一种阿奇霉素微乳滴眼液的制作方法
本发明涉及滴眼药领域，特别涉及一种阿奇霉素微乳滴眼液。
背景技术：
细菌性结膜炎是最常见的一种感染，广泛流传于不同国家、种族、年龄和性别间的接触性传染病，容易在幼儿园、学校等人群密集地区传染，虽然具有自愈性，但抗感染治疗可缩短疾病进程、防止传染、减少并发症发生。革兰氏阳性葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌是最常见的病原体。
急性细菌性结膜炎是一种多发于夏秋季传染性极强的以细菌为病原体的急性结膜炎症，是日常眼科初诊遇见频率最高的眼部疾患。细菌性角膜炎、结膜炎常致眼组织不同程度的损害，有时后果严重，危害视力。细菌性结膜炎的致病菌种类很多，对角膜、结膜组织的损伤程度各异。急性细菌性结膜炎也属儿童常见眼表感染，临床治疗在儿童治疗上抗生素可选余地较小，常规选择仅妥布霉素一种，临床上虽然有多个抗感染制剂，但多不推荐用于儿童，其中美国儿科学会明确建议氟喹诺酮类的应用应受到限制。
另外，由沙眼衣原体导致的沙眼是致盲的重要原因之一，我国10％以上的盲人是患沙眼所致。而目前临床上治疗沙眼尚无特别好的眼用制剂。
眼用药物溶液滴入眼睛内主要是通过角膜和结膜两条途径吸收，药物首先渗透进入角膜内，故药物对角膜的通透性尤为重要，对于大多数药物而言，角膜通常是药物渗透的主要屏障，限制了药物到达眼内靶组织。另外，传统眼用制剂的最大缺点在于其滞留时间短、生物利用率极低，与眼睛具有流泪和眨眼反射等非常有效的保护机制有关，使滴入到眼内的药液迅速从角膜前区域消除。此外，大量的药物经鼻泪管进入鼻腔或消化道最终被全身吸收，增加了诱发副作用和毒性的风险。因此，使用适宜的药物能够有效的缓解或控制病情的发展，而选择合理的剂型，则能够保证眼部用药的安全有效并使病人乐于接受则是药物治疗上的重要课题。
阿奇霉素是半合成的15元环大环内酯类抗生素，即氮内酯类(azalides)的第一个品种。其作用机理是通过与细菌细胞中核糖体50s亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于核糖核酸(rna)的蛋白质合成。阿奇霉素比红霉素更具有抗菌谱广的特点，对各种葡萄球菌、链球菌、杆菌、支原体、衣原体均敏感，对多种致病菌所致的结膜感染均有效，已经被世界卫生组织列入到防治沙眼性结膜炎等眼部感染性疾病的重点药物。其对流感噬血杆菌的作用强度比红霉素及罗红霉素高4～8倍，且对酸稳定，耐受性好，已成为目前治疗感染的一线药物。有研究显示，阿奇霉素与妥布霉素在化脓性细菌性结膜炎治疗的试验中，总疗程共计6滴/患眼(阿奇霉素)与44滴/患眼(妥布霉素)治疗效果相当，说明阿奇霉素极大的方便了患者的使用，尤其是对儿童患者，应用更简单方便，显著提高了患者的依从性。在治疗沙眼、包涵体结膜炎方面，较who推荐口服用药，阿奇霉素眼水局部应用优势更加明显，方便、安全、易受，能够有效避免口服药品带来的全身副反应，阿奇霉素眼水将成为临床沙眼治疗替代口服药物的更有利选择。
2007年4月美国fda批准了insitevision公司生产的1％阿奇霉素缓释滴眼液(商品名azasite)上市，用于治疗细菌性结膜炎，采用新颖的
眼用制剂常规剂型有滴眼剂、眼膏剂、眼用凝胶剂。滴眼剂滴入眼内以后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟内可被稀释至原来浓度的0.1％，需要增加给药次数来提高治疗效果。眼膏可以提供较长的药物滞留时间，但因其剂量不准确、易引起糊视和眼睑起壳导致患者顺应性差，而且通常只能睡前使用。凝胶剂是乳胶稠厚液体或半固体，具有制备简单、与药用部位尤其是粘膜组织亲和力强、滞留时间长、毒副作用小等优点，使其特别适合用作眼部给药的载体，但是同样存在着剂量不准，重现性不好的缺点。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对上述现有技术中眼用制剂在渗透性、稳定性、刺激性等方面的不足，提供一种阿奇霉素微乳滴眼液。
往时，尝试设计各种药物传递系统以期增加药物在眼部的吸收，从而提高药物在眼部的疗效和生物利用度。解决的目的主要集中于延长药物与眼球表面的接触时间，改善药物在角膜的通透性。cn104055729a公开了一种阿奇霉素眼用凝胶，同时采用离子敏感和温度敏感凝胶基质，具有双重胶凝特性，离子敏感凝胶基质优先去乙酰结冷胶，温度敏感凝胶基质优先泊洛沙姆407，能够减少流失，克服单纯使用泊洛沙姆407的稳定性老化问题。cn102824305a公开了一种具有适当粘度的阿奇霉素滴眼液，采用海藻酸钠作为亲水基质，在体外储存条件下为半胶状制剂。
