用于预防或治疗脱发的药学组合物的制作方法

本发明涉及包含cxcl1(chemokine(c-x-cmotif)ligand1)蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于预防、治疗或改善脱发的组合物、用于促进生发或育发的组合物。

背景技术：

脱发是指在正常存在毛发的部位无毛发的状态，一般情况下，意味着头皮的终毛(粗且黑的头发)被掉落。与无颜色且细的软毛不同地，在终毛掉落的情况下，可导致美容上的问题。与西方人相比毛发密度低的韩国人具有5～7万根头发，每天约掉落50～70根头发是属于正常现象。因此，当起床后洗头时，若掉落的头发个数超过100根，则可能进行脱发。

这种脱发有多种原因，认为发生秃发的重要因素是遗传性原因和作为男性激素的雄激素(androgen)，在女性脱发中，也推定部分为由与男性脱发相同的途径引起，但是在临床上其形态有所不同。认为斑秃是自身免疫性疾病。静止期脱发症是因在内分泌疾病、营养缺乏、药物使用、分娩、发热、手术等严重的身体上、精神上的压力后发生的暂时性的脱发而毛发的部分未达到完整的生长时间来过渡至静止期状态，从而脱落。

并且，这种脱发症状的男性脱发在有家族遗传秃发的人中，从20多岁或30多岁开始毛发逐渐变细并进行脱发。额头和头发的边界线靠后并且额头向两侧侧头部以m形变宽，在头顶部位也渐渐地进行脱发。女性脱发与男性脱发相比，具有维持额头上部的发线并头中心部的头发变细并且头发稀疏的特征。并且，女性脱发的脱发的程度弱，从而罕见如男性脱发的完全的秃头的情况。并且，斑秃的特征在于，发生多种大小的圆形或椭圆形的脱发斑(毛发消失来以点呈现)。主要发生在头部，也可罕见地发生在胡须、眉毛或睫毛，症状部位扩大并形成大的脱发斑。区分为整个头发掉落的全头脱发症(全头脱发症)、全身的毛掉落的全身脱发症。并且，在静止期脱发症中，从发生原因刺激的2～4个月后开始脱发，整个头发变得稀疏，若去除原因刺激，根据经过几个月的静止期毛发恢复为正常来减少毛发脱落。

一方面，在男性脱发或女性脱发的情况下，作为与这种脱发有关的现有治疗方法利用米诺地尔等涂抹的药物、非那雄胺等口服药、毛发移植术等。并且，为了斑秃的治疗，利用局部类固醇制剂或全身类固醇制剂、免疫疗法等。在静止期脱发症中，若去除原因则恢复毛发，因此确认原因后治疗很重要。但是，在通过这种现有方法来治疗脱发的情况下，依赖于药物疗法或类固醇制剂等，因此存在副作用，治疗的速度也不快，从而存在时间很长的问题。并且，若利用药物或毛发移植等来治疗，则治疗费用也大幅上升。米诺地尔和非那雄胺为用于促进毛发生长的代表药物。当长期服用美国upjohn公司的米诺地尔(minoxidil)时，导致浮肿、心律不齐和未在所期望的部位长毛等副作用，米诺地尔的效果是从使用6个月至1年之间呈现最大效果，此后其效果渐渐地减小。并且，默克(merck)公司开发的非那雄胺(finasteride)为抑制作为作用于毛囊中的男性激素睾酮代谢的酶的5-α-还原酶(5-α-reductase)的活性的物质，但是据报告，增加了性功能障碍和抑郁症及自杀冲动。并且，因分娩畸形婴儿的可能性高而无法适用于育龄女性或妊娠中的女性。并且，在中断两种药物的情况下，脱发再次进行。此外，还有丙戊酸，但是若在妊娠中服用，则大幅降低婴儿的认知发达能力。这种现有的多种生发剂通常以促进头皮的血流和供给毛根的营养为目的，正在试图进行有助于毛发的生长的方法，但是同样地，毒性和副作用严重并且其效果也不佳。

