用于治疗2型糖尿病患者的利西拉来和二甲双胍的制作方法

本申请是中国申请号为201280034737.4、发明名称为“用于治疗2型糖尿病患者的利西拉来和二甲双胍”且申请日为2012年5月11日的专利申请(pct申请号为pct/ep2012/058747)的分案申请。

描述

本发明的主题是用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组合包含(a)despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2(ave0010，利西拉来(lixisenatide))或/和其药学可接受盐，和(b)二甲双胍(metformin)或/和其药学可接受盐。另一个方面是用于降低2型糖尿病患者中的胰高血糖素水平的药物组合，所述组合包含(a)despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2(ave0010，利西拉来)或/和其药学可接受盐，和(b)二甲双胍(metformin)或/和其药学可接受盐。

在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血液葡萄糖浓度严格相关。血液葡萄糖水平升高(如餐后出现的葡萄糖水平升高)被胰岛素分泌的相应增加所快速抵消。在空腹条件下，血浆胰岛素水平下降到基础水平，足以确保对胰岛素敏感性器官和组织的连续葡萄糖供应以及在夜间保持低水平的肝葡萄糖生成。

与1型糖尿病形成对比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，特别是在进行性病例中，认为用胰岛素治疗是最合适的疗法(若需要的话，与口服施用抗糖尿病药物组合)。

没有初始症状而历时数年的血液葡萄糖水平升高是一种重大的健康风险。在美国进行的大规模dcct研究(thediabetescontrolandcomplicationstrialresearchgroup(1993)n.engl.j.med.329,977-986)可以清楚显示，慢性的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病并发症的一项主要原因。糖尿病并发症的例子是微血管和大血管损伤，其可能表现为视网膜病变、肾病或神经病，并且导致眼盲、肾衰竭和肢体损失(lossofextremities)，而且伴随升高的心血管疾病风险。因此可以得出结论，改进的糖尿病疗法必须主要以尽可能保持血液葡萄糖接近生理学范围为目标。

对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数(bmi)≥30的患者，存在着一种特定的风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重叠，导致例如与体重正常的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。因此，特别有必要在降低超重的情况下治疗这些患者中的糖尿病。

二甲双胍是一种在治疗不响应饮食调节的非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)中使用的双胍类降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍控制肥胖患者中的2型糖尿病可能是不够的。因此，在这些患者中，可以需要其他用于控制2型糖尿病的措施。

化合物despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2(ave0010，利西拉来)是一种毒蜥外泌-4(exendin-4)衍生物。ave0010在wo01/04156中作为seqidno:93公开：

seqidno:1:ave0010(44as)

h-g-e-g-t-f-t-s-d-l-s-k-q-m-e-e-e-a-v-r-l-f-i-e-w-l-k-n-g-g-p-s-s-g-a-p-p-s-k-k-k-k-k-k-nh2

seqidno:2:毒蜥外泌肽-4(39as)

h-g-e-g-t-f-t-s-d-l-s-k-q-m-e-e-e-a-v-r-l-f-i-e-w-l-k-n-g-g-p-s-s-g-a-p-p-p-s-nh2

毒蜥外泌肽(exendins)是一组可以降低血液葡萄糖浓度的肽。毒蜥外泌肽类似物ave0010以天然毒蜥外泌肽-4序列的c端截短为特征。ave0010包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的6个c端赖氨酸残基。

在本发明的上下文中，ave0010包括其药学可接受盐。本领域技术人员已知ave0010的药学可接受盐。本发明中采用的一种优选的ave0010药学可接受盐是乙酸盐。

在本发明的实施例1中，已经在2型糖尿病患者中证明了在二甲双胍的附加疗法中的利西拉来(ave0010)显著改善血糖控制：

●与利拉鲁肽组中-72.83相比，利西拉来(ave0010)显著降低自基线的校正血浆葡萄糖auc0:30-4:30h(h*mg/dl)：-227.25。

●与利拉鲁肽(liraglutide)相比，利西拉来降低标准化早餐后的血浆葡萄糖增加的程度大得多。

●在利西拉来组中在第28天有对ppg偏移的实质性调整，与利拉鲁肽组中的-24.93相比，利西拉来组中对最大ppg水平(mg/dl)具有显著影响：-70.43，与利拉鲁肽相比，对于利西拉来，平均治疗差异估值为-45.50。此差异是统计学显著的(p<0.0001)。

●在治疗4周(第28日)后具有低于140mg/dl的餐后2小时血浆葡萄糖水平的患者数目在利西拉来组中较高。

●利西拉来和利拉鲁肽治疗在第28日的24小时血浆葡萄糖概况与第-1日相比展现出血浆葡萄糖的总体降低，响应于膳食摄取发生峰葡萄糖水平降低。

●平均hba1c水平在两个治疗组中降低。

●与利拉鲁肽组相比，血浆胰高血糖素水平的降低的auc在利西拉来组中更明显。

本发明的实施例2涉及亚洲国家(中国、马来西亚、泰国和香港)的2型糖尿病患者中的血糖控制。这些患者仅用二甲双胍没有充分控制。已经发现了在这些亚洲人或/和东方人种的患者中，在研究的第24周，与安慰剂(仅二甲双胍)相比，可以通过利西拉来和二甲双胍的组合实现血糖控制的显著改善：

●与安慰剂组(-0.47％)相比，利西拉来组(-0.83％)中hba1c的显著降低证明了利西拉来相对于安慰剂的效力。相对于安慰剂的ls平均差异是-0.36％(实施例2中的表10)。表28证明了在中国人患者子集中的相似效果。

●对hba1c响应者的分析证明了利西拉来与安慰剂组之间的统计学显著的治疗差异。利西拉来组中的32.4％患者实现hba1c≤6.5％，而在安慰剂组中，仅18.1％实现此数值。利西拉来组中53％的患者实现hba1c<7％，相对于安慰剂组中的38.8％(实施例2中的表11)。

●对于标准化膳食后的餐后2小时血浆葡萄糖(ppg)，利西拉来组表明相对于安慰剂组的统计学显著的改善，ls平均差异为-4.28mmol/l(实施例2中的表12)。对葡萄糖偏移的分析显示与安慰剂相比，利西拉来组中的ls平均差异为-3.99mmol/l(实施例2的表17)。

●与安慰剂相比空腹血浆葡萄糖(fpg)的组间差异对于利西拉来组也是统计学显著的，ls平均差异为-0.48mmol/l(实施例2的表13)。

●利西拉来和二甲双胍的组合的总体安全性在亚洲人/东方人患者中是令人满意的。

本发明的第一个方面是适于在2型糖尿病患者的血糖控制中使用的药物组合，所述组合包含：

(a)despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2或/和其药学可接受盐，和

(b)二甲双胍或/和其药学可接受盐。

如由本发明的实施例证明的，如本文中描述的组合可以用于改善血糖控制。在本发明中，“改善血糖控制”或“血糖控制”特别指餐后血浆葡萄糖浓度的改善、空腹血浆葡萄糖浓度的改善、或/和hba1c值的改善。

本发明的第二个方面是适用于降低2型糖尿病患者中的血浆胰高血糖素水平的药物组合，所述组合包含：

(a)despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2或/和其药学可接受盐，和

(b)二甲双胍或/和其药学可接受盐。

如本发明的实施例1证明的，如本文中描述的组合可以用于降低血浆胰高血糖素水平。

二甲双胍是1,1-二甲基双胍的国际非专属名称(cas号657-24-9)。在本发明中，术语“二甲双胍”包括任何其药学可接受盐。

在本发明中，二甲双胍可以口服施用。技术人员知道适合于通过口服施用治疗2型糖尿病的二甲双胍配制剂。可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的受试者施用二甲双胍。可以以至少1.0g/日或至少1.5g/日的剂量施用二甲双胍。对于口服施用，可以将二甲双胍配制为固体剂型，诸如片剂或丸剂。可以将二甲双胍与合适的药学可接受载体、佐剂和/或辅助物质一起配制。