以上专利中的眼用制剂主要为眼用凝胶，虽然可延长药物的作用时间，减少用药次数，但放大生产难度较大，不易于实现产品化，剂量不易控制。微乳为纳米乳的一种，其作为药物载体的纳米分散给药系统，具有安全无毒的优点，同时可以克服生物天然屏障，控制药物释放速率，减少药物的不良反应，提高药物功效和利用率，然而微乳在眼用制剂中仍未有理想的广泛应用。
本发明所采取的技术方案是：一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按原料总质量百分比计包括如下组分：
其中，本发明所指的阿奇霉素原料质量百分比包括将阿奇霉素盐折算成阿奇霉素的含量。
作为上述方案的进一步改进，该微乳滴眼液中油相液滴的粒径为50nm以下，即本发明属于o/w剂型。利用微乳对眼部给药可增加难溶性药物如阿奇霉素的溶解性，从而提高制剂的载药量，而药物由于包裹于油滴中，提高了药物的稳定性同时避免药物与生物粘膜直接接触，从而降低了药物在眼部产生的刺激性；另一方面，由于相对水溶液而言微乳的粘度有所提高，同时表明张力降低，应用于眼部给药可提高缓释效果及药物利用率。
其中油相的种类在微乳剂的处方中起着至关重要的作用，不同种类的油相对微乳剂的物理化学性质和稳定性有很大的影响。中链甘油三酯分子量较小，有较大的水溶性及较低的pka值，其中中链甘油三酯在水中的溶解度是长链甘油三酯的100倍。与长链甘油三酯相比，中链甘油三酯会提高对于药物的增溶能力。根据研究发现，阿奇霉素在大豆油、红花油、蓖麻油等长链甘油三酷中的溶解度很小，而在中链油中有较大的溶解度。另外，眼用制剂最适宜的黏度范围应为2～3cp，这样既能保证较高的药物利用率又能使患者有较好的顺应性。作为本发明的进一步改进，所述的中链油选自captex355、miglyol812、miglyol840中的至少一种。本发明中链油优选miglyol812。本发明中链油的特殊选用进一步提高了其对阿奇霉素的包封率。
为使油相与水相充分混匀，形成均一的体系，必须使用乳化剂，它是纳米乳形成所必需的物质。乳化剂的主要作用是降低界面张力形成界面膜，促使纳米乳形成。同时，乳化剂能够增加药物的溶解性，确保制剂的稳定性。纳米乳粒径越小就需要越多的能量或者需要越多的乳化剂，这是因为大粒子变成更小的粒子需要借助更高的能量克服乳滴表面张力或者通过增加乳化剂浓度降低表面张力。因此，乳化剂的确定是纳米乳配方的最重要一步，本发明中乳化剂的用量进一步优选为1～10％。
乳化剂的种类很多，但并非所有表面活性剂都可用于制备纳米乳，乳化剂的选择取决于所形成的纳米乳的特性和使用目的，同时要考虑到安全性、经济性等问题。一般，乳化剂的用量越大，形成的纳米乳越稳定，但用量过大会产生刺激性和其他不良反应。所以应尽可能选择非离子型表面活性剂等毒性小的复合乳化剂。乳化剂的选择还得考虑其亲水亲油平衡值(hlb值)。研究还发现，在制备o/w型乳剂时，乳化剂hlb值的增加可使粒径减小，一般认为hlb值在在8～18时形成o/w型纳米乳，作为上述方案的进一步改进，本发明所述的乳化剂选自吐温80、吐温20、span80、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、司盘、peg、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯中的至少一种。进一步地，本发明优选吐温80作为乳化剂。
本发明的微乳剂中单独使用乳化剂容易使界面张力和流体界面膜不稳定，因此通过加入助乳化剂降低表面张力、增加界面膜流动性，使界面膜具有足够的弯曲性，协助乳化剂调节hlb值，是该滴眼液配方更容易形成稳定的微乳剂。中短链醇可增大成乳区，但由于其毒性和刺激性大大限制了使用，例如乙醇就不适合作为眼部给药的助乳化剂，其除对眼有刺激性外，还易挥发，难以维持界面膜的稳定，易发生破乳等现象。本发明所述的助乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油、甘油、丙二醇、乙二醇中的至少一种。后经研究筛选，发现吐温80与聚氧乙烯蓖麻油复配使用后，能使微乳剂粒径较小且稳定性良好，因此本发明优选聚氧乙烯蓖麻油作为助乳化剂。