技术实现要素：

技术问题

为此，本发明人为了开发防止脱发并促进生发的无副作用的物质而努力的结果，确认了存在于体内的cxcl1蛋白质具有促进毛发生长的效果并完成了本发明。

本发明的目的在于，提供包含：cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于预防或治疗脱发的药学组合物。

本发明的再一目的在于，提供包含：cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于预防或治疗脱发的医药外品组合物、化妆品组合物及食品组合物。

本发明的另一目的在于，提供包含cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于促进生发或育发的药学组合物、医药外品组合物、化妆品组合物及食品组合物。

本发明的还有一目的在于，提供包含cxcl1蛋白质及米诺地尔的用于预防或治疗脱发的复合制剂。

解决问题的方案

为了实现上述目的，本发明提供包含cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于预防或治疗脱发的药学组合物。

并且，本发明提供包含cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于预防或改善脱发的医药外品组合物。

并且，本发明提供包含cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于预防或改善脱发的化妆品组合物。

并且，本发明提供包含cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于预防或改善脱发的食品组合物。

并且，本发明提供包含cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于促进生发或育发的药学组合物。

并且，本发明提供包含cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于促进生发或育发的医药外品组合物。

并且，本发明提供包含cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于促进生发或育发的化妆品组合物。

并且，本发明提供包含cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于促进生发或育发的食品组合物。

并且，本发明提供包含cxcl1蛋白质及米诺地尔的用于预防或治疗脱发的复合制剂。

发明的效果

本发明的包含cxcl1蛋白质、或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于预防脱发或促进生发的组合物在治疗脱发时无副作用并且短时间的生发效果也优秀，从而不仅可用作医药品，而且也可有效地用于医药外品、化妆品及健康功能食品。

附图说明

图1为示出将cxcl1蛋白质在碳酸二苯酯(dpc)进行处理后测定40小时的细胞增殖的结果的图。

图2为示出利用脱毛剂来去除c3h/hen小鼠的背部的毛后，皮下注射cxcl1蛋白质并经过15日后的小鼠的背部照片的图。

图3为示出利用脱毛剂来去除c3h/hen小鼠的背部的毛后，皮下注射cxcl1蛋白质并经过15日后，测定小鼠的所增加的生发重量(mg)的结果的图。

图4为示出利用脱毛剂来去除c3h/hen小鼠的背部的毛后，涂敷磷酸盐缓冲液(pbs)、米诺地尔、米诺地尔及cxcl1蛋白质并经过14日后的小鼠的背部照片的图。

图5为示出利用脱毛剂来去除c3h/hen小鼠的背部的毛后，涂敷磷酸盐缓冲液、米诺地尔、米诺地尔及cxcl1蛋白质并经过14日后，测定小鼠的所增加的生发重量(mg)的结果的图。

具体实施方式

以下，对本发明进行详细说明。

本发明提供包含cxcl1蛋白质作为有效成分的用于预防或治疗脱发的药学组合物及促进生发或育发的药学组合物。

cxcl1为属于cxc家族的趋化因子中的一种。趋化因子为起到白细胞流注作用、活化作用的碱性肝素结合性低分子蛋白质。趋化因子分子内具有4个半胱氨酸残基，在最初的两个分子内的半胱氨酸残基的存在形式中，分类为cxc(cxcl)、cc(ccl)、cx3c(cx3cl)、c(xcl)的四个亚科来目前鉴别40种以上。cxcl1蛋白质由人类黑色素瘤细胞分泌，保留促进分裂性质，牵连黑色素瘤病因。cxcl1蛋白质从巨噬细胞、中性白细胞及上皮细胞表达并具有中性白细胞活性化功能。cxcl1蛋白质通过趋化因子受体cxcr2的传递信号来呈现其效果，与炎症反应、伤口治愈及肿瘤形成相关。