在本发明中，可以在施用二甲双胍的附加疗法中施用despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2或/和药学可接受盐。

在本发明中，术语“附加”、“附加治疗”和“附加疗法”指用二甲双胍和ave0010治疗2型糖尿病。可以在24小时的时间间隔内施用二甲双胍和ave0010。二甲双胍和ave0010各自可以以一日一次的剂量施用。二甲双胍和ave0010可以通过不同施用路径施用。二甲双胍可以口服施用，ave0010可以胃肠外施用。

本发明的组合可以进一步包含磺酰脲。在组合中，磺酰脲可以口服施用。技术人员知道磺酰脲的合适配制剂。磺酰脲可以在如本文中描述的despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2和二甲双胍的组合的附加治疗中施用。

磺酰脲可以选自格列本脲(glibenclamide)、格列本脲mr、格列齐特(gliclazide)、格列齐特lm、格列美脲(glimepiride)、格列甲嗪(glipizide)、格列甲嗪xl、格列喹酮(gliquidone)、和甲糖宁(tolbutamide)。在具体的实施方案中，本文中公开的任何具体的磺酰脲可以与如本文中描述的despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2和二甲双胍的组合的特定方面组合。

格列本脲的优选剂量是≤10mg/日、10-20mg/日、或≥20mg/日。

格列本脲mr的优选剂量是≤6mg/日、6-12mg/日、或≥12mg/日。

格列齐特的优选剂量是≤160mg/日、160-320mg/日、或≥320mg/日。

格列齐特lm的优选剂量是≤60mg/日、60-120mg/日、或≥120mg/日。

格列美脲的优选剂量是≤4mg/日、4-8mg/日、或≥8mg/日。

格列甲嗪的优选剂量是≤20mg/日、20-40mg/日、或≥40mg/日。

格列甲嗪xl的优选剂量是≤10mg/日、10-20mg/日、或≥20mg/日。

格列喹酮的优选剂量是≤60mg/日、60-90mg/日、或≥90mg/日。

甲糖宁的优选剂量是≤1500mg/日、或≥1500mg/日。

要通过本发明的组合治疗的受试者可以是亚洲或/和东方人种的受试者。在本发明的实施例2中，已经发现了在亚洲或/和东方人种的患者中，与安慰剂(仅二甲双胍)相比，通过利西拉来和二甲双胍的组合可以实现血糖控制的显著改善。

要通过本发明的药物或组合治疗的受试者可以是患有2型糖尿病的受试者。实施例证明了在这些患者中与二甲双胍组合施用ave0010提供了有利的疗法。

要通过本发明的药物或组合治疗的患有2型糖尿病的受试者可以是这样的患有2型糖尿病的受试者，其中2型糖尿病通过仅用二甲双胍(例如，用剂量至少1.0g/日二甲双胍或至少1.5g/日二甲双胍持续3个月)没有得到充分控制。在本发明中，其2型糖尿病未得到充分控制的受试者可以具有范围为7％至10％的hba1c值。

患有2型糖尿病且要通过本发明的药物或组合治疗的受试者可以是肥胖受试者。在本发明中，肥胖受试者可以具有至少30kg/m²的体重指数。

患有2型糖尿病且要通过本发明的药物或组合治疗的受试者可以具有正常的体重。在本发明中，具有正常的体重的受试者可以具有范围为17kg/m²至25kg/m²，或17kg/m²至<30kg/m²的体重指数。

要通过本发明的药物或组合治疗的受试者可以是成年受试者。受试者的年龄可为至少18岁的年龄，或者年龄范围可为18至80岁、18至50岁、或40至80岁、或50至60岁。受试者可以小于50岁。

优选地，要通过本发明的药物或组合治疗的受试者没有接受抗糖尿病治疗，例如胰岛素或/和相关化合物的治疗。

要通过本发明的药物或组合治疗的受试者可以患有2型糖尿病至少1年或至少2年。特别地，在要治疗的受试者中，在开始用本发明的药物或组合治疗前至少1年或至少2年已经诊断出2型糖尿病。

要治疗的受试者的hba1c值可为至少约8％或至少约7,5％。受试者还可以具有约7至约10％的hba1c值。本发明的实施例证明了通过ave0010治疗导致2型糖尿病患者中hba1c值降低。

在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的hba1c值。改善hba1c值意味着hba1c值降低到低于6.5％或7％，例如在治疗至少一个月、至少两个月、或至少三个月后降低到低于6.5％或7％。

在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合可以用于改善患有2型糖尿病患者中的葡萄糖耐量。改善葡萄糖耐量意味着本发明的活性剂可降低餐后血浆葡萄糖浓度。所谓降低特别意指血浆葡萄糖浓度达到正常血糖数值或至少接近这些数值。

在本发明中，正常血糖数值是具体为60-140mg/dl(对应于3,3至7,8mm/l)的血液葡萄糖浓度。此范围尤其指空腹条件和餐后条件下的血液葡萄糖浓度。

要治疗的受试者可以具有至少10mmol/l、至少12mmol/l、或至少14mmol/l的空腹血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超出血糖正常浓度。

要治疗的受试者可以具有至少2mmol/l、至少3mmol/l、至少4mmol/l或至少5mmol/l的葡萄糖偏移。在本发明中，具体地说，葡萄糖偏移是餐后2小时血浆葡萄糖浓度与膳食测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度的差。

“餐后”是糖尿病学领域技术人员公知的术语。具体地，术语“餐后”描述了在进餐或/和实验条件下暴露于葡萄糖后的阶段。在健康人中，此阶段以血液葡萄糖浓度升高及随后的降低为特征。术语“餐后”或“餐后阶段”通常在进餐或/和暴露于葡萄糖后最长至2小时结束。

要如本文中公开的那样治疗的受试者可以具有至少8mmol/l、至少8,5mmol/l或至少9mmol/l的空腹血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超出正常血糖浓度。

在本发明的另一个方面，如本文中描述的组合可以用于改善(即降低)患有2型糖尿病的患者中的空腹血浆葡萄糖。特别地，所谓降低意味着血浆葡萄糖浓度达到正常血糖数值或至少接近这些数值。

本发明的组合可以用于治疗本文中描述的一种或多种医学适应症，例如治疗2型糖尿病患者，或与2型糖尿病有关的状况，诸如改善血糖控制、空腹血浆葡萄糖浓度的降低、葡萄糖偏移的改善、餐后血浆葡萄糖浓度的降低、葡萄糖耐量的改善、改善hba1c值、降低血浆胰高血糖素水平、重量减轻或/和预防重量增加。

在本发明中，可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的受试者施用despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2或/和其药学可接受盐。

在本发明中，despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2或/和其药学可接受盐可以与合适的药学可接受载体、佐剂或/和辅助物质一起配制。

化合物despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2或/和其药学可接受盐可以胃肠外，例如通过注射(诸如通过肌肉内或者通过皮下注射)施用。合适的注射装置，例如所谓的“笔”是已知的，所述笔含有包含活性成分的药筒和注射针。化合物despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2或/和其药学可接受盐可以以合适的量，例如以范围为每剂10至15μg或每剂15至20μg的量施用。

在本发明中，可以以10至20μg的范围，10至15μg的范围，或15至20μg的范围的每日剂量施用despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2或/和其药学可接受盐。可以通过每日一次注射来施用despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2或/和其药学可接受盐。