因为眼内存在生理性电势差，眼球前端为正极，后端为负极使眼内形成了一个小的微电场环境。此外，同中性或带负电荷的粒子相比，带正电荷的粒子能够趋向于眼后段的视网膜表面。而更有趣的是，带正电的高分子(如壳聚糖)证明可以可逆地打开细胞间的紧密连接，易于进入视网膜深层。所以，本发明通过正电荷修饰油相纳米液滴，所述电荷修饰剂选自透明质酸、羧化壳聚糖、羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、两性霉素b、聚胺、硬脂胺、精氨酸中的至少一种。本发明利用这些阳离子物质与眼部角膜表面电荷见的静电力等因素有助于促进药物与粘膜特异性结合，从而延长阿奇霉素在角膜的滞留时间，利于其透过屏障，提高角膜对阿奇霉素的摄取率。其中壳聚糖是甲壳素脱去乙酰基的衍生物。它是自然界中存在的唯一荷正电的碱性多糖，在生物体内可被溶菌酶降解，具有无毒、良好的生物相容性、低免疫排斥反应、生物粘附性及跨细胞膜转导能力等一系列特性。因而，本发明优选羧化壳聚糖作为电荷修饰剂，其通过静电吸附作用包裹在含有阿奇霉素的纳米液滴表面，以翻转纳米液滴的电性，提高纳米液滴对视网膜的通透能力和对各亚层的靶向性，进而提高药物疗效。
作为上述方案的进一步改进，本发明的微乳滴眼液按原料总质量百分比计所述调剂助剂包括如下组分：
增粘剂0.01～2％；
助溶剂及其缓冲盐0.05～5％；
渗透压调节剂0.1～10％。
眼用制剂有一定的黏度对提高生物利用度有较好的效果，因此处方中加入了具有生物粘附性的高分子交联聚合物羟丙基甲基纤维素来制备，增加黏度和生物黏附性，滴入眼部后与角膜前覆盖的粘糖蛋白结合，更延长药物眼部滞留时间，达到增加疗效的作用。本发明优选羟丙基甲基纤维素作为增粘剂。
其中，本发明所述的助溶剂及其缓冲盐中的助溶剂为有机酸，并选自乳糖酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、苹果酸、门冬氨酸、门冬氨酸、硼酸、醋酸、盐酸、硫酸中的其中一种。经研究筛选，本发明优选枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液作为本发明中的助溶剂及其缓冲盐，以进一步提高油相液滴对阿奇霉素的包封率。
本发明所述的渗透压调节剂选自电解质类氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硼酸、硼砂中的至少一种，还包括非电解质类物质葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇中至少一种，经研究筛选，本发明优选甘露醇作为渗透压调节剂。
作为上述方案的进一步改进，本发明的微乳滴眼液按原料总质量百分比计所述功能性助剂包括如下组分：
抗氧剂0.01～5％；
防腐剂0.001～2％。
其中，本发明所述的抗氧剂可选自乙二胺四乙酸钠、依地酸二钠、维生素e、维生素c、l-半胱氨酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、柠檬酸、茶多酚、硫柳汞、丙二醇、甘油、硼酸中的至少一种。即本发明的抗氧剂可为脂溶性抗氧剂和水溶性抗氧剂，其中脂溶性抗氧剂优选维生素e，水溶性抗氧剂优选l-半胱氨酸或维生素c。
本发明所述的防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲、乙或丙酯、山梨酸、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇中的至少一种。经研究筛选，本发明优选苯扎氯铵作为防腐剂。
本发明的有益效果是：
(1)本发明采用中链油作为药物载体包裹阿奇霉素，以油相纳米液滴的形式分散于水相溶液中，并对油相纳米液滴进行正电荷修饰，从而制得微乳滴眼液，大大增加了该微乳滴眼液对眼部细胞膜的渗透性，提高了在室温储存中的稳定性，降低运输与储存的成本，同时实现了阿奇霉素在眼部的缓慢释放，减轻药物较大眼刺激性的不良反应，具有良好的生物相容性。本发明可减少药物流失，不影响视力，减少给药次数，有利于定剂量给药，提高患者使用顺应性。
(2)经过对本发明稳定性检测，放置超过6月后仍呈透明状，没有结晶析出，表明其储存性能没有发生变化，鉴定为微乳滴眼液，比目前已报道的《阿奇霉素亚微乳滴眼液的研究》中的亚微乳粒径(约200nm)更小，本发明具有优异的角膜渗透性能。
附图说明
附图1为本发明实施例1所得阿奇霉素微乳滴眼液的实物图样；
附图2为本发明中阿奇霉素微乳滴眼液的体外释放曲线；
附图3为本发明中阿奇霉素微乳滴眼液的粒径数量分布图；
