料至储料槽内。
整粒：用装有18目尼龙网的颗粒机整粒。
总混：将整好的颗粒加入外加料阿司匹林过22目筛、滑石粉，经二维混合机进行总混40分钟，混合均匀后，取样进行颗粒含量，水分测定，水分应≦2.0％。
实施例4
准备以下原料，包括阿司匹林52kg，滑石粉0.8kg，蔗糖14kg，柠檬酸0.08kg，玉米淀粉15kg和糊精2kg。
将用于过筛的物料称重，然后以适宜的速率均匀地给旋振筛进料。将主料阿司匹林过22目筛，淀粉、糊精分别通过100目筛，滑石粉通过40目筛，蔗糖用120目筛粉碎并全部通过100目筛备用。
将填充剂加入湿法制粒机中，盖上盖子，开启搅拌、切碎混合20分备用。
制粒：先将柠檬酸溶于8kg纯化水中，制得柠檬酸水。开启仓盖加入制得的柠檬酸水,封闭仓盖，按下搅拌按钮，继续搅拌、切碎15分钟，停止搅拌，按下降按钮，倒出所有料，待料出尽后，将混合机调回原位。清理仓内余料，放出的湿料用装有12目尼龙筛网的颗粒机制粒。
干燥：将上述颗粒加入干燥床内，开启总气源(空气压力为0.4-0.6mpa)将干燥床密封，开启风机使干燥床内颗粒沸腾，调解进风温度控制在52℃,开启加热开关进行加热。沸腾时可视情况按下搅拌钮，搅拌2分钟，当出风温度达到45℃不再下降时，停止加热，干燥，关闭气阀，推出干燥床，出料至储料槽内。
整粒：用装有18目尼龙网的颗粒机整粒。
总混：将整好的颗粒加入外加料阿司匹林过22目筛、滑石粉，经二维混合机进行总混40分钟，混合均匀后，取样进行颗粒含量，水分测定，水分应≦2.0％。
实施例5
准备以下原料，包括阿司匹林50kg，滑石粉1.9kg，蔗糖13kg，柠檬酸0.09kg，玉米淀粉13kg和糊精4.5kg。
将用于过筛的物料称重，然后以适宜的速率均匀地给旋振筛进料。将主料阿司匹林过22目筛，淀粉、糊精分别通过100目筛，滑石粉通过40目筛，蔗糖用120目筛粉碎并全部通过100目筛备用。
将填充剂加入湿法制粒机中，盖上盖子，开启搅拌、切碎混合20分备用。
制粒：先将柠檬酸溶于8kg纯化水中，制得柠檬酸水。开启仓盖加入制得的柠檬酸水,封闭仓盖，按下搅拌按钮，继续搅拌、切碎10分钟，停止搅拌，按下降按钮，倒出所有料，待料出尽后，将混合机调回原位。清理仓内余料，放出的湿料用装有12目尼龙筛网的颗粒机制粒。
干燥：将上述颗粒加入干燥床内，开启总气源(空气压力为0.4-0.6mpa)将干燥床密封，开启风机使干燥床内颗粒沸腾，调解进风温度控制在50℃,开启加热开关进行加热。沸腾时可视情况按下搅拌钮，搅拌2分钟，当出风温度达到44℃不再下降时，停止加热，干燥，关闭气阀，推出干燥床，出料至储料槽内。
整粒：用装有18目尼龙网的颗粒机整粒。
总混：将整好的颗粒加入外加料阿司匹林过22目筛、滑石粉，经二维混合机进行总混40分钟，混合均匀后，取样进行颗粒含量，水分测定，水分应≦2.0％。
对比例1
采用实施例5中的配方，将填充剂更改为微晶纤维素和羟丙基纤维素，按照相同的操作方法制得阿司匹林片剂。
对比例2
采用实施例5中的配方，不经填充剂的制粒，直接使用普通压片机进行压片，结果由于填充剂的流动性不佳，导致压片失败。
对比例3,
采用对比例1中的配方，不经填充剂的制粒，使用强制性下料压片机直接进行压片，得到阿司匹林片剂。
实验例
采用《仿制药质量一致性评价—普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则(草案)》中方法进行测定。
实验1：
实验方案：以水，0.1mol盐酸，磷酸盐(ph6.0)，为介质各750ml，将样品药片投入溶出仪进行测定，转速100转，180分钟后取样检测释放度，每个样品测试12次，计算平均值，对实施例1-5以及对比例1、3中的阿司匹林片的进行溶出测试，并以石家庄欧意药业有限公司生产的阿司匹林肠溶片作为对照，结果如表1所示(表内数字为平均溶出率％)：
表1溶出环境测试
可见，本申请的阿司匹林片在模拟胃酸的条件下不溶出，在酸性高于肠道环境时也仅有微弱的溶出，显著优于对比例和对照组样品。
实验二
实验方案：
以ph6.8磷酸缓冲盐为介质，各750ml，分时间段取样测释放度
表2：ph6.8磷酸盐缓冲液溶出结果
由上表可见，本发明的阿司匹林片在进入肠道后可以快速达到溶出峰值，起效快，显著优于对比例和对照样品。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。