在本发明中，可以在液体组合物中提供despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2或/和其药学可接受盐。技术人员知道适合于胃肠外施用的ave0010的液体组合物。本发明的液体组合物可以具有酸性或生理ph。优选地，酸性ph范围为ph1–6.8,ph3.5-6.8,或ph3.5–5。优选地，生理ph范围为ph2.5-8.5,ph4.0-8.5,或ph6.0-8.5。可以用药学可接受的稀酸(通常为hcl)或药学可接受的稀碱(通常为naoh)调节ph。

包含despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2或/和其药学可接受盐的液体组合物可以包含合适的防腐剂。合适的防腐剂可以选自：苯酚、间甲酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸酯。一种优选的防腐剂是间甲酚。

包含despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2或/和其药学可接受盐的液体组合物可以包含张度剂。合适的张度剂可以选自：甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、nacl、含有钙或镁的化合物诸如cacl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的浓度可以在100–250mm的范围内。nacl的浓度可以高达150mm。一种优选的张度剂是甘油。

包含despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2或/和其药学可接受盐的液体组合物可以包含0.5μg/ml至20μg/ml，优选1μg/ml至5μg/ml的甲硫氨酸。优选地，液体组合物包含l-甲硫氨酸。

本发明的另一个方面是一种用于改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用与二甲双胍组合的despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2或/和其药学可接受盐。特别地，可以施用如本文中描述的组合。在本发明的方法中，受试者可以是本文中限定的受试者。

本发明的另一个方面是一种用于降低2型糖尿病患者中的血浆胰高血糖素水平的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用与二甲双胍组合的despro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2或/和其药学可接受盐。特别地，可以施用如本文中描述的组合。在本发明的方法中，受试者可以是本文中限定的受试者。

本发明的又一个方面涉及如本文中描述的组合用于制造供治疗如本文中描述的的医学适应症用的药物的用途。例如，本发明的组合可以用于制造药物，所述药物是用于治疗2型糖尿病患者，或者用于治疗与2型糖尿病有关的状况，诸如改善血糖控制，降低空腹血浆葡萄糖浓度，用于改善葡萄糖偏移，降低餐后血浆葡萄糖浓度，改善hba1c值，或/和改善葡萄糖耐量的药物。本发明的组合也可以用于制造用于降低2型糖尿病患者中的血浆胰高血糖素水平的药物。所述的药物可以如本文中描述的那样配制。例如，药物可以包含ave0010或/和其药学可接受盐的胃肠外配制剂、和二甲双胍或/和其药学可接受盐的口服配制剂。药物可以进一步包含磺酰脲或/和其药学可接受盐的配制剂，如本文中描述的。具体地，磺酰脲的配制剂是口服配制剂。

本发明通过以下实施例和图进一步例示。

附图简述

图1：实施例1中的研究设计。

图2：每种治疗的在第-1日和第28日的平均(±sem)校正餐后血浆葡萄糖概况。

图3：膳食考验测试：第-1日和第28日的血浆胰岛素值(μiu/ml)。

图4：膳食考验测试：第-1日和第28日的相对于餐前的血浆胰岛素数据(μiu/ml)变化。

图5：膳食考验测试：第-1日和第28日的胰高血糖素(pg/ml)值。

图6：膳食考验测试：第-1日和第28日的血浆葡萄糖值(mg/dl)。

图7：实施例2中的研究设计。

图8：由于任何原因所致的治疗中断前的时间的kaplan-meier图：随机化群体。

图9：每次访视时和第24周时的hba1c(％)自基线的平均变化的图：mitt群体。locf＝最后一次观察结转。注意：分析排除了在引入急救药物后和/或在治疗停止加3日后获得的测量。

图10：每次访视时和第24周时的空腹血浆葡萄糖(mmol/l)自基线的平均变化的图：mitt群体。locf＝最后一次观察结转。注意：分析排除了在引入急救药物后和/或在治疗停止加1日后获得的测量。

图11：每次访视时和第24周时的体重(kg)自基线的平均变化的图：mitt群体。locf＝最后一次观察结转。注意：分析排除了在引入急救药物后和/或在治疗停止加3日后获得的测量。

实施例

实施例1：

实施例2

概要

本实施例描述了一项随机化的、双盲的、以安慰剂为对照的、2分支平行组、平衡设计、多国家研究，该研究在与或不与磺酰脲并用的二甲双胍控制不充分的2型糖尿病(t2dm)患者中对利西拉来治疗与安慰剂进行比较。在4个国家或地区(中国、马来西亚、泰国和香港)的37个中心进行研究。本研究的主要目的是评估利西拉来作为对与或不与磺酰脲并用的二甲双胍的附加治疗，在2型糖尿病(t2dm)患者中在24周时间内与安慰剂相比在hba1c降低方面对血糖控制的影响。

将总共391名患者随机化到两个治疗组之一(利西拉来组中196名，安慰剂组中195名)。安慰剂组中的一名随机化患者由于个人原因而没有接受研究治疗。总共390名患者接受了双盲治疗。人口统计和患者基线特征在治疗组间大体上是相似的。在390名患者中，363名(93.1％)完成了24周双盲治疗(利西拉来组中179名患者[91.3％]，安慰剂组中184名患者[94.8％])。由于缺乏基线后功效数据，从用于功效分析的修正的意向治疗(mitt)群体排除了两名患者(每组中1名患者[0.5％])。

对于hba1c的主要终点，基于预先规定的主分析，即从基线至第24周的hba1c最小二乘(ls)平均变化(利西拉来和安慰剂组中分别是-0.83％和-0.47％；相对于安慰剂的ls平均差异＝-0.36％；95％置信区间[ci]:-0.551,-0.162；p值＝0.0004)，证明了利西拉来相对于安慰剂的功效。

使用cochran-mantelhaenszel(cmh)法对hba1c响应者(即，在第24周时hba1c≤6.5或<7％)的分析也显示了利西拉来和安慰剂组之间统计学显著的治疗差异(对于hba1c≤6.5％，利西拉来组中为32.4％，而安慰剂组中为18.1％，p值＝0.001；对于hba1c<7％，利西拉来组中为53％，而安慰剂组中为38.8％，p值＝0.003)。

对于标准化膳食后的餐后2小时血浆葡萄糖(ppg)，利西拉来组表现出统计学显著的相对于安慰剂组的改善，ls平均差异为-4.28mmol/l(p值<0.0001)。对葡萄糖偏移的分析显示了类似的结果。利西拉来组与安慰剂相比的空腹血浆葡萄糖(fpg)的组间差异也是统计学显著的，ls平均差异是-0.48mmol/l(p值＝0.0109)。就体重而言，在两个治疗组中都观察到类似的最多达1.5kg的降低，并且没有观察到统计学显著差异(利西拉来对安慰剂的ls平均差异＝-0.27kg；p值＝0.2960)。需要急救疗法的患者的百分比是利西拉来组中3.6％和安慰剂组中6.7％。