附图4为本发明中阿奇霉素微乳滴眼液的粒径强度分布图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行具体描述，以便于所属技术领域的人员对本发明的理解。有必要在此特别指出的是，实施例只是用于对本发明做进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术熟练人员，根据上述发明内容对本发明作出的非本质性的改进和调整，应仍属于本发明的保护范围。同时下述所提及的原料未详细说明的，均为市售产品；未详细提及的工艺步骤或制备方法为均为本领域技术人员所知晓的工艺步骤或制备方法。
实施例1
一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按阿奇霉素滴眼液的总质量百分比计包括如下组分：
制备方法：
1)把miglyol812、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油混合溶解后，40～50℃不断搅拌，形成溶液ⅰ；
2)将处方量的枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为处方量50％(即计算好水的量)，然后加入阿奇霉素、l-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯胺，40～50℃不断地搅拌，用ph调节剂调节ph至6.5，形成溶液ⅱ；
3)溶液ⅰ缓慢地注射滴加进溶液ⅱ中，同时40～50℃不断地搅拌，搅拌均匀，形成溶液ⅲ；
4)称取羧化壳聚糖，置于注射用水(水用量为总量20％)，待羧化壳聚糖溶解后，加入溶液ⅲ，然后0.22μm滤膜过滤除菌，形成溶液ⅳ；
5)配制1％羟丙甲纤维素溶液(先加热20ml水，慢慢加入1g羟丙甲纤维素，搅拌40min，降温即可)，高温灭菌后，往溶液ⅳ加入全部羟丙基甲基纤维素溶液(即20ml)，搅拌，并定容，分装，得实施例1微乳滴眼液成品，其图样如附图1所示。
实施例2
一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按阿奇霉素滴眼液的总质量百分比计包括如下组分：
制备方法与实施例1的制备方法相同，得实施例2微乳滴眼液成品。
实施例3
一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按阿奇霉素滴眼液的总质量百分比计包括如下组分：
制备方法与实施例1的制备方法相同，得实施例3微乳滴眼液成品。
实施例4
一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按阿奇霉素滴眼液的总质量百分比计包括如下组分：
制备方法：
1)把miglyol812、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、维生素e混合溶解后，40～50℃不断搅拌，形成溶液ⅰ；
2)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为处方量50％(即计算好水的量)，然后加入阿奇霉素、甘露醇和苯扎氯胺，40～50℃不断地搅拌，用ph调节剂调节ph至6.5，形成溶液ⅱ；
3)溶液ⅰ缓慢地注射滴加进溶液ⅱ中，同时40～50℃不断地搅拌，搅拌均匀，形成溶液ⅲ；
4)称取羧化壳聚糖，置于注射用水(水用量为总量20％)，待羧化壳聚糖溶解后，加入溶液ⅲ，然后0.22μm滤膜过滤除菌，形成溶液ⅳ；
5)配制1％羟丙甲纤维素溶液(先加热20ml水，慢慢加入1ghpmc，搅拌40min，降温即可)，高温灭菌后，往溶液ⅳ加入全部羟丙甲纤维素溶液(即20ml)，搅拌，并定容，分装，得实施例4微乳滴眼液成品。
实施例5
一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按阿奇霉素滴眼液的总质量百分比计包括如下组分：
制备方法与实施例1的制备方法相同，得实施例5微乳滴眼液成品。
实施例6
一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按阿奇霉素滴眼液的总质量百分比计包括如下组分：
制备方法：
1)把miglyol812、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油混合溶解后，40～50℃不断搅拌，形成溶液ⅰ；