cxcl1蛋白质可以由具有预防或治疗脱发、促进生发或育发的效果的整个肽或部分肽组成，优选地，可以由序列1的氨基酸序列组成，包含上述蛋白质的功能等同物及变异体。

上述蛋白质的功能等同物是指包含整体上不改变蛋白质分子的活性的蛋白质及多肽的，功能上能够起到相同的作用的蛋白质属于本发明的范围。上述变异体是指，例如在上述氨基酸序列中，缺失、取代或加成一个或多个氨基酸的，与上述氨基酸序列具有95％以上，优选为98％以上，更优选地，具有99％以上的相同性。这里的“相同性”是指，当在两个氨基酸序列中导入或不导入空隙并排列(alignment)，使得具有最高的一致性时，包含上述空隙的个数的一侧氨基酸序列与整个氨基酸残基个数相关的其他侧氨基酸序列的相同的氨基酸残基个数的比率(％)。并且，“多个”是指2至10的整数，例如2至7、2至5、2至4、2至3的整数。作为天然变异体的具体例可例举基于单核苷酸多态性(snp，单碱基多种形态)等多种形态的变异体或剪接变异体等。上述取代优选为保守性氨基酸取代。这是因为保守性氨基酸可具有与上述氨基酸序列的人类cxcl1具有实质上相同的结构或性质。保守性氨基酸是指相互非极性氨基酸(甘氨酸、丙氨酸、苯基丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、色氨酸)及极性氨基酸(非极性氨基酸以外的氨基酸)、带电氨基酸(酸性氨基酸(天冬氨酸、谷氨酸)及碱性氨基酸(精氨酸、组胺酸、赖氨酸))及未带电氨基酸(带电氨基酸以外的氨基酸)，芳香族氨基酸(苯基丙氨酸、色氨酸、酪氨酸)，支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)及脂肪族氨基酸(甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)等。并且，可通过氨基酸序列上的变异或调节来增加与蛋白质的热、ph等有关的结构稳定性或包含蛋白质活性增加的蛋白质。

编码cxcl1蛋白质的基因可由序列2的碱基序列组成，与上述核甘酸在功能上起到相同的作用的变异体包含在本发明的范围内。

上述在功能上起到相同的作用的变异体是指进行碱基的加成、取代或缺失的结果，与由序列2表示的碱基序列具有70％以上，优选为80％，更优选为90％以上，更加优选地，具有95％以上的序列相同性的，可编码与通过由序列2表示的碱基序列来编码的蛋白质实质上呈现同质的生理活性的蛋白质的碱基序列。例如，虽然因部分碱基序列的缺失(deletion)、取代(substitution)或插入(insertion)而导致了变形，但是包含可与编码上述cxcl1蛋白质的核算分子起到相同的作用的变异体(variants)。

本说明书中所使用的术语“脱发”是指，除非作出特别的限制，超出正常的生发水平且头发的数量少于通常的数量的情况均属于此，优选地，选自由男性脱发、女性脱发、斑秃及静止期脱发组成的组中的一种以上可相当于通过本发明的组合物来治疗或预防的脱发。并且，本发明的组合物在开始脱发之前的预防脱发的效果也优秀。

本说明书中所使用的术语“生发”是指长毛，“育发”是指使毛生长。本发明的组合物的效果也包括促进生发或育发的效果。

本说明书中所使用的术语“预防”是指由本发明的组合物的给药来抑制或延迟脱发的所有行为，“治疗”是指通过本发明的组合物来基于脱发的症状好转或转变为好的所有行为。

本发明的药学组合物还可包含通常用于制备药学组合物的合适的载体、赋形剂及稀释剂。并且，本发明的药学组合物可分别根据通常的方法来以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮液、乳剂、糖浆、气雾剂等口服剂型、外用剂、坐药及灭菌注射用药的形态进行剂型化来使用。优选地，该技术领域公知的合适的制剂使用在文献(remington′spharmaceuticalscience，mackpublishingcompany，eastonpa)中公开的制剂。

可包含在本发明的药学组合物的载体、赋形剂及稀释剂可例举乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁及矿物油。

