一种醋酸普兰林肽注射液的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及到一种醋酸普兰林肽注射液的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是目前危害人类健康的主要疾病之一，为冠心病的独立致病因素。大血管 疾病并发症是糖尿病患者的主要死因。糖尿病人群的心血管病病死率是普通人群的3倍以 上。2011年全球糖尿病患者3. 66亿，2013年中国糖尿病患者人数高达1. 14亿，居世界第 一。糖尿病可分为胰岛素依赖型（1型，即IDDM)和非胰岛素依赖型（2型，即NIDDM)。
[0003] 2005年3月，FDA批准Amylin公司的普兰林肽（Pramlintide，Symlin)注射剂用 于成人1型和2型糖尿病治疗。本品作为胰岛素补充疗法，获准用于强化的单一胰岛素治 疗血糖仍不能得到满意控制的患者。本品也是至今为止继胰岛素后第2个获准用于治疗1 型糖尿病的药物。醋酸普兰林肽（商品名：Symlin，Amylin公司研发生产）的上市申请于 2005年3月16日获得FDA批准。醋酸普兰林肽是合成的一种人类胰淀素，它在体内是由胰 脏B细胞合成的一种神经内分泌激素，它能够在正餐后的一段时间进行血糖控制。醋酸普 兰林肽可用作I型和II型糖尿病的糖尿病患者的辅助治疗药物，主要用于胰岛素治疗患者 以及胰岛素治疗无法控制血糖的患者，无论是否联合使用磺酰脲或二甲双胍。醋酸普兰林 肽系一由37个氨基酸组成的合成多肽。分子量为：3949. 4。目前国外上市的醋酸普兰林肽 制剂是一种无色澄明、无菌的等渗溶液，用于皮下注射给药；有西林瓶装注射液和笔式注射 液两种制剂。注射液在制备过程后往往不可能及时使用，现有的普兰林肽注射液的稳定性 较差，导致药品保存条件严格，因此设计新的普兰林肽注射液的制备方法，适用于工业生产 是迫切需要的。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种醋酸普兰林肽注射液的方法，可以提高醋酸普兰林肽注 射液的稳定性，重现性好，可以适用于大规模的工业生产。
[0005] 为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种醋酸普兰林肽注射液的制备方 法，包括以下过程：
[0006] (1)配置醋酸-醋酸钠缓冲溶液待用；
[0007] (2)在缓冲溶液中加入甘露醇4. 5%?5. 5%、抑菌剂和醋酸普兰林肽，混合溶解 得到初液；
[0008] (3)将初液过滤后灌装。
[0009] 作为本发明的另一个解决方案，抑菌剂可以为甲酚、苯酚或间甲酚。
[0010] 作为本发明的另一个解决方案，初液中的醋酸普兰林肽含量为0. 3mg/ml?lmg/ ml〇
[0011] 作为本发明的另一个解决方案，初液中抑菌剂的含量为〇. 2%?0. 5%。
[0012] 作为本发明的另一个解决方案，醋酸-醋酸钠缓冲溶液由三水醋酸钠、冰醋酸和 注射用水配置。
[0013] 作为本发明的另一个解决方案，醋酸-醋酸钠缓冲溶液的pH值为3. 8?4. 2。
[0014] 本发明的注射液通过在缓冲溶液中加入甘露醇和抑菌剂，可以有效的提高普兰林 肽药物组分在缓冲溶液中的稳定性。
【具体实施方式】
[0015] 实施例1 :
[0016] 配置缓冲溶液：在三水醋酸钠和冰醋酸中加入注射用水，配置成pH值为4. 0的缓 冲溶液；其中缓冲溶液的浓度可以为5mmol/L?25mmol/L，优选20mmol/L。
[0017] 取200ml、20mmol/L的缓冲溶液，加入甘露醇、抑菌剂间甲酚和原料药醋酸普兰林 肽600mg，搅拌溶解后使用缓冲溶液定容至1L。溶液中甘露醇的质量分数为5%，抑菌剂的 质量分数〇. 4%，醋酸普兰林肽的含量为0. 6mg/mL。
[0018] 实施例2
[0019] 配置缓冲溶液：在三水醋酸钠和冰醋酸中加入注射用水，配置成pH值为4. 0的缓 冲溶液。
[0020] 取200ml、20mmol/L的缓冲溶液，加入甘露醇、抑菌剂间甲酚和原料药醋酸普兰林 肽600mg，搅拌溶解后使用缓冲溶液定容至1L。溶液中甘露醇的质量分数为4. 5%，抑菌剂 的质量分数〇. 4%，醋酸普兰林肽的含量为0. 6mg/mL。
[0021] 实施例3
[0022] 配置缓冲溶液：在三水醋酸钠和冰醋酸中加入注射用水，配置成pH值为4. 0的缓 冲溶液。
[0023]取200ml、20mmo1 /L的缓冲溶液，加入抑菌剂间甲酚和原料药醋酸普兰林肽 600mg，搅拌溶解后使用缓冲溶液定容至1L。溶液中抑菌剂甲酚的质量分数0. 4%，醋酸普 兰林肽的含量为〇. 6mg/mL。
[0024] 试验例：
[0025]将实施例1?实施例3中的注射液在温度为40°C、相对湿度为75 %的条件下进行 稳定性加速试验；每个实验组100份，每隔3个月检测注射液中pH值变化和药物有效含量， 测量其平均值，实验结果如表1。
[0026]表1:药物加速实验结果
[0027]
【主权项】
1. 一种醋酸普兰林肽注射液的制备方法，包括以下过程： (1) 配置醋酸-醋酸钠缓冲溶液待用； (2) 在缓冲溶液中加入甘露醇4. 5%?5. 5%、抑菌剂和醋酸普兰林肽，混合溶解得到 初液； (3)将初液过滤后灌装。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述抑菌剂为甲酚、苯酚或间甲酚。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述初液中的醋酸普兰林肽含量为 0? 3mg/ml?lmg/ml〇
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述初液中抑菌剂的含量为 0? 2%?0? 5%〇
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述醋酸-醋酸钠缓冲溶液由三水醋 酸钠、冰醋酸和注射用水配置。
6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述醋酸-醋酸钠缓冲溶液的pH值为 3. 8 ?4. 2〇
【专利摘要】本发明公开了一种醋酸普兰林肽注射液的制备方法，包括配置pH3.8～4.2的醋酸-醋酸钠缓冲溶液；在缓冲溶液中加入甘露醇4％～6％、抑菌剂和醋酸普兰林肽，混合溶解得到初液；将初液过滤后灌装。本发明的注射液通过在缓冲溶液中加入甘露醇和抑菌剂，可以有效的提高普兰林肽药物组分在缓冲溶液中的稳定性，调节渗透压。
【IPC分类】A61K47-10, A61P3-10, A61K47-26, A61K38-22, A61K9-08
【公开号】CN104524552
【申请号】CN201410763388
【发明人】李元波, 谭琨玲, 袁瑜, 戴媚, 罗敏, 李菲菲, 王颖
【申请人】扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月11日