本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及后遗症的药物组合物及其制备方法、制剂与应用。
背景技术：
缺血性中风病是我国最重要的慢性疾病之一，缺血性中风后的神经损伤常常导致患者偏瘫或半身不遂，肌肤麻木不仁、言语不清。中风后的神经损伤的康复困难，目前尚未有针对神经损伤恢复的特效药物，临床中神经功能的康复常常需要较长时间，而且大多遗留有不同程度的功能障碍。临床也有许多治疗中风病的中成药，但常常组成较为复杂，长期疗效及作用机制还有待进一步验证。目前市场上并没有针对上述疾病比较有效的治疗药物，因此，开发一种治疗上述疾病的药品是非常必要的。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及后遗症的药物组合物；第二目的在于提供所述的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及后遗症的药物组合物的制备方法；第三目的在于提供所述的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及后遗症的药物组合物的制剂；第四目的在于提供所述的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及后遗症的药物组合物的应用。
本发明的第一目的是这样实现的，所述的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及其后遗症的药物组合物包括原料重量份的黄芪180~720份、三七120~480份和地龙80~320份，经提取、浓缩、干燥步骤制备得到。
本发明的第二目的是这样实现的，包括提取、浓缩和干燥步骤，具体包括：
a、提取：将配方配比的各原料混合，加入原料总重量3~8的水，于温度40~80℃提取2~4次，每次2~8h，过滤，合并滤液得到提取液a；
b、浓缩：将提取液a减压浓缩至相对密度为1.01~1.03得到浸膏b；
c、干燥：将浸膏b低温干燥至含水率为5~8%，粉碎过筛得到目标物治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物。
本发明的第三目的是这样实现的，所述的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及后遗症的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。
本发明的第四目的是这样实现的，所述的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及后遗症的药物组合物在制备治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及后遗症期导致的偏瘫、半身不遂，肌肤麻木不仁、言语不清药物中的应用。
本发明方中黄芪为君药，益气养阴，地龙、三七为臣药，地龙性寒，味咸。地龙通经活络，三七活血祛瘀。全方共奏益气、通络、活血的功效。适用于气虚血瘀型缺血性中风恢复期及后遗症期。
现代医学证明，黄芪具有降低血液黏稠度、减少血栓形成、降低血压、扩张血管，地龙具有有缓慢而持久的降压作用，有明显的抑制血栓形成作用、抗血栓、抗凝血及纤维蛋白溶解;抗血栓。三七能抗血小板聚集，抗血栓、抗凝血酶和促进纤维蛋白溶解过程。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及其后遗症的药物组合物包括原料重量份的黄芪180~720份、三七120~480份和地龙80~320份，经提取、浓缩、干燥步骤制备得到。
所述的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及其后遗症的药物组合物包括原料重量份的黄芪200~500份、三七150~400份和地龙100~200份，经提取、浓缩、干燥步骤制备得到。
所述的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及其后遗症的药物组合物包括原料重量份的黄芪300份、三七250份和地龙150份，经提取、浓缩、干燥步骤制备得到。
所述的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及其后遗症的药物组合物包括原料重量份的黄芪500份、三七200份和地龙100份，经提取、浓缩、干燥步骤制备得到。
本发明所述的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及其后遗症的药物组合物的制备方法，包括提取、浓缩和干燥步骤，具体包括：
a、提取：将配方配比的各原料混合，加入原料总重量3~8的水，于温度40~80℃提取2~4次，每次2~8h，过滤，合并滤液得到提取液a；
b、浓缩：将提取液a减压浓缩至相对密度为1.01~1.03得到浸膏b；
