专利名称：阿司匹林含片及其制作方法
技术领域：
本发明属制药工程，涉及阿司匹林含片制备工艺，包括阿司匹林含片药物组成、制剂及其制备工艺。阿司匹林是最早的消炎镇痛药，其化学名为乙酰水杨酸，商品名为阿司匹林，可缓解头痛，降低体温，治疗感冒，亦可用于心脏病和脑血栓的预防。
二、技术背景目前已知血小板粘附、聚集及随后发生的血栓形成是引起不稳定型心绞痛和急性心肌梗死的重要发病机制。抗血小板治疗是抗心肌缺血治疗的一个重要内容。阿司匹林用于抗血小板治疗已有30多年历史。
阿司匹林可使环氧化酶乙酰化而失活。阿司匹林对环氧化酶的抑制作用是不可逆的。血小板上的花生四烯酸在环氧化酶作用下主要生成TXA2，而血管内皮上的花生四烯酸在环氧化酶作用下主要生成前列环素(PGI2)。TXA2有强烈的缩血管作用，并且是一种促使血小板激活的因子。PGI2作用正好和TXA2相反，PGI2一方面可使血管扩张，另一方面可通过激活腺苷酸环化酶使cAMP含量增加，对血小板激活有抑制作用，从而减少血小板的聚集，避免脑中风和心肌梗死的发生，因此阿司匹林越来越受到人们的青睐，临床应用越来越多。在国外，许多超过50岁的人长期服用阿司匹林，预防心脑血管疾病，尤其是脑血栓、心肌梗死的发生。
阿司匹林是一种酸制剂，口服后到肠道迅速被吸收，但也可能有部分阿司匹林颗粒粘附在胃粘膜上，直接刺激胃粘膜，引起粘膜糜烂、溃疡、出血，严重的甚至导致胃穿孔。过去人们认为小剂量给药可以减轻这种副作用。但近年来许多学者发现小剂量的阿司匹林也可伤胃，尤其是老年人由于代谢能力降低，胃粘膜屏障功能减弱，更易遭受损伤。
阿司匹林做为一种常用药，有多种剂型，如普通片剂、肠溶片剂、肠溶胶囊、缓释片剂、缓释胶囊、泡腾片、分散片、咀嚼片、散剂等等，规格亦有多种，用于预防心脏病和脑血栓的规格在300mg以下。为了避免阿司匹林对胃的刺激作用，通过制成肠溶片剂、肠溶胶囊、缓释片剂、缓释胶囊和咀嚼片，但是无论是缓释剂型还是咀嚼片，最终都要经过胃肠吸收，还是不能避免对胃的刺激。
因此现拟开发阿司匹林含片，由于口腔粘膜的耐受性较胃粘膜好，服用时大部分药物经口腔粘膜吸收，发挥抗血栓形成的作用，其余极小部分药物在口腔溶解分散后进入胃部，由于这部分药物浓度已经很低，避免了阿司匹林对胃粘膜的刺激，可以消除因阿司匹林引起胃粘膜糜烂、溃疡、出血的副作用，从而提高了患者用药的顺应性。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种采用口腔含化、经口腔粘膜吸收发挥预防心脏病和脑血栓作用而且能消除阿司匹林副作用的阿司匹林制剂。
本发明的目的之二是提供制备阿司匹林含片的生产工艺，该工艺包括将处方中的阿司匹林、稀释剂等按照制剂工艺要求分别进行粉碎，过100目筛，然后按处方比例分别称取以上物料，置于一步制粒机(或槽形混合机)中，充分混合均匀，加入粘合剂适量，搅拌，制成适宜的软材，将软材置于摇摆式制粒机，以16～22目尼龙筛网制得湿颗粒；并将置于箱式干燥器或沸腾干燥器中干燥，其温度控制在45～60℃干燥，干燥程度为控制颗粒的水分在3％～5％之间；经过整粒与pH调节剂、矫味剂、润滑剂混合均匀，得颗粒，并检测主药含量，压片、包装，即得成品。
本发明的目的之三是提供制备阿司匹林含片的药物组成，该组成为每片含阿司匹林的量为20～150mg，含pH调节剂的量为0.2～1.5mg，原料药总量与辅料总量比值为1∶3～15。
本发明所提出的阿司匹林含片的制作方法包括颗粒制备和压片包装过程。制粒过程为非水湿法制粒，采用适宜的粘合剂制得软材，以16～22目尼龙筛网制得湿颗粒，经过45～60℃干燥至颗粒水分约在3％～5％之间，整粒之后加入pH调节剂、矫味剂、润滑剂，混合均匀，压制成片；片剂采用PVC、铝箔复合包装，即得成品。
本发明所设计的阿司匹林含片剂量准确、口感酸甜适宜、便于携带、服用方便、成品稳定性好，可长期贮存。
本发明所提出的阿司匹林含片的制作方法是非水湿法制粒，所制成的片剂成品硬度、脆碎度符合中国药典的相关要求，能满足常规的运输携带条件；并且加入pH调节剂和可压性淀粉，阻止了阿司匹林的水解，使产品更稳定。