2)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为处方量50％(即计算好水的量)，然后加入阿奇霉素、l-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯胺，40～50℃不断地搅拌，用ph调节剂调节ph至6.5，形成溶液ⅱ；
3)溶液ⅰ缓慢地注射滴加进溶液ⅱ中，同时40～50℃不断地搅拌，搅拌均匀，形成溶液ⅲ；
4)溶液ⅲ进行0.22μm滤膜过滤除菌，形成溶液ⅳ；
5)配制1％羟丙甲纤维素溶液(先加热20ml水，慢慢加入1g羟丙基甲基纤维素，搅拌40min，降温即可)，高温灭菌后，往溶液ⅳ加入全部羟丙甲纤维素溶液(即20ml)，搅拌，并定容，分装，得实施例6微乳滴眼液成品。
实施例7
一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按阿奇霉素滴眼液的总质量百分比计包括如下组分：
制备方法与实施例1的制备方法相同，得实施例7微乳滴眼液成品。
实施例8
一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按阿奇霉素滴眼液的总质量百分比计包括如下组分：
制备方法：
1)把miglyol812、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油混合溶解后，40～50℃不断搅拌，形成溶液ⅰ；
2)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为处方量50％(即计算好水的量)，然后加入阿奇霉素、l-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯胺，40～50℃不断地搅拌，用ph调节剂调节ph至6.5，形成溶液ⅱ；
3)溶液ⅰ缓慢地注射滴加进溶液ⅱ中，同时40～50℃不断地搅拌，搅拌均匀，形成溶液ⅲ；
4)称取羧化壳聚糖，置于注射用水(水用量为总量20％)，待羧化壳聚糖溶解后，加入溶液ⅲ，并定容，然后0.22μm滤膜过滤除菌，分装，得实施例8微乳滴眼液成品。
实施例9
一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按阿奇霉素滴眼液的总质量百分比计包括如下组分：
制备方法与实施例1的制备方法相同，得实施例9微乳滴眼液成品。
实施例10
一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按阿奇霉素滴眼液的总质量百分比计包括如下组分：
制备方法与实施例1的制备方法相同，得实施例10微乳滴眼液成品。
实施例11
一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按阿奇霉素滴眼液的总质量百分比计包括如下组分：
制备方法与实施例1的制备方法相同，得实施例11微乳滴眼液成品。
实施例12
一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按阿奇霉素滴眼液的总质量百分比计包括如下组分：
制备方法：
1)把miglyol8122、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、甘油混合溶解后，40～50℃不断搅拌，形成溶液ⅰ；
2)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为处方量50％(即计算好水的量)，然后加入阿奇霉素、l-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯胺，40～50℃不断地搅拌，用ph调节剂调节ph至6.5，形成溶液ⅱ；
3)溶液ⅰ缓慢地注射滴加进溶液ⅱ中，同时40～50℃不断地搅拌，搅拌均匀，形成溶液ⅲ；
4)称取羧化壳聚糖，置于注射用水(水用量为总量20％)，待羧化壳聚糖溶解后，加入溶液ⅲ，然后0.22μm滤膜过滤除菌，形成溶液ⅳ；
5)配制1％羟丙甲纤维素溶液(先加热20ml水，慢慢加入1g羟丙甲纤维素，搅拌40min，降温即可)，高温灭菌后，往溶液ⅳ加入全部羟丙甲纤维素溶液(即20ml)，搅拌，并定容，分装，得实施例12微乳滴眼液成品。
实施例13
一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按阿奇霉素滴眼液的总质量百分比计包括如下组分：