在对本发明的药学组合物进行制剂化的情况下，使用通常使用的填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂来配制。用于口服给药的固体制剂包含片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这种固体制剂以在上述有效成分中混合一种以上的赋形剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等方式来配制。并且，除了使用单纯的赋形剂外，还使用如硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂。用于口服给药的液体制剂包含悬浮剂、内用液剂、油剂、糖浆剂等，除了通常使用的作为单纯稀释剂的水、液体石蜡外，可包含多种赋形剂例如湿润剂、甜味剂、芳香剂、保鲜剂等。作为用于非口服给药的制剂包含灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、油剂、冷冻干燥制剂、坐剂。作为上述非水性溶剂、悬浮剂可使用如丙二醇(propyleneglycol)、聚乙二醇、橄榄油的植物性油、如油酸乙酯的可注射的酯等。作为坐剂的基剂可使用合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可油脂、鸦片酊、甘油明胶等。

本发明的组合物能够以药学上有效的量来给药。

在本发明中，术语“药学上有效的量”是指以可用于医学治疗的合理的受惠/危险比例来治疗疾病的充分的量，有效用量水平可根据个体种类及严重程度、年龄、性别、疾病的种类、药物的活性、与药物有关的敏感度、给药时间、给药途径及排出比例、治疗时间、包含同时使用的药物的要素及其他医学领域周知的要素来确定。本发明的组合物可作为个别治疗剂来给药或与其他治疗剂联用来给药或与现有的治疗剂依次或同时给药。并且，可以单一用药或多重用药。鉴于所有上述要素，重要的是以无副作用的最小的量来给药能够获取最大效果的量，这对于本领域技术人员是易于确定的。本发明的组合物的优选的给药量根据患者的状态及体重、疾病的程度、药物形态、给药途径及期限而不同，合适的1日总使用量可在正确的医学判断范围内由主治医生来确定，但是通常以0.001mg/kg至1000mg/kg的量，优选为以0.05mg/kg至200mg/kg量，更优选地，可将0.1mg/kg至100mg/kg的量每天分一次至数次来给药。若是以预防或治疗上述脱发为目的的个体，则不做特别限定，可适用于任意的个体。可适用于如猴、狗、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠、牛、羊、猪、山羊等非人类动物及人类等任意的个体，但不限定于此。

一方面，本发明的药学组合物的给药方法无特别的限制，可口服给药或非口服给药，优选地，用于非口服给药。在非口服给药其的情况下，可注射或注入到皮内、皮下、肌肉内、静脉内、髓内、关节内、滑液内、硬膜内、脊髓内，优选地，能够以涂敷于皮下给药、经皮给药或脱发部位或涂敷于预见脱发的进行的部位的涂敷形态来给药。并且，由于给药方法无特别的限制，因此也能够以注射的形态直接注入到脱发或预见脱发的进行的部位。并且，由于给药方法无特别的限制，也可注射到动脉或静脉等来注入。本发明的组合物的最优选的给药可通过皮下注射或皮肤涂敷来完成。

并且，选自上述组合物的给药水平由有效成分的活性、给药途径、被治疗的脱发的严重程度及被治疗的脱发的病态及先前的病例来确定。但是，为了实现所期望的治疗效果，从低于所需要的水平的有效成分的用量开始至达到所期望的效果为止逐渐增加给药量是在本技术领域内公知的，可根据年龄、性别、体型、体重来确定优选的给药量。可在制剂化成药学上可接受的制药制剂之前，追加加工上述组合物，优选地，可粉碎或研磨成更小的粒子。并且，上述组合物可根据病态及所治疗的患者而不同，但是能够以非创造性地确定其。

本发明的组合物可以为能够基于在皮肤、毛发或头皮直接涂敷或散布等方法来给药的剂型，例如，护肤霜、乳液、软膏、气雾剂、洗发水、凝胶或面膜。该领域中众所周知用于适合于各自的剂型的配合成分或制剂的方法。该领域技术人员在制备这些制剂时，可适当地选择并使用用于制备通常的外用剂的各种配合成分。