c、干燥：将浸膏b低温干燥至含水率为5~8%，粉碎过筛得到目标物治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物。
6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于a步骤提取前还包括前处理步骤，是将各原料分别粉碎过10目筛。
c步骤中所述的低温干燥是在温度40℃以下干燥。
c步骤中所述的粉碎过筛是粉碎过100~200目筛。
本发明所述的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及后遗症的药物组合物的制剂为所述的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及后遗症的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。
本发明所述的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及后遗症的药物组合物的应用为所述的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及后遗症的药物组合物在制备治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期及后遗症期导致的偏瘫、半身不遂，肌肤麻木不仁、言语不清药物中的应用。
下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：
实施例1
称量黄芪180g，三七120g，地龙80g，分别粉碎过10目筛，加入重量3的水，于温度80℃提取2次，每次2h，过滤，合并滤液得到提取液，将提取液减压浓缩至相对密度为1.01得到浸膏；将浸膏低温干燥至含水率为8%，粉碎过100目筛得到目标物治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物。
实施例2
称量黄芪200g，三七150g，地龙100g，分别粉碎过10目筛，加入重量8的水，于温度40℃提取4次，每8h，过滤，合并滤液得到提取液，将提取液减压浓缩至相对密度为1.03得到浸膏；将浸膏低温干燥至含水率为8%，粉碎过200目筛得到目标物治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物。
实施例3
称量黄芪300g，三七200g，地龙150g，分别粉碎过10目筛，加入重量5的水，于温度60℃提取3次，每次5h，过滤，合并滤液得到提取液，将提取液减压浓缩至相对密度为1.02得到浸膏；将浸膏低温干燥至含水率为6%，粉碎过100目筛得到目标物治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物。
实施例4
称量黄芪720g，三七400g，地龙200g，分别粉碎过10目筛，加入重量5的水，于温度50℃提取3次，每次6h，过滤，合并滤液得到提取液，将提取液减压浓缩至相对密度为1.03得到浸膏；将浸膏低温干燥至含水率为7%，粉碎过100目筛得到目标物治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物。
实施例5
称量黄芪50g，三七480g，地龙150g，分别粉碎过10目筛，加入重量6的水，于温度70℃提取3次，每次5h，过滤，合并滤液得到提取液，将提取液减压浓缩至相对密度为1.03得到浸膏；将浸膏低温干燥至含水率为6%，粉碎过200目筛得到目标物治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物。
实施例6
称量黄芪500g，三七120g，地龙80g，分别粉碎过10目筛，加入重量3的水，于温度50℃提取2次，每次6h，过滤，合并滤液得到提取液，将提取液减压浓缩至相对密度为1.03得到浸膏；将浸膏低温干燥至含水率为5%，粉碎过200目筛得到目标物治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物。
实施例7
称量黄芪300g，三七250g，地龙150g，分别粉碎过10目筛，加入重量4的水，于温度50℃提取3次，每次5h，过滤，合并滤液得到提取液，将提取液减压浓缩至相对密度为1.03得到浸膏；将浸膏低温干燥至含水率为8%，粉碎过100目筛得到目标物治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物。
实施例8
称量黄芪500g，三七200g，地龙100g，分别粉碎过10目筛，加入重量8的水，于温度80℃提取3次，每次5h，过滤，合并滤液得到提取液，将提取液减压浓缩至相对密度为1.03得到浸膏；将浸膏低温干燥至含水率为6%，粉碎过100目筛得到目标物治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物。
实施例9
以实施例2制备得到的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备的片剂。