本发明还对pH调节剂、不同的填充剂对阿司匹林稳定性的影响进行了研究。阿司匹林的性质很不稳定，极易水解生成水杨酸和醋酸。为抑制其水解，选用一定量的酸性辅料，做为pH调节剂以增加其稳定性。选择常用的pH调节剂为酒石酸和枸橼酸，其用量为阿司匹林的1％、2％、3％，按处方比例称取阿司匹林及其他填充剂制得颗粒，取7份，其中1份不加pH调节剂，另外6份分别加入上述比例的酒石酸、枸橼酸，压片，同在40℃，RH75％条件下考察阿司匹林的降解情况。
阿司匹林的晶体研成粉末后，其流动性和可压性都很差。应选择可压性和流动性均较好的辅料，如可压性淀粉、羧甲纤维素钙、微晶纤维素、乳糖等，其用量均为阿司匹林用量的12.5％，将由不同填充剂制成的片了同在40℃，RH75％条件下考察阿司匹林的降解情况。
阿司匹林及水解产物用高效液相色谱仪检测，利用面积归一化法计算降解率，色谱条件为Spherisorb ODS柱(250×4.6mm，5um)色谱柱；以乙腈-0.08mol/L醋酸钠溶液(15∶85，含0.12的三乙胺，并用冰醋酸调pH3.65)为流动相；流速0.8ml/min；检测波长280nm；柱温25℃。
通过对不同pH调节剂、不同填充剂对阿司匹林稳定性的影响考察试验的结果可知(一)阿司匹林的稳定性随pH调节剂用量的增加而降低，因为阿司匹林的水解反应受广义酸碱催化，一般讲酒石酸和枸橼酸浓度越大，都能加速水解反应。但实验结果表明适量的pH调节剂可以对阿司匹林起稳定作用；(二)由于可压性淀粉是将普通淀粉预胶化，破坏了淀粉的分子间氢键甚至破坏淀粉颗粒，使淀粉的微观结构发生了较大的变化。它结构疏松，具有较强的吸湿性，但具有一定固着水分的能力，这些性质可能阻碍阿司匹林与水分的接触及反应，起到延缓阿司匹林降解的作用。
结果与文献报道基本一致。
四、具体实施举例下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，。
实施例一将处方中各种原、辅料备齐，根据处方要求粉碎，过100目筛，分别称取阿司匹林2kg、甘露醇17.5kg、可压性淀粉0.25kg，置于一步制粒机或混合器中，充分混合均匀，加入适量粘合剂，搅拌均匀，制成软材，经过16～22目尼龙筛网制得湿颗粒，将湿颗粒置于箱式干燥器或沸腾干燥器中干燥，其温度控制在45～60℃干燥，干燥程度为控制颗粒的水分在3％～5％之间，以14～20目尼龙筛整粒，将枸椽酸0.02kg、糖精钠0.05kg、香蕉香精0.03kg、微粉硅胶0.1kg混合均匀后以等量递增方式与已整好的干颗粒混合均匀。根据颗粒的含量计算应压片重，按处方要求调节压片机的压力与装量调节器，压制成10万片。
实施例二制备工艺同实施例一，不同的是原辅料的种类及重量，分别为阿司匹林2kg、蔗糖15kg、果糖6.5kg、木糖醇6kg、可压性淀粉0.25kg、枸椽酸0.02kg、阿司巴甜0.03kg、草莓香精0.05kg、微粉硅胶0.15kg。
实施例三制备工艺同实施例一，不同的是原辅料的种类及重量，分别为阿司匹林7.5kg、甘露醇30kg、木糖醇9kg、可压性淀粉1kg、糊精2kg、酒石酸0.075kg、糖精钠0.15g、香蕉0.1kg、微粉硅胶0.25g。
实施例四
制备工艺同实施例一，不同的是原辅料的种类及重量，分别为阿司匹林7.5kg、蔗糖30kg、乳糖20kg、山梨醇16kg、可压性淀粉1kg、酒石酸0.075kg、阿司巴甜0.075kg、草莓香精0.1kg、微粉硅胶0.4kg。
实施例五制备工艺同实施例一，不同的是原辅料的种类及重量，分别为阿司匹林15kg、甘露醇32kg、可压性淀粉2kg、酒石酸0.15kg、糖精钠0.35kg、草莓香精0.1kg、微粉硅胶0.25kg。
实施例六制备工艺同实施例一，不同的是原辅料的种类及重量，分别为阿司匹林15kg、蔗糖54kg、可压性淀粉2kg、糊精3kg、枸橼酸0.15kg、阿司巴甜0.3kg、鲜橙香精0.15kg、微粉硅胶0.4kg。
实施例七按处方比例称取阿司匹林及其他填充剂按实施例一的工艺制得颗粒，取7份，其中1份不加pH调节剂，另外6份分别加入阿司匹林量1％、2％、3％比例的酒石酸、枸橼酸，压片，同在40℃，RH75％条件下考察阿司匹林的降解情况。阿司匹林及水解产物用高效液相色谱仪检测，利用面积归一化法计算降解率。结果见表1。