适用于本发明的组合物的毛发包含头发的毛根及毛囊、头发及睫毛和眉毛、胡须、腋毛、阴毛、整个身体上具有毛根及毛囊的部位。

并且，本发明提供包含cxcl1蛋白质及米诺地尔的用于预防或治疗脱发的药学组合物。并且，本发明提供包含cxcl1蛋白质及米诺地尔的用于促进生发或育发的药学组合物。

上述米诺地尔为用于预防或治疗脱发的生发剂，增加毛根内的血流来呈现生发效果的药物。但是，当适用于头皮时，在药物未持续地滞留在皮肤的情况下，不呈现大效果。但是，在混合本发明的cxcl1蛋白质和米诺地尔的情况下，与单独给药米诺地尔时所确认到的预防或治疗脱发效果相比，呈现显著优秀的预防或治疗脱发效果。

能够以1∶1至1∶20的重量比混合本发明的cxcl1蛋白质及米诺地尔来使用，优选为1∶1至1∶15，更优选地，能够以1∶1至1∶10的重量比混合来使用。本发明的具体的一实例提供以1μg/ml及10μg/ml混合cxcl1蛋白质及米诺地尔的组合物。

并且，本发明提供包含cxcl1蛋白质作为有效成分的用于预防或改善脱发的医药外品组合物。上述医药外品组合物可以为还包含米诺地尔的用于预防或改善脱发的医药外品组合物。

并且，本发明cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于促进生发或育发的医药外品组合物。

在本发明中，术语“医药外品”相当于以治疗、减轻、处理或预防人或动物的疾病为目的而使用的纤维、橡胶产品或与此类似的、对于人体的作用弱或不直接作用于人体的非器具或器械的及与此类似的、为了预防感染而以杀菌、杀虫及与此类似的用途来使用的制剂中的一种的物品，是指以诊断、治疗、减轻、处理或预防人或动物的疾病为目的而使用的物品中非器具、器械或装置的及除了以影响人或动物的结构和功能为目的而使用的物品中的非器具、器械或装置外的物品，包含皮肤外用剂及个人卫生用品。

在将本发明的组合物以预防或改善脱发、促进生发或育发的目的来包含在医药外品的情况下，可直接包含上述组合物来使用或与其他医药外品成分一同使用，根据通常的方法来适当地使用。可根据使用目的来适当地确定有效成分的混合量。

本发明的医药外品并非特别地限定于此，能够以如霜剂、乳剂、气雾剂、洗发剂、凝胶剂或面膜剂的形态制备而使用。

在霜剂、软膏剂、洗发剂、凝胶剂或面膜剂的情况下，有白色凡士林、黄色凡士林、羊毛脂、漂白蜜蜡、鲸蜡醇、十八烷醇、硬脂酸、硬化油、凝胶化碳氢化合物、聚乙二醇、液体石蜡、角鲨烷等基剂；油酸、肉豆蔻酸异丙酯、三异辛酸甘油脂、克罗他米通、皮脂酸乙酯、己二酸二异丙酯、月桂酸己酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、植物油等溶剂及溶解助剂；生育酚衍生物、l-抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚等抗氧化剂；对羟基苯甲酸酯等防腐剂；甘油、丙二醇、透明质酸钠等保湿剂；聚氧乙烯衍生物、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、卵磷脂等表面活性剂；羧乙烯聚合物、黄原胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐类、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等增稠剂等。

在气雾剂的情况下，可配合用于软膏剂、霜剂、凝胶剂、悬浮剂、油剂、液剂及乳剂等的配制的白色凡士林、黄色凡士林、羊毛脂、漂白蜜蜡、鲸蜡醇、十八烷醇、硬脂酸、硬化油、凝胶化碳氢化合物、聚乙二醇、液体石蜡、角鲨烷等基剂；油酸、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、皮脂酸异丙酯、三异辛酸甘油脂、克罗他米通、皮脂酸乙酯、月桂酸己酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、植物油等溶剂及溶解助剂；生育酚衍生物、l-抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚等抗氧化剂；对羟基苯甲酸酯等防腐剂；甘油、丙二醇、透明质酸钠等保湿剂；聚氧乙烯衍生物、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、卵磷脂等表面活性剂；羧乙烯聚合物、黄原胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐类、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等增稠剂；还可配合各种稳定剂、缓冲剂、苦味剂、悬浊化剂、乳化剂、芳香剂、保鲜剂、溶解助剂、此外的适当的添加剂。