实施例10
以实施例3制备得到的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备的散剂。
实施例11
以实施例5制备得到的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备的胶囊剂。
实施例12
以实施例7制备得到的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备的颗粒剂。
实施例13
以实施例8制备得到的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备的丸剂。
实施例14
以实施7制备得到的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物进行试验：
一、气虚血瘀型缺血性中风偏瘫试验
1、对象与方法
1.1临床资料
1.1.1病例来源：所有病例均来源于昆明市中医医院康复科住院，为2016年6月至2017年3月收治的符合纳入标准的73例患者。
1.1.2诊断标准：缺血性中风诊断标准：参照1996年中华医学会第四届全国脑血管病学术会议通过的《各类脑血管疾病诊断要点》，其中关于脑梗塞的诊断要点，并经过头部ct或mri检查确诊。中医病名诊断：参照国家药品监督管理局2002年颁发的《中药新药临床研究指导原则》所载的《中药新药治疗中风病的临床研究指导原则》的标准执行。疾病分期标准：恢复期：发病2周至6个月。证类诊断标准：证候分型属气虚血瘀型。主要证候为：半身不遂，口舌歪斜、言语赛涩、偏身麻木、气短乏力、自汗，舌淡红，苔薄白、脉细弱。
1.1.3纳入标准：（1）西医诊断符合995年全国第四届脑血管病学术会议通过的各类脑血管病诊断要点；中医诊断符合《中药新药治疗中风病的临床研究指导原则》，疾病分期符合恢复期，证类诊断符合气虚血瘀型。（2）存在肢体运动功能障碍，偏瘫肢体肌力0～4级，（3）神志清楚，生命体征平稳，无发热和肺部感染；（4）40岁≤年龄≤80岁；（5）患者本人或直系亲属知情同意。
1.1.4排除标准：（1）中西医诊断不符合，证类诊断不符合气虚血瘀型；（2）意识不清，mmse量表评定提示痴呆，合并感觉性失语或精神障碍等疾患，不能配合检查及治疗的患者；（3）合并有心、肝、肾和造血系统等重要脏器功能衰竭或病情危重的中风患者以及癌症等对患者生存质量的影响超过中风后偏瘫肢体功能障碍的疾病或状态；（4）有肢体骨关节疾病所致的运动功能障碍；（5）对中药过敏者；（6）不能完成基本疗程，依从性可能不好者（即不能坚持治疗）；（7）患者本人或其直系亲属不同意参加临床观察者；（8）80岁以上，40岁以下，妊娠期或哺乳期妇女。
1.2方法
1.2.1分组
采取随机数字表方法将符合纳入标准的73例患者随机分为治疗组和对照组。治疗组37例，其中男20例，女17例，年龄平均：63.5±2.5岁，病程平均：2.8±1.5月，简化fugl-meyer运动功能评分平均：16.4±2.1。对照组36例，其中男25例，女11例，年龄平均64.1±2.7岁，病程：平均：2.5±1.7月，简化fugl-meyer运动功能评分平均：15.5±2.3。2组患者性别、年龄、病程、简化fugl-meyer运动功能评分均无显著性差异（p＞0.05）。
1.2.2治疗方法
对照组予以常规西医基础药物，针对不同基础疾病，采用个体化治疗，如：控制血压、血糖、血脂，抗血小板聚集等。同时予以常规康复训练，包括：良肢位的摆放，运动训练，如：各关节主被动训练、坐位训练、坐位平衡训练行走训练等，作业治疗，物理因子治疗等。治疗组：在对照组的基础上口服益气活血通络方（组成：、黄芪、三七、地龙）由昆明市中医医院制剂中心统一煎制。每次50ml，每日三次。两组共治疗14天。
1.2.3观察指标
在治疗前及治疗结束后，观察记录患者中医症候含舌脉象的变化，计分赋值；同时采用目前国际上通用的简化fugl-meyer运动功能评定量表评估中风后偏瘫患者运动功能。血、尿、大便常规、肝、肾功能、心电图检查。
1.2.4中医证候疗效评定标准
参照《中药新药临床研究指导原则》评定中医证候，制定中医临床证候分级量化积分标准。评出治疗前后总分，判断疗效用疗效指数：疗效指数为n=（治疗前积分﹣治疗后积分）/治疗前积分×100%。显效：治疗后较治疗前症状积分减少，n≥66.7%；有效：治疗后较治疗前症状积分减少，33.3%≤n<66.7%；无效：治疗后较治疗前症状积分减少，n<33.3%。
1.2.5统计学方法
采用spss（13.0）统计软件进行统计学分析。计数资料采用率表示，组间采用χ2检验，计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验。检验水准α=0.05，以p＜0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1两组患者中医证候疗效比较
治疗后，治疗组中医证候疗效总有效率85.29%，对照组中医证候疗效总有效率66.67%。治疗组患者疗效较对照组有显著性差异（p<0.05），见表1。