治疗出现的不利事件(teae)的发生率在利西拉来治疗组中高于安慰剂治疗组(分别为64.3％和47.4％)。没有患者发生导致死亡的治疗中sae。发生了严重teae的患者数目在两个治疗组中相似(利西拉来和安慰剂组中分别为3[1.5％]和4[2.1％])。与安慰剂组中的患者(3名患者[1.5％])相比，在利西拉来组中更多的患者(11名患者[5.6％])由于teae而中断治疗(主要由来自胃肠病症系统器官类别(soc)的不良事件(ae)所致)。利西拉来组中最常报告的teae是恶心，这与胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂的已知安全性概况相符。与安慰剂治疗组相比，在利西拉来治疗组中更高百分比的患者有恶心(分别为32名患者[16.3％]和5名患者[2.6％])。这些事件在研究开始时发生得更频繁。利西拉来治疗组中第二最常被报告的teae是低血糖(18人[9.2％]利西拉来对9人[4.6％]安慰剂)。总共16名患者[4.1％]有如方案中定义的症状性低血糖事件：利西拉来组中11名患者(5.6％)和安慰剂组中5名患者(2.6％)。血液葡萄糖<60mg/dl的症状性低血糖的发生率在两个治疗组中完全相同(每组3名患者[1.5％])。这些症状性低血糖事件的强度无一是严重或重度的。在利西拉来组中与安慰剂组相比更高百分比的患者有头晕和呕吐(头晕分别为17名患者[8.7％]和8名患者[4.1％]；呕吐分别为15名患者[7.7％]和2名患者[1.0％])。总共3名患者(接受利西拉来的2名患者[1.0％]和接受安慰剂的1名患者[0.5％])有由变应性反应评估委员会(arac)判定为变应性反应的teae，其中利西拉来组中2名患者的2个事件(过敏性休克和注射部位反应)被认为可能与研究中产品(ip)相关。在任一治疗组中均未报告有疑似胰腺炎或降钙素增加的患者。

总之，该研究结果表明了利西拉来治疗与安慰剂相比在血糖控制方面的卓越功效，这得到了证明hba1c、2小时ppg、和fpg降低从基线至第24周的变化，以及第24周的hba1c响应者比例的证明。利西拉来在24周治疗期期间耐受良好。严重teae的发生率在利西拉来和安慰剂组中是相似的。与安慰剂相比利西拉来治疗的患者中经历症状性低血糖的百分比更高。然而，血液葡萄糖<60mg/dl的症状性低血糖的发生率在两个治疗组中完全相同。利西拉来中报告恶心、头晕和呕吐的频率比安慰剂中更高。在试验期间没有观察到意外特定安全性担忧。总体上，在与或不与磺酰脲并用的二甲双胍控制不充分的t2dm患者中，与安慰剂疗法相比，利西拉来是耐受良好且有效的。

1目的

1.1主要目的

本研究的主要目的是在t2dm患者中在24周时间内评估利西拉来作为对与或不与磺酰脲并用的二甲双胍的附加治疗与安慰剂相比在hba1c降低方面对血糖控制的影响。

1.2次要目的

本研究的次要目的是：

评估利西拉来在24周时间内对下列各项的影响：

-达到hba1c<7％或hba1c≤6.5％的患者的百分比，

-fpg，

-标准化膳食测试期间的2小时ppg和葡萄糖偏移(占所有随机化患者的约50％)，

-体重，

评估利西拉来安全性和耐受性。

评估利西拉来药动学(pk)和抗利西拉来抗体形成。

2试验设计

研究是一项双盲、随机化、安慰剂对照、2分支平均组、平衡设计(1:1比例)的多国家研究，每个分支中安排有190名患者。研究就活性和安慰剂治疗而言是双盲的。研究中药物量(volume)(即，滴定和维持阶段期间的活性药物或匹配安慰剂的剂量)未盲目化。

基于筛选时hba1c(<8％,≥8％)和磺酰脲用药(是，否)将患者分层。每个磺酰脲层(有磺酰脲，无磺酰脲)中的患者数目计划为平衡的。

研究包括3个时期：1)一个最长达3周的筛选期，包括最长达2周的初始筛选阶段和1周的单盲安慰剂导入阶段(run-inphase)；2)24周的双盲、安慰剂对照的处理期；3)ip永久终止后对所有患者的3日安全性随访期(除了提前中断研究治疗的患者外)。

在试验中使用一步剂量增加方案。在双盲期期间，每次注射的开始剂量是10μg利西拉来或体积匹配(volumematched)的安慰剂，一日一次(qd)在早餐前1小时内(即从0至60分钟)施用。，在2周后每次注射的剂量提高至20μg，只要从第5次访视(第2周)起贯穿整个研究的时间内所有患者的安全性和耐受性不妨碍剂量增加到目标治疗水平，即20μg/注射或体积匹配的安慰剂。

关于背景治疗，二甲双胍剂量在整个研究中保持稳定于其基线剂量，即至少1.0g/日且不超过1.5g/日。在二甲双胍的基础上给予的磺酰脲的患者中，磺酰脲的剂量在随机化时降低25％至50％，以降低筛选hba1c<8％的患者中低血糖的风险；在筛选时hba1c≥8％的患者中，磺酰脲的剂量保持稳定于其基线剂量，即至少为最大有效剂量(即依照当地标签的最大推荐剂量的一半)。

提前中断研究治疗的患者继续研究，直至计划的研究完成日期。如规程中规定的，依照研究程序对他们进行随访(除了治疗后3日安全性随访、膳食测试和pk评估外)。

每名患者的研究持续时间是27周±10日(最长达2周筛选+1周预实验+24周双盲治疗+3日随访)。详情参见图7。

3主要终点和关键的次要终点

3.1主要终点

主要功效变量是从基线至第24周的hba1c绝对变化，其定义为第24周的hba1c值-基线时的hba1c值。

若患者提前中断了治疗，或者在24周双盲治疗期期间接受了急救疗法，或者在第24周时没有hba1c值，则使用24周双盲治疗期期间的最后一次基线后hba1c测量结果作为第24周的hba1c值，或在急救的情况中，作为急救前的最后值(最后一次观察结转[lastobservationcarriedforward,locf]程序)。

3.2次要终点

3.2.1功效终点

对于次要功效变量，应用与对于主要变量一样的用于处理错失评估/提前中断的规程。

连续变量

·从基线至第24周的fpg(mmol/l)变化

·从基线至第24周的标准化膳食后2小时ppg(mmol/l)变化

·从基线至第24周的在标准化膳食考验测试后葡萄糖偏移(研究中药物施用前的膳食测试前30分钟的2小时ppg血浆葡萄糖)(mmol/l)的变化；

·从基线至第24周的体重(kg)变化

分类变量

·在第24周时具有hba1c<7％的患者的百分比

·在第24周时具有hba1c≤6.5％的患者的百分比

·在24周双盲治疗期期间需要急救疗法的患者的百分比

·从基线至第24周具有≥5％重量减轻(kg)的患者的百分比

3.2.2安全性终点

安全性分析基于报告的teae和其它安全性信息，包括症状性低血糖和重度症状性低血糖、注射部位的局部可耐受性、变应性事件(如由arac判定的)、疑似胰腺炎、增加的降钙素、生命体征、12导联心电图(ecg)和安全性实验室测试。

还收集主要心血管事件并由心血管判定委员会(cardiovascularadjudicationcommittee,cac)判定。将来自此研究和其它利西拉来3期研究的经cac判定且确认的事件合并以进行分析，并根据利西拉来的总体心血管评估的统计学分析计划在另一份报告中汇总。

4样本容量计算假设

基于主要功效变量，即从基线至第24周的hba1c绝对变化，进行样本容量的计算。

假设共同sd为1.3％的双侧检验，显著性水平5％，预期总共380名患者(每个分支190名)将提供96％的效能(power)来检测从基线至第24周的hba1c绝对变化在利西拉来治疗组和安慰剂治疗组之间的0.5％的差异。样品容量计算基于2样品t检验，并且使用advisor6.01进行。