制备方法：
1)把miglyol812、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油混合溶解后，40～50℃不断搅拌，形成溶液ⅰ；
2)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为处方量50％(即计算好水的量)，然后加入阿奇霉素、l-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯胺，40～50℃不断地搅拌，用ph调节剂调节ph至6.5，形成溶液ⅱ；
3)溶液ⅰ缓慢地注射滴加进溶液ⅱ中，同时40～50℃不断地搅拌，搅拌均匀，形成溶液ⅲ；
4)称取硬脂胺，置于注射用水(水用量为总量20％)，待硬脂胺溶解后，加入溶液ⅲ，然后0.22μm滤膜过滤除菌，形成溶液ⅳ；
5)配制1％羟丙甲纤维素溶液(先加热20ml水，慢慢加入1g羟丙甲纤维素，搅拌40min，降温即可)，高温灭菌后，往溶液ⅳ加入全部羟丙甲纤维素溶液(即20ml)，搅拌，并定容，分装，得实施例13微乳滴眼液成品。
实施例14
一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按阿奇霉素滴眼液的总质量百分比计包括如下组分：
制备方法：
1)把miglyol812在40～50℃不断搅拌，形成溶液ⅰ；
2)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为处方量50％(即计算好水的量)，然后阿奇霉素、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油35、l-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯胺，40～50℃不断地搅拌，用ph调节剂调节ph至6.5，形成溶液ⅱ；
3)溶液ⅰ缓慢地注射滴加进溶液ⅱ中，同时40～50℃不断地搅拌，搅拌均匀，形成溶液ⅲ；
4)称取羧化壳聚糖，置于注射用水(水用量为总量20％)，待羧化壳聚糖溶解后，加入溶液ⅲ，然后0.22um滤膜过滤除菌，形成溶液ⅳ；
5)配制1％羟丙甲纤维素溶液(先加热20ml水，慢慢加入1g羟丙甲纤维素，搅拌40min，降温即可)，高温灭菌后，往溶液ⅳ加入全部羟丙甲纤维素溶液(即20ml)，搅拌，并定容，分装，得实施例14微乳滴眼液成品。
实施例15
一种阿奇霉素微乳滴眼液，其按阿奇霉素滴眼液的总质量百分比计包括如下组分：
制备方法：
1)把miglyol812在40～50℃不断搅拌，形成溶液ⅰ；
2)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为总用量50％，然后加入阿奇霉素或其盐、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油，40～50℃不断地搅拌，形成溶液ⅱ；
3)将羧化壳聚糖、甘露醇和苯扎氯铵用注射用水溶解，注射用水用量为总用量40％，40～50℃不断地搅拌，形成溶液ⅲ；
4)溶液ⅰ缓慢地注射滴加进溶液ⅱ中，同时40～50℃不断地搅拌，最后缓慢加入溶液ⅲ，用氢氧化钠ph调节剂调节ph至6.5，通过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，形成溶液ⅳ；
5)配制1％羟丙甲纤维素溶液(先加热20ml水，慢慢加入1g羟丙甲纤维素，搅拌40min，降温即可)，高温灭菌后，往溶液ⅳ加入全部羟丙甲纤维素溶液(即20ml)，搅拌，并定容，分装，得实施例15微乳滴眼液成品。
实施例16：性能检测
将实施例1～15所得微乳滴眼液成品分别进行各项检测，其理化性质测定结果如下表1所示，体外释放曲线如附图2所示，粒径数量分布如图3所示，粒径强度分布如图4所示。其中，根据表1数据可得其平均粒径为7.265nm，ζ电位为30.20mv，含量为99.8％，包封率达70％。且长期25℃与加速40℃稳定性试验6个月各项理化性质没有显著变化，都在合格范围内。各项检测表明本发明所得的微乳滴眼液具有良好的稳定性，且没发生聚结，适用于工业化生产和运输。
表1本发明实施例1～15所得成品理化性质测定
上述实施例为本发明的优选实施例，凡与本发明类似的工艺及所作的等效变化，均应属于本发明的保护范畴。
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