表1 不同pH调节剂对阿司匹林稳定性的影响
由上表的结果可知阿司匹林的稳定性随pH调节剂用量的增加而降低，因为阿司匹林的水解反应受广义酸碱催化，一般讲酒石酸和枸橼酸浓度越大，都能加速水解反应。但实验结果表明适量的pH调节剂可以对阿司匹林起稳定作用。
实施例八按处方比例称取阿司匹林及其他填充剂，并将可压性淀粉用羧甲纤维素钙、乳糖、微晶纤维素代替分别制粒，制粒工艺同实施例一。可压性淀粉、羧甲纤维素钙、微晶纤维素、乳糖用量均为阿司匹林用量的12.5％。将4份颗粒分别压片，同在40℃，RH75％条件下考察阿司匹林的降解情况。结果见表2。
表2 不同填充剂对阿司匹林稳定性的影响
从表2的结果可知由于可压性淀粉是将普通淀粉预胶化，破坏了淀粉的分子间氢键甚至破坏淀粉颗粒，使淀粉的微观结构发生了较大的变化。它结构疏松，具有较强的吸湿性，但具有一定固着水分的能力，这些性质可能阻碍阿司匹林与水分的接触及反应，起到延缓阿司匹林降解的作用。
权利要求
1.一种阿司匹林含片，其特征在于该产品为口腔含片，给药方式为口腔含化，它是由阿司匹林、稀释剂、粘合剂、pH调节剂、矫味剂、润滑剂经制作而成。其药物组成为每片含阿司匹林20mg～150mg，pH调节剂0.2～1.5mg，原料药总量与辅料总量比值为1∶3～15。
2.一种权利要求1所述的阿司匹林含片，其特征在于每片中含阿司匹林的量可为20mg～150mg，优选50mg～100mg，最优选75mg。
3.一种权利要求1所述的阿司匹林含片，其特征在于pH调节剂可以为枸橼酸、酒石酸，每片中含pH调节剂的量可为主药(阿司匹林)量的0％～3％，优选2％，最优选1％。
4.一种权利要求1所述的阿司匹林含片，其特征在于原料药总量与辅料总量比值可为1∶1～15，优选1∶3～12，最优选1∶6。
5.一种权利要求1所述的阿司匹林含片，其特征在于稀释剂可以为糖类、糖醇类、可压性淀粉、糊精等根据专业知识可知的稀释剂，但其中必须包括可压性淀粉。
6.一种权利要求1所述的阿司匹林含片，其特征在于粘合剂可以为纤维素衍生物、聚维酮(PVP)、明胶等根据专业知识可知的粘合剂。
7.一种权利要求1所述的阿司匹林含片，其特征在于矫味剂可以为糖精钠、阿司巴甜、甜菊素以及不同口味的香精。
8.一种权利要求1所述的阿司匹林含片，其特征在于该口含片剂可以做成含糖型和无糖型。
9.一种权利要求1～8所述的阿司匹林含片，其特征在于该含片所用辅料的比例为糖类∶糖醇类∶可压性淀粉∶矫味剂∶润滑剂＝0～40∶0～30∶1～5∶0.01～0.2∶0.01～0.1。
10.一种阿司匹林含片的制作方法，其特征在于是由以下步骤制成将处方中的阿司匹林、稀释剂等按照制剂工艺要求分别进行粉碎，过100目筛，然后按处方比例分别称取以上物料，置于一步制粒机(或槽形混合机)中，充分混合均匀，加入粘合剂适量，搅拌，制成适宜的软材，将软材置于摇摆式制粒机，以16～22目尼龙筛网制得湿颗粒；并将置于箱式干燥器或沸腾干燥器中干燥，其温度控制在45～60℃干燥，干燥程度为控制颗粒的水分在3％～5％之间；经过整粒与pH值调节剂、矫味剂、润滑剂混合均匀，得颗粒备用，并检测主药含量，压片、包装。
全文摘要
本发明公开了一种阿司匹林含片及其制作方法。阿司匹林含片是由阿司匹林、稀释剂、粘合剂、pH值调节剂、矫味剂、润滑剂经制作而成。本发明所设计的阿司匹林含片是一种新的给药方式，用于预防心脏病和脑血栓。本含片在口腔内由口腔粘膜吸收和分散，可减少阿司匹林对胃肠道的刺激。且本产品口感适宜，便于患者服用。本发明所提出的阿司匹林含片的制作方法是用适宜的粘合剂湿法制粒，因加入了pH值调节剂和可压性淀粉，克服了生产、贮存过程中阿司匹林的水解问题，颗粒干燥时间短，均匀度好、可压性好，所压片剂光滑美观，硬度适中。
文档编号A61P9/10GK1931174SQ200610107068
公开日2007年3月21日 申请日期2006年9月19日 优先权日2006年9月19日
发明者李竞, 陈礼荣, 孙会永 申请人:郑州三创释药技术有限公司