并且，可根据需要来配合稳定剂、保鲜剂、吸收促进剂、ph调节剂、此外的适当的添加剂。

并且，本发明提供包含cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于预防或改善脱发的化妆品组合物及用于促进生发或育发的化妆品组合物。

上述化妆品组合物作为皮肤外用剂剂型，可以为生发油、发膏、生发水、洗发水、润发精、护发素、发胶、头发喷雾、润发油、粉末凝胶、发膜、焗油膏、眉毛增长剂、睫毛增长剂、睫毛营养剂的剂型，但并不限定于此。

并且，本发明的用于预防或改善脱发、促进生发或育发的组合物可与其剂型不同地以宠物用使用。例如，能够以宠物用洗发水及宠物用润发精等的溶液、溶胶、乳状液、油、蜡、润发油等多种形态制备而成，可添加对于宠物的皮肤刺激小且保湿力卓越的中性洗涤剂来制备。

并且，本发明的化妆品组合物可无限制地包含除上述有效成分外的通常接受的多种成分，例如，可包含如抗氧化剂、稳定化剂、溶解化剂、维生素、颜料及香料的通常的助剂，并且可包含载体。

在洗发水的情况下，可包含作为清洗成分的合成表面活性剂和防腐剂、增稠剂、黏度调节剂、ph调节剂、香料、染料、护发剂及水中的一种以上。上述合成表面活性剂中的合成阴离子表面活性剂为烷基及烷基醚硫酸盐，作为代表的例有十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸铵、十二烷基硫酸三乙醇胺、聚氧乙烯十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯十二烷基硫酸铵等。并且，上述合成表面活性剂中的合成两性表面活性剂为烷基甜菜碱及烷基酰胺丙基甜菜碱，作为代表的例有椰油基二甲基羧基甲基甜菜碱、十二烷基二甲基羧基甲基甜菜碱、十二烷基二甲基α-羧基乙基甜菜碱、十六烷基二甲基羧基甲基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱等。上述非离子表面活性剂为烷醇酰胺及氧化胺、十二烷基二乙基氧化胺、椰油烷基二甲基氧化胺、棕榈酸二乙醇酰胺、椰油脂肪酸二乙醇酰胺、椰油脂肪酸单乙醇酰等。

作为在本发明中所使用的任意成分，向该领域的技术人员公开了用于维持洗发水的基本物性及质量的通常的任意成分。这种任意成分包含珠光助剂、防腐剂、增稠剂及黏度调节剂、ph调节剂、香料、染料、护发剂。例如，可使用如乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯的珠光助剂；如对羟基苯甲酸甲酯、甲基异噻唑啉酮和甲基异噻唑啉酮的混合物的防腐剂；如氯化钠、氯化铵、丙二醇的增稠剂及黏度调节剂；如柠檬酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾的ph调节剂；聚季铵盐-10、聚季铵盐-7、甲基聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷共聚醇、水解动物蛋白质的护发剂；如水溶性焦油的染料，并且，可使用香料。

并且，本发明提供包含cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分的用于预防或改善脱发的食品组合物及用于促进生发或育发的食品组合物。

本发明的食品组合物可以为健康功能食品的形态，“健康功能食品”是指根据健康功能食品相关法律第6727号，使用具有对于人体有效的功能性的原料或成分来制备及加工过的食品，“功能性”是指对于人体的结构及功能以在调节营养素或生理学作用等保健用途中获取有效的效果为目的而摄取。

上述食品组合物还可包含食品添加物，除非作出不同的规定，根据食品医药品安全厅认可的食品添加物法典的总则及通常的试验法，通过与相应品种有关的规格及基准来判断是否适合作为“食品添加物”。

记载于上述“食品添加物法典”的品种可例举如酮类、甘氨酸、柠檬酸钾、烟酸、肉桂酸等化学合成品、柿子色、甘草提取物、结晶纤维素、瓜尔胶等天然添加物、l-谷氨酸钠制剂、面条用碱剂、防腐剂制剂、焦油色素制剂等混合制剂类。