5统计学方法

5.1分析群体

mitt群体由所有如下所述的患者组成：接受至少一剂双盲ip，并且具有功效变量的基线评估和至少一次基线后评估(不管对研究规程和程序的顺应性如何)。

安全性群体定义为接受了至少一剂双盲ip的所有随机化患者。

5.2主要功效分析

使用协方差分析(ancova)模型来分析主要功效变量(从基线至第24周的hba1c变化)，以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选hba1c的随机化层(<8.0,≥8.0％)、筛选磺酰脲使用的随机化层(是，否)、以及国家作为固定效应，且使用基线hba1c值作为协变量。在ancova的框架内估计了利西拉来和安慰剂之间的差异和两侧95％置信区间以及p值。

对主要功效变量的主分析基于mitt群体和在功效变量的双盲治疗期期间获得的的测量结果来实施。功效变量(除了那些来自膳食考验测试的功效变量外)的双盲按治疗期定义为从第一剂双盲ip起直到最后一剂双盲ip注射之后3日(但由中心实验室进行的fpg是其后1日)为止，或者直至引入急救治疗为止的时间，以最早者为准。通过采用此最后可用的基线后治疗期hba1c测量(在急救疗法事件中启动新药物前)作为第24周的hba1c值来使用locf程序。

5.3次功效分析

对于来自膳食考验测试的功效变量(包括ppg和葡萄糖偏移)，它们的双盲治疗期定义为从第一剂双盲ip起直到最后一剂双盲ip注射之日止，或者直至引入急救疗法的时间，以最早者为准。

一旦主要变量在α＝0.05时是统计学显著的，则实施测试程序按以下优先考虑次序测试以下次要功效变量。一旦发现终点在α＝0.05时不是统计学显著的，就停止测试。

1.从基线至第24周的标准化膳食测试后餐后2小时ppg(mmol/l)变化，

2.从基线至第24周的fpg(mmol/l)变化，

4.从基线至第24周的体重(kg)变化，

5.24周双盲治疗期期间需要急救疗法的患者的百分比。

使用与上文对主要功效终点的主要分析的描述类似的方法和ancova模型来分析如第3.2.1节中描述的第24周的所有连续次要功效变量。提供了利西拉来和安慰剂之间的治疗平均差异的校正估值和两侧95％ci。

使用按随机化层(筛选hba1c[<8.0,≥8％]和筛选时的磺酰脲使用[是，否])分层的cmh法来分析第24周的以下分类次要功效变量：

·在第24周时hba1c<7.0％的患者的百分比，

·在第24周时hba1c≤6.5％的患者的百分比，

·在24周双盲治疗期期间需要急救疗法的患者的百分比。

按治疗组别给出在第24周时重量减轻≥5％的患者数和百分比。

5.4安全性分析

安全性分析主要基于治疗期。治疗期定义为从第一剂双盲ip起直到最后一剂ip施用后3日止的时间，无论急救状态如何。这个3日的时间间隔是基于利西拉来的半衰期选择的(半衰期的约5倍)。

安全性结果的汇总(描述性统计或频率表)按照治疗组别呈现。

6结果

6.1研究患者

6.1.1患者可追溯性(accountability)

在4个国家或地区(中国、马来西亚、泰国、和香港)的37个中心中进行研究。筛选了总共655名患者，并将391名随机化到两个治疗组之一。筛选失败的主要原因是筛选访视时的hba1c值在限定的规程范围之外(147名患者[22.4％])。

表1提供了每个分析群体中包括的患者数目。一名随机化患者(在安慰剂组中)没有暴露于研究治疗，因为患者从研究退出。其他390名随机化患者被暴露于研究治疗。2名患者由于没有基线后功效数据而从供功效分析用的mitt群体排除(每组中1名患者[0.5％])。

表1：分析群体：随机化群体

注意：安全性群体依照实际接受的治疗列表(依治疗)。

对于功效群体，患者依照其随机化的治疗列表(依随机化)。

6.1.2研究布置

表2提供了每个治疗组的患者布置的汇总。在治疗期期间，27名患者提前中断了研究治疗。中断治疗的患者的百分比在利西拉来组中比在安慰剂组中高(分别为8.7％和5.1％)。治疗中断的主要原因是“不良事件”(14名患者)，在利西拉来组中的患者比在安慰剂组中的患者多(分别为11名患者[5.6％]和3名患者[1.5％])，主要由于来自胃肠病症soc的ae所致(表20)。图8中描绘了由于治疗期的任何原因所致的治疗中断的发生前时间(time-to-onset)，显示中断更常发生在研究开始时。在第181日，利西拉来组中有2名患者，2名患者中的1名停止治疗，调查者将这记录为研究治疗中断。

表2：患者布置：随机化群体

注意：百分比使用随机化患者的数目作为分母计算。

6.1.3人口统计状况和基线特征

人口统计和患者基线特征在安全性群体的两个治疗组之间大体是相似的(表3)。总体上，研究群体的中值年龄是56岁，中值筛选hba1c是7.90％，且中值体重指数(bmi)是26.30kg/m²。

表3：筛选或基线时的人口统计状况和患者特征：安全性群体

bmi＝体重指数。

疾病特征(包括糖尿病史)在两个治疗组间一般是相当的(表4)。总体上，t2dm持续时间的均值(sd)是6.64(4.72)年，并且t2dm发作的均值(sd)年龄是48.1(9.8)岁。报告称两名来自同一站点的患者(每个治疗组中1名)先前接受glp-1受体激动剂，原因是筛选访视前至少8个月参与了对重组人glp-1(rhglp-1)的临床试验。

表4：筛选或基线时的疾病特征：安全性群体

glp-1＝胰高血糖素样肽-1。

使用cockroft和gault方程得到肌酐清除率值。

背景治疗(二甲双胍和/或磺酰脲)的使用在安全性群体的2个治疗组间大体是相似的(表5和表6)。

表5：疾病特征：基线时的二甲双胍：安全性群体

总体上，约半数的患者(174名患者[44.6％])在筛选访视时在二甲双胍的基础上还接受磺酰脲(表6)。在病历报告表格(crf)中记录的表6中的“筛选时磺酰脲使用”的百分比与表3中交互式声音响应系统/基于交互式网络的系统(ivrs/iwrs)中记录的“筛选时磺酰脲使用的随机化层”不同。然而，两个治疗组大体上是平衡的。

表6：疾病特征：筛选或随机化时的磺酰脲——安全性群体

inn＝国际非专利名称(internationalnonproprietaryname)

基线功效变量在安全性群体的2个治疗组间大体是相当的(表7)。就基线血糖参数，包括hba1c、2小时ppg、fpg和体重而言，2个组中的研究群体是完全匹配的。

表7：基线功效变量：安全性群体

hba1c(％)

fpg＝空腹血浆葡萄糖。

*对于实施膳食考验测试的选定站点中的患者。

葡萄糖偏移＝餐后2小时血浆葡萄糖–研究药物施用前膳食测试前30分钟的血浆葡萄糖。

6.1.4剂量和持续时间

平均治疗暴露在两个治疗组间是相似的(对于利西拉来和安慰剂组分别为159.4日[22.8周]和165.5日[23.6周])(表8)。在390名患者中，325名患者(83.3％)接受了规程容许的168+/-5日的研究治疗(利西拉来和安慰剂组中分别为164名患者[83.7％]和161名患者[83.0％])。1名安慰剂患者在crf页“治疗结束”上没有记录最后一次施用日期，因此根据统计学分析计划(sap)数据处理规定将暴露的持续时间设定为错失(mising)。