表1两组患者中医证候疗效比较
注：与对照组比较，*p<0.05
2.2两组患者简化fugl-meyer运动功能评分比较，见表2。
表2两组患者简化fugl-meyer运动功能评分比较
注：与对照组比较，**p<0.05
2.3不良反应
治疗过程中，两组患者治疗前后均未出现恶心、胃脘不适等不良反应，肝、肾功能，血、尿、大便常规检查，前后比较无异常。
缺血性脑卒中属祖国医学“中风”范畴，患者多为中老年人，平时摄生不慎，饮食不节，以至积损正衰，肝肾失养，气血生化不足，造成病理产物瘀血、痰浊的产生，最终阴阳失调、气血逆乱，产生风、火、痰、瘀痹阻脑脉而发生中风。故本病为本虚标实之证。本虚之根本主要表现为气虚血瘀，并且始终贯穿于中风病的整个病理过程。尤其至恢复期标实渐去，本虚之象渐现，以虚主，虚中夹实，虚是以气虚为主，实则兼有血瘀。故中风恢复期应以益气活血通络为主。
益气活血通络方包括黄芪、地龙、三七。方中黄芪为君药，益气养阴，地龙、三七为臣药，地龙性寒，味咸。地龙通经活络，三七活血祛瘀。全方共奏益气、通络、活血的功效。切合缺血性中风恢复期及后遗症期气虚血瘀的基本病机，所以临床疗效显著。
本试验结果显示：治疗后，治疗组患者中医证候疗效总有效率97.30%，对照组中医证候疗效总有效率58.33%。治疗组患者疗效较对照组有显著性差异（p<0.05）。在简化fugl-meyer运动功能评定量表中治疗组患者平均分为28.3±2.7，对照组患者平均分为20.5±2.2，治疗组患者较对照组有显著性差异（p<0.05）。该组数据表明：本发明实施例7制备得到的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物能改善缺血性中风偏瘫患者的中医证候及偏瘫肢体运动功能。
二、效果试验对比
1、龙克栓胶囊治疗中风病气虚血瘀证临床观察
龙克栓胶囊包括：鲜地龙提取物、黄芪、川芎等。具有补气活血化瘀功效。用于中风病气虚血瘀证。
观察龙克栓胶囊治疗中风病气虚血瘀证的疗效。方法：采用龙克栓胶囊治疗中风病气虚血瘀证30例,并与消栓口服液30例进行疗效比较。结果：2组药物对血脂影响不大;在改善血液流变学方面,治疗组优于对照组，p<0.05;在改善临床症状方面,治疗组优于对照组,p<0.05。结论:气虚血瘀证仅用活血化瘀药是不够的,应在此基础上注重补气,说明辨证论治的科学性与重要性。
中风疗效比较：治疗组:基本痊愈8例,显效11例,有效9例,无效2例,总有效率为93.33%;对照组基本痊愈3例,显效9例,有效12例,无效6例,总有效率为80.0%。治疗组优于对照组。
2、芪龙胶囊治疗中风病中经络(气虚血瘀证)的临床研究
芪龙胶囊包括黄芪、地龙、当归、赤芍、川芎、桃仁、红花、丹参。具有抗血栓形成和促进血栓溶解的胶囊剂。
评价芪龙胶囊治疗中风病中经络(气虚血瘀证)的临床疗效及安全性。方法:403例患者采用随机分组、双盲双模拟对照(治疗组:芪龙胶囊,对照组:消栓口服液)的方法,其中治疗组102例,对照组101例,其余200例为开放治疗组。结果:芪龙胶囊对中风病的愈显率为54.90%,总有效率为89.22%;对中医证候的愈显率为44.12%,总有效率为89.22%。芪龙胶囊治疗组优于消栓口服液对照组(p<0.01)。结论:芪龙胶囊治疗中风病(气虚血瘀证)疗效确切,无毒副作用。
3、通心络胶囊治疗气虚血瘀型中风44例观察
通心络胶囊包括：人参、水蛭、全蝎、赤芍、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、檀香、降香、乳香（制）、酸枣仁（炒）、冰片。具有益气活血，通络止痛。用于冠心病心绞痛属心气虚乏。亦用于气虚血瘀络阻型中风病，症见半身不遂或偏身麻木，口舌歪斜，言语不利。
根据通心络胶囊具有益气活血之功，用以治疗气虚血瘀型中风44例，并与脑溢嗪治疗的36例对照，以4周为1疗程评定疗效。观察结果表明，治疗组有效率（90.91％）高于对照组（66.67％），p＜0.05；肩关节、趾关节功能恢复率优于对照组，p＜0.05，其余各关节功能恢复率2组比较无显著差异，p＞0.05；语言功能及口舌歪斜恢复率亦显著高于对照组，p＜0.05。该文观察结果证实通心络胶囊益气活血之功确凿，亦提示临床治疗该病重视益气药物和虫类破血散瘀药物的应用，可获较常规活血通络治法更佳疗效。
经过上述对比试验，均表明本发明实施例7制备得到的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物与类似的中成药疗效比较，有更好的疗效。值得临床推广。
实施例15
分别实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6和实施例8制备得到的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物进行试验，方法同实施例14，结果均表明本发明制备得到的治疗气虚血瘀型缺血性中风恢复期即后遗症的药物组合物能改善缺血性中风偏瘫患者的中医证候及偏瘫肢体运动功能。