作为包含本发明的有效成分的食品可例举如面包、糕类、坚果类、糖类、巧克力类、口香糖、果酱类的饼干类、如冰淇淋类、雪糕类、冰淇淋粉末类的冰淇淋产品类、牛奶类、低脂肪牛奶类、乳糖分解牛奶、加工奶类、山羊奶、发酵奶类、黄油类、奶膏类、黄油、天然芝士、加工芝士、奶粉类、乳清类的奶加工品类、如肉加工品、蛋加工品、汉堡的肉制品类、如鱼饼、火腿、香肠、培根等鱼加工品的鱼制品类、方便面类、干面类、生面类、油炸方便面类、豪华干面类、改良熟面类、冷冻面类、意大利面类的面类、如水果饮料、蔬菜类饮料、碳酸饮料、豆奶类、酸奶等乳酸菌饮料、混合饮料的饮料、如酱油、大酱、辣椒酱、炸酱、清曲酱、混合酱、醋、沙司酱、番茄酱、咖喱、调味汁的调味食品、人造黄油、起酥油及披萨，但不限于此。

除了上述外，本发明的组合物可包含多种营养剂、维生素、电解质、风味剂、着色剂、酪乳及其盐、果胶酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、ph调节剂、稳定化剂、防腐剂、甘油、乙醇、在碳酸饮料中所使用的碳酸化剂等。此外，本发明的组合物可包含用于制备天然果汁、果汁饮料及蔬菜饮料的果肉。可单独或组合使用这些成分。这些添加剂的比例并不是很重要，但是相对于每100重量份的本发明的组合物，通常从0.01重量份至0.1重量份的范围内选择。

包含本发明的有效成分的饮料组合物除了含有上述蛋白质外，对于其他成分无特别地限制，可包含如通常的饮料的多种调味剂或天然碳水化合物等作为追加成分。作为上述天然碳水化合物的例有如单糖(例如，葡萄糖、果糖等)、二糖(例如麦芽糖、蔗糖等)及多糖(例如糊精、环糊精等)的通常的糖及如木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等糖醇。除了上述外，可有效地使用作为调味剂的天然调味剂(索马甜、甜叶菊提取物(例如莱苞迪甙a、甘草甜素等))及合成调味剂(糖精、阿斯巴甜等)。

并且，本发明提供包含cxcl1蛋白质及米诺地尔的用于预防或治疗脱发的复合制剂。

上述复合制剂包含cxcl1蛋白质及米诺地尔作为有效成分，能够以1∶1至1∶20的重量比包含上述cxcl1蛋白质及米诺地尔，优选为1∶1至1∶15，更优选地，能够以1∶1至1∶10的重量比包含。本发明的具体的一实例提供以1μg/ml及10μg/ml混合cxcl1蛋白质及米诺地尔的复合制剂。

上述复合制剂与磷酸盐缓冲液给药组相比可生成3倍以上的新的毛，因此呈现优秀的生发促进效果。这不仅显著高于单独给药米诺地尔的效果，而且与cxcl1蛋白质单独皮下注入组与磷酸盐缓冲液给药相比生成约2倍左右的新的毛进行对比，呈现显著优秀的效果，可知通过复合制剂来呈现促进生发及育发的协同效果。

并且，本发明提供包含将cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔向个体进行处理的步骤的脱发预防或治疗方法。

并且，本发明提供包含将cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔向个体进行处理的步骤的脱发改善方法。

本发明的又一目的在于，提供包含将cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔向个体进行处理的步骤的生发或育发促进方法。

本说明书中所使用的术语“预防”是指由本发明的组合物的给药来抑制或延迟脱发的所有行为，“改善”或“治疗”是指通过本发明的组合物来基于脱发的症状好转或转变为好的所有行为。

本说明书中所使用的术语“个体”是指进行脱发或有可能进行脱发的个体，为需要促进生发、育发功效的个体，可通过本发明的cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔处理来延迟、抑制、改善脱发或促进生发或育发的个体。优选地，上述个体为包括人类的哺乳类。

本说明书中所使用的术语“处理”可无限制地包括向个体给药、接触cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔的所有行为。