表8：暴露：安全性群体

暴露持续时间＝(最后一次双盲研究中产品注射的日期–第一次双盲研究中产品注射的日期)+1。

两个治疗组中超过90％的患者在双盲治疗期结束时为目标总每日剂量20μg(表9)。

表9：在治疗结束时按最终总每日剂量区分的患者数目(％)：安全性群体

剂量＝活性药物或体积匹配的安慰剂的剂量。

注意：百分比使用安全性患者的数目作为分母计算。

6.2功效

6.2.1主要功效终点

主分析

预先规定的主要分析证明与安慰剂组相比，用利西拉来治疗导致统计学显著的从基线至第24周的hba1c降低(表10)。hba1c的ls平均差异是-0.83％(对于利西拉来组)和-0.47％(对于安慰剂组)；相对于安慰剂的ls平均差异是-0.36％,95％ci:-0.551％,-0.162％；p值＝0.0004。中国的患者表现出相同的趋势(表28)。

表12：从基线至第24周的(％)平均变化：mitt群体

locf＝最后一次观察结转。

^(a)以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选hba1c的随机化层(<8.0,8.0％)、筛选时磺酰脲使用的随机化层(是，否)、和国家(按中国和其它国家/地区合并)作为固定效应，以基线hba1c值作为协变量的协方差分析(ancova)模型。注意：该分析包括了在引入急救药物前且直至最后一剂双盲研究中产品注射后3日止获得的测量。纳入了具有基线测量和第24周(locf)测量二者的患者。

如由图9显示的，两个治疗组中的hba1c在第8周时已经降低，并且在整个治疗期期间保持降低。

次分析

使用cmh法对hba1c响应者的分析还显示利西拉来和安慰剂组之间统计学显著的治疗差异(

表1)。在第24周，与安慰剂组中38.8％患者相比，利西拉来组中超过半数的患者(53.0％)已经实现hba1c<7％(p值＝0.0030)。

表1：在第24周时分别具有≤6.5％或<7％

^a通过筛选hba1c的随机化层(<8.0或≥8.0％)和筛选时磺酰脲使用的随机化层(是或否)而分层的cochran-mantel-haenszel(cmh)法

注意：该分析包括了在引入急救药物前且直至最后一剂双盲研究中产品注射后3日止获得的测量。纳入了具有基线测量和第24周(locf)测量二者的患者。

6.2.2次要功效终点

2小时ppg评估的结果证明与安慰剂组相比，利西拉来组中统计学显著的从基线至第24周的改善(相对于安慰剂的ls平均差异＝-4.28mmol/l；p值<0.0001)(表12)。对葡萄糖偏移的分析显示相似的结果(表17)。

表2：在选定站点的餐后2小时血浆葡萄糖从基线至第24周的

locf＝最后一次观察结转。

^(a)以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选hba1c的随机化层(<8.0,8.0％)、筛选时磺酰脲使用的随机化层(是，否)、和国家(按照中国和其它国家/地区合并)作为固定效应，以及基线餐后2小时血浆葡萄糖值作为协变量的协方差分析(ancova)模型。

注意：该分析包括了在引入急救药物前且直到最后一剂双盲研究中产品注射的日期获得的测量。纳入具有基线测量和第24周(locf)测量两者的患者。

对于fpg，与安慰剂组相比，在利西拉来组中观察到从基线至第24周的统计学显著改善(相对于安慰剂的ls平均差异＝-0.48mmol/l；p值＝0.0109)(表13,图10)。

表3：空腹血浆葡萄糖自基线至第24周的

locf＝最后一次观察结转。

^(a)以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选hba1c的随机化层(<8.0,8.0％)、筛选时磺酰脲使用的随机化层(是，否)、和国家(按照中国和其它国家/地区合并)作为固定效应、以及基线空腹血浆葡萄糖作为协变量的协方差分析(ancova)模型。

注意：该分析包括了在引入急救药物前且直到最后一剂双盲研究中产品注射后1日为止获得的测量。纳入了具有基线测量和第24周(locf)测量两者的患者。

第24周时自基线的ls平均体重减轻是1.50kg(对于利西拉来患者)和1.24kg(对于安慰剂患者)(表14，图11)。在两个治疗组间没有观察到统计学显著差异(相对于安慰剂的ls平均差异＝-0.27kg；p值＝0.296)。利西拉来组中从基线至第24周有5％或更多的重量减轻的患者数目略高于安慰剂患者(分别为19.7％和14.7％)(表15)。

表14：从基线至第24周的体重(kg)平均变化：mitt群体

locf＝最后一次观察结转。

^(a)以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选hba1c的随机化层(<8.0,8.0％)、筛选时磺酰脲使用的随机化层(是，否)、和国家(按照中国和其它国家/地区合并)作为固定效应、以及基线体重作为协变量的协方差分析(ancova)模型。注意：该分析包括了在引入急救药物前且直到最后一剂双盲研究中产品注射后3日为止获得的测量。纳入了具有基线测量和第24周(locf)测量两者的患者。

表4：从基线至第24周具有>＝5％重量减轻的患者的数目(％)：mitt群体

注意：该分析了包括在引入急救药物前且直到最后一剂双盲研究中产品注射后3日为止获得的测量。纳入了具有基线测量和第24周(locf)测量两者的患者。

与安慰剂组中13名患者[6.7％]相比，需要急救疗法的患者数在利西拉来组中是7名[3.6％](表16)。

表5：在24周治疗期期间需要急救疗法的患者的数目(％)：mitt群体

^a通过筛选hba1c的随机化层(<8.0或≥8.0％)和筛选时磺酰脲使用的随机化层(是或否)而分层的cochran-mantel-haenszel(cmh)法

与安慰剂治疗相比，利西拉来治疗实质性降低从基线至第24周的餐后血浆葡萄糖偏移(相对于安慰剂的ls平均差异＝-3.99mmol/l,95％ci＝-4.969,-3.010)。

表6：在选定站点的从基线至第24周的葡萄糖偏移平均变化：mitt群体

locf＝最后一次观察结转。

葡萄糖偏移＝餐后2小时血浆葡萄糖–研究药物施用前在膳食测试前30分钟的血浆葡萄糖。

^(a)以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选hba1c的随机化层(<8.0,8.0％)、筛选时磺酰脲使用的随机化层(是，否)、和国家(按照中国和其它国家/地区合并)作为固定效应、以及基线葡萄糖偏移值作为协变量的协方差分析(ancova)模型。

注意：该分析包括了在引入急救药物前且直到最后一剂双盲研究中产品注射之日止获得的测量。纳入具有基线测量和第24周(locf)测量两者的患者。

总之，研究结果显示了在第24周时利西拉来治疗与安慰剂相比在血糖控制方面的卓越功效，如在并用或不并用磺酰脲的二甲双胍控制不充分的t2dm患者中hba1c、hba1c响应者、2小时ppg、和fpg降低的变化所证明的。

6.3安全性

表18呈现了具有teae的患者的概述性汇总。表19和表20汇总了根据主要soc、高水平组术语(hlgt)、高水平术语(hlt)和优选术语(pt)的严重teae，和导致治疗中断的teae。

如表18中显示的，在利西拉来组中与安慰剂组相比teae发生率更高(分别为64.3％和47.4％)。7名患者具有严重的teae，利西拉来和安慰剂组中的发生率相似(分别为3名患者[1.5％]和4名患者[2.1％])。没有患者具有导致死亡的严重teae。在利西拉来组中与安慰剂组相比具有导致治疗中断的teae的患者的百分比更高(分别为11名患者[5.6％]和3名患者[1.5％])，其主要与胃肠病症soc的不平衡相关(分别为利西拉来组中8名患者[4.1％]和安慰剂组中0名患者)(表20)。

附录中的表26呈现了治疗期期间在两个治疗组中的至少1％患者中发生的teae事件。与安慰剂组(5名患者[2.6％])相比，恶心是利西拉来组中最常报告的teae(32名患者[16.3％])。经利西拉来治疗的患者中第二最常报告的teae是低血糖(18名患者[9.2％])，然后是头晕(17名患者[8.7％])和呕吐(15名患者[7.7％])。安慰剂组中相应的患者数目(％)是9名患者(4.6％)(低血糖)、8名患者(4.1％)(头晕)和2名患者(1.0％)(呕吐)。

在治疗期期期间，没有报告任一治疗组中的患者有疑似胰腺炎，也没有报告有患者的至少一个脂肪酶或淀粉酶值≥3个正常范围上限(uln)。

图7：不良事件概况的概述：治疗期期间的治疗出现的不良事件：安全性群体

teae：治疗出现的不良事件

n(％)＝有至少一个不良事件的患者的数目和百分比。

注意：治疗期＝从第一剂双盲研究中产品起直到最后一剂施用后3日为止的时间。

利西拉来组中的三名患者在治疗期期间经历了至少一个严重不良事件(sae)(表19)，其中，一名患者在第一次利西拉来注射后报告有3种事件(过敏性休克、急性心肌梗死、和腔隙梗死(lacunarinfarction))，并且永久中断治疗；一名患者经历脑梗死(治疗的第80日)，导致治疗中断；一名患者经历腹痛并住院(治疗的第13日)，未导致治疗中断。在治疗期期间在安慰剂组中报告4名患者中的总共4种sae(分别为高血压、肝功能异常、前列腺炎、和良性前列腺增生)。4种事件无一与ip相关，并且导致永久研究治疗中断。

过敏性休克、急性心肌梗死、腔隙梗死(156029017)：

1名具有高血压、血脂障碍史且无变态反应史的66岁龄男性t2dm患者在第一剂ip后10分钟经历变应性类型症状，其中皮肤发痒、皮疹和潮红全身发作。10分钟后，他的血压下降至60/40mmhg(葡萄糖值10.2mmol/l)，并且发生变应性休克，伴随患者丧失意识且呼吸变得慢而浅。患者收治入院，并且用地塞米松(dexamethasone)、异丙嗪(promethazine)和多巴胺(dopamine)治疗。他在约1小时后从变应性休克恢复，并且在约6小时后从反应性反应恢复。基于同一日测试的ecg和心脏酶，他被诊断为患有没有缺血性症状的急性心肌梗死。在接受用氯吡格雷(clopidogrel)、阿司匹林(aspirin)、低分子量肝素、美托洛尔(metoprolol)和磷酸肌酸的矫正治疗后他的状况稳定。由于过敏性休克和急性心肌梗死而中断研究治疗。永久性ip中断后6日，脑磁共振成像(mri)扫描显示腔隙脑梗死(其被cac判定为不是中风)。2周后，患者恢复，并出院。在腔隙梗死后没有残留的效应。sanofi对该病例解盲(药物警戒)，该患者接受了利西拉来。调查者将过敏性休克和心肌梗死事件评估为与研究中产品相关，并且将腔隙梗死评估为与ip无关。

脑梗死(156015018):

1名具有高血压和血脂障碍史的63岁龄男性t2dm患者被随机化至利西拉来治疗组，在研究治疗后(第80日)经历轻度多发性脑梗死。研究治疗中断。4日后，他由于右侧无力而住院。脑mri扫描揭示了急性脑桥梗死、多发性脑梗死、左额颞区中的异常信号、脑白质疏松症(leukoaraiosis)和动脉粥样硬化(atherosclerosis)。10日后，他在矫正治疗(未规定)后以稳定状态出院。然而，患者在9日后由于其身体的右侧无力而再次入院。第二次脑mri揭示了脑桥梗死、多发性脑梗死、右脑萎缩、脑白质疏松症和被认为是动脉粥样硬化的左前额叶的异常信号。12日后，患者被评估为基本上恢复，并且在接受用抗血小板和抗高血压疗法的矫正疗法后出院。cac将该事件肯定地判定为非致命性缺血性中风。调查者将脑梗死评估为与研究中产品无关。

腹部疼痛(156008020)：

将1名65岁龄女性t2dm患者随机化至利西拉来治疗组，该患者有乳腺癌、子宫肌瘤(uterinefibroids)、高血压、血脂障碍、心绞痛、肥胖症、高尿酸血症的相关医学史、以及青霉素和食物变态反应史。患者在第一剂ip后7日产生中度腹部胀痛(abdominaldistendingpain)。患者在5日后入院以进一步评估和诊断腹部疼痛。继续研究治疗。约11日后，患者恢复并在没有矫正治疗的情况下出院。未得到进一步的信息。收治诊断仍然是腹部疼痛。调查者将腹部疼痛事件评估为与研究中产品相关。

高血压(156007024):

将1名具有肥胖、高血压、血脂障碍、心肌缺血和胆石症史的63岁龄女性t2dm患者随机化至安慰剂治疗组。其经历了中度高血压，血压在研究治疗后(第106日)升高到200/100mmhg。继续研究治疗。入院后接受非洛地平(felodipine)、氯沙坦(losartan)、美托洛尔(metoprolol)和辛伐他汀(simvastatin)的矫正治疗。血压在3日内正常化，并且在8日后出院。调查者将该事件评估为与研究中产品无关。

肝功能异常(156030011)：

将1名具有脂肪肝和血脂障碍史的55岁男性t2dm患者随机化至安慰剂治疗组。他在研究治疗后(第86日)发展出重度、医学上显著的肝功能障碍。第9次访视时肝功能测试(lft)显示血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(sgpt)571u/l(正常：6-41u/l)、谷氨酸草酰乙酸转氨酶(sgot)218u/l(正常：9-34u/l)、和γ谷氨酰基转移酶(ggt)291u/l(正常：1152u/l)。患者仅感觉倦睡，没有恶性或呕吐。他仅偶尔饮酒，并且他的脂肪肝得到了良好控制。患者已经接受过双唑泰栓(metronidazole)和一种中药以治疗牙周炎，其在肝功能障碍时使用。研究治疗短暂停止1周，并且患者接受了用甘草酸二铵(diammoniumglycyrrhizinate)的矫正治疗。患者的lft筛选是正常的。在随机化访视时，sgpt已经上升至94u/l，sgot是41u/l，且ggt是298u/l。21日后，患者的lft大致正常。6日后继续研究治疗。调查者将该事件评估为与研究中产品无关。

前列腺炎(156015007)：

1名具有高血压和前列腺炎史的62岁龄男性t2dm患者被随机化至安慰剂治疗组。由于已经持续半年的轻度腹部膨胀，其在治疗的第97研究日入院。继续研究治疗。矫正治疗包括氨曲南(aztreonam)和中药。患者的症状改善，并且于11日后在诊断有慢性前列腺炎的情况下出院。调查者将该事件评估为与研究中产品无关。

良性前列腺增生(156008016)：

一名具有高血压和血脂异常史的60岁龄男性t2dm患者被随机化至安慰剂治疗组。他在研究治疗后经历中等的前列腺增生(第52日)。症状的特征为已经持续恶化1年的排尿频繁(frequencyofmicturition)、尿潴留(urinaryretention)(持续3日)和泌尿困难。继续研究治疗。患者入院，并在8日后进行尿道扩张和前列腺的经尿道切除。手术后接受消炎药。11日后，患者以稳定的状态出院。调查者将事件评估为与研究中产品无关。

表19：根据主要soc、hlgt、hlt、和pt呈现的经历严重teae的患者的数目(％)：安全性群体

teae：治疗出现的不良事件，soc：系统器官类别，hlgt：高水平组术语，hlt：高水平术语，pt：优选术语。

meddra版本：14.1。

n(％)＝具有至少一个严重teae的患者的数目和百分比。

注意：治疗期＝从第一剂双盲研究中产品直到最后一剂施用后3日止的时间。表格按soc国际公认的次序和hlgt、hlt、pt字母次序排序。

利西拉来组中最常见的导致治疗中断的teae是胃肠病症。11名(5.6％)经利西拉来治疗的患者由于teae而永久中断治疗，且其中8名患者(4.1％)是由于胃肠病症的teae而中断治疗的(表20)，而在安慰剂组中这些胃肠不良事件无一导致治疗中断。最常报告的导致治疗中断的事件是恶心和呕吐(分别为3名患者[1.5％]和2名患者[1.0％])。

表8：按主要soc、hlgt、hlt、和pt区分的经历导致永久治疗中断的teae的患者的数目(％)—安全性群体

teae：治疗出现的不良事件，soc：系统器官类别，hlgt：高水平组术语，hlt：高水平术语，pt：优选术语。

meddra版本：14.1。

n(％)＝有至少一个导致永久治疗中断的teae的患者的数目和百分比。

注意：治疗期＝从第一剂双盲研究中产品直到最后一剂施用后3日止的时间。表格按soc国际公认的次序和hlgt、hlt、pt字母次序排序。

总共16名患者(4.1％)在治疗期期间有满足规程定义的症状性低血糖(利西拉来和安慰剂组中分别为11人[5.6％]和5人[2.6％])(表21)。这些事件无一被认为是重度或严重的。有血液葡萄糖<60mg/dl的症状性低血糖的人数在两个治疗组中是相同的(每个组中3人[1.5％])。此外，在二甲双胍上用磺酰脲治疗的患者中没有观察到两个治疗组间具有血液葡萄糖<60mg/dl的数目的差异(利西拉来和安慰剂组中分别为3名患者[3.3％]和3名患者[3.7％])(表29)。

表9：在治疗期期期间的症状性低血糖的汇总：安全性群体

^a以(有事件的患者数x100除以患者年中的总暴露+3日)计算。

^b以(事件数x100除以患者年中的总暴露+3日)计算。

症状性低血糖＝如按规程定义的症状性低血糖。

注意：治疗期＝从第一剂双盲研究中产品直到最后一剂施用后3日止的时间。

通过在从调查者报告的术语编集的pt、或者在从变应性反应判定后的arac诊断术语编集的pt中搜索术语“注射部位”来鉴定注射部位反应事件。总计有7名在治疗期期间经历注射部位反应的患者(1.8％)(按利西拉来为5名和按安慰剂为2名)，他们无一是严重或重度的，也无一导致治疗中断(表22)。表22：在治疗期期间经历注射部位反应的患者的数目(％)—安全性群体

arac＝变应性反应评估委员会。

注意：治疗期＝从第一剂双盲研究中产品直到最后一剂施用后3日止的时间。

在治疗期期间，调查者报告了总共15例为疑似变应性事件，并且送到arac进行判定。arac将这些病例中的3例判定为变应性反应(利西拉来组2名患者[1.0％]，安慰剂组1名患者[0.5％])(表23)。利西拉来组中的两个事件均被arac判定为可能与ip相关，其中1个事件(过敏性休克)在第一剂ip后发生(156029017，参见详情页41)，并且导致永久治疗中断，1个事件(注射部位反应)在治疗15日后发生(未导致治疗中断)，并且在患者继续治疗时恢复。

表10：在治疗期期间具有由arac判定为变应性反应的事件的患者的数目(％)—安全性群体

arac＝变应性反应评估委员会。ip＝研究中产品。pt＝优选术语。

注意：治疗期＝从第一剂双盲研究中产品直到最后一剂施用后3日止的时间。

未将血清降钙素增加报告为teae(表24)。在利西拉来组中，发现一名患者在第12次访视(治疗访视结束)时有大于20ng/ml的降钙素(23.6pg/ml)，然而，1周内再测试降钙素值回到正常(15.7pg/ml)。此情况没有报告ae。

表11：血清降钙素：在治疗期期间根据基线类别预先定义的患者的数目(％)—安全性群体

uln＝正常上限。

*不管基线如何。

注意：治疗期＝从第一剂双盲研究中产品直到最后一剂施用后3日止的时间。分子代表每个基线类别中在基线后属于预定类别的患者的数目。治疗组内的每个参数的分母是该治疗组中在基线后根据基线状态评估了该参数的患者的数目。

患者只算在最差的分类中。

综上所述，利西拉来在24周治疗期期间耐受良好。导致研究治疗的永久中断的teae的发生率在利西拉来组中比在安慰剂组中高，这主要是由于胃肠teae所致。严重teae的发生率在两个治疗组中是相似的。与安慰剂相比用利西拉来治疗的患者经历症状性低血糖的百分比更高，而有血液葡萄糖<60mg/dl的症状性低血糖患者的数目在两个治疗组中完全相同。用利西拉来比用安慰剂更常报告恶心、头晕和呕吐。在试验期间没有观察到新的特定安全性担忧。

表12：按主要soc、hlgt、hlt和pt分别呈现的经历常见的teae(在任何治疗组中pt≥1％)的患者的数目(％)—安全性群体

teae：治疗出现的不良事件，soc：系统器官类别，hlgt：高水平组术语，hlt：高水平术语，pt：优选术语。

meddra版本：14.1。

n(％)＝有至少一个teae的患者的数目和百分比。

注意：治疗期＝从第一剂双盲研究中产品直到最后一剂施用后3日止的时间。

表格按soc国际公认的次序和hlgt、hlt、pt字母次序排序。

仅呈现在至少一组中具有至少1个pt≥1％的soc。

表13：按滴定结束时的最终总每日剂量区分的患者数目(％)—安全性群体

剂量＝活性药物或体积匹配安慰剂的剂量。

按照规程预定的滴定结束访视会是第5次访视/第2周。

注意：百分比使用安全性患者的数目作为分母计算。

表14：从基线至第24周的

locf＝最后一次观察结转。

^(a)以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选hba1c的随机化层(<8.0,8.0％)和筛选时磺酰脲使用的随机化层(是，否)作为固定效应，以及基线hba1c值作为协变量的协方差分析(ancova)模型。

注意：该分析包括在引入急救药物前且直到最后一剂双盲研究中产品注射后3日止获得的测量。纳入具有基线测量和第24周(locf)测量两者的患者。

表15：治疗期期间按筛选时磺酰脲使用区分的症状性低血糖的汇总—安全性群体

^a以(有事件的患者数x100除以患者年中的总暴露+3日)计算。

^b以(事件数x100除以患者年中的总暴露+3日)计算。

症状性低血糖＝如按规程定义的症状性低血糖。

注意：治疗期＝从第一剂双盲研究中产品直到最后一剂施用后3日止的时间。

序列表

<110>赛诺菲-安万特德国有限公司(sanofi-aventisdeutschlandgmbh)

<120>用于治疗2型糖尿病患者的利西拉来和二甲双胍

<130>50547pep-1

<140>ep12163637.7

<141>2012-04-10

<160>2

<170>patentinversion3.5

<210>1

<211>44

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>ave0010

<220>

<221>mod_res

<222>(44)..(44)

<223>酰胺化(amidation)

<400>1

hisglygluglythrphethrseraspleuserlysglnmetgluglu

151015

glualavalargleupheileglutrpleulysasnglyglyproser

202530

serglyalaproproserlyslyslyslyslyslys

3540

<210>2

<211>39

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>exendin-4

<220>

<221>mod_res

<222>(39)..(39)

<223>酰胺化(amidation)

<400>2

hisglygluglythrphethrseraspleuserlysglnmetgluglu

151015

glualavalargleupheileglutrpleulysasnglyglyproser

202530

serglyalaproproproser

35