通过实施例及实验例来进一步详细说明本发明。但是，下述实施例及实验例仅是为了更易于理解本发明而例示的，本发明的内容不限定于实施例，除非作出不同的定义，此时所使用的技术术语及科学术语具有本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义。

实施例1：cxcl1及米诺地尔的获取

从派普泰克(peprotech)公司购买了cxcl1蛋白质。将分析及确认获取的cxcl1蛋白质地氨基酸序列及dna碱基序列的结果呈现在序列1及序列2。

购买并使用了美国强生医疗保健(jonhson&johnsonhealthcare)公司销售的以“落健(rogaine)”为商品名的2％(w/v)的米诺地尔。

实施例2：cxcl1的细胞增殖效果确认

以测定毛发增长能力的代表性的离体(invitro)细胞实验法进行了人毛乳头细胞(humandermalpapillacell，dpc)增长实验。在图1中示出，将实施例1的cxcl1蛋白质1ng/ml或5ng/ml在人毛乳头细胞中进行处理且测定40小时的增长的结果。

如图1所示，在将cxcl1蛋白质在人毛乳头细胞中进行处理的情况下，与未对cxcl1蛋白质进行处理的细胞相比，确认了细胞增殖的增加。

由上述结果，确认了cxcl1蛋白质具有优秀的细胞增殖效果，从而可适用于脱发治疗或促进育发。

实施例3：cxcl1的生发效果验证

为了用于确认生发效果的实验，利用脱毛剂来去除7周龄的c3h/hen小鼠的背部的毛后进行了稳定化。经过一日后，将100ng/ml的人类cxcl1(序列1)蛋白质在背部皮下注射一次。作为对照组(control)，皮下注射了溶解有cxcl1蛋白质的包含相同的体积的0.1％的牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲液。之后，追踪观察15日除毛的小鼠的背部的生发程度。在图2中示出，追踪观察有新毛生长的小鼠的背部的照片。

如图2所示，与对照组(control)相比，在对cxcl1蛋白质进行处理的组中，确认了生发状态更优秀。

并且，在图3中示出，利用刀将15日后有新毛生长的小鼠的背部的毛去除后，测定获取的毛的重量的结果。

如图3所示，与在对照组测定的生发重量为40mg相比，在对cxcl1蛋白质进行处理的组中以80mg呈现，由此，确认了在对cxcl1蛋白质进行处理的情况下的生发促进效果优秀。

实施例4：cxcl1蛋白质及米诺地尔复合生发效果验证

由上述结果，确认了cxcl1蛋白质具有优秀的生发效果。在联用作为生发治疗剂而销售的米诺地尔和cxcl1蛋白质来使用的情况下，进一步进行了用于确认是否呈现更加优秀的生发效果的实验。首先，为了用于生发再生的实验，使用剃毛器械将7周龄的c3h/hen小鼠的背部的长毛剪短，之后利用脱毛剂来完全去除毛。将去除毛的小鼠稳定一日后，在2％的米诺地尔(minoxidil)(women’srogaine，johnson&johnsonhealthcareproducts，usa)中，混合重组蛋白质cxcl1，使得浓度分别为1μg/ml、10μg/ml。将米诺地尔和cxcl1的混合物每天以100μl涂敷于去除毛的小鼠的背部皮肤14日。作为对照组设定了仅涂敷磷酸盐缓冲液的组和利用2％的米诺地尔的单独处理组。追踪观察14日是否从小鼠的背部生发，再次获取新生长的毛来测定重量，并将其结果在图4及图5示出。

如图4所示，在磷酸盐缓冲液及米诺地尔单独处理对照组的情况下，在部分小鼠中14日之后也完全未确认到生发效果，在整个背部未确认到新生长的毛，但是在混合涂敷米诺地尔和cxcl1蛋白质的组中，皆确认到小鼠背部呈现有效的生发效果。

并且，如图5所示，定量分析新生长的毛的量的结果，确认了磷酸盐缓冲液单独处理组获取了20mg的毛，与米诺地尔单独给药组也获取的约30mg的毛相反地，在本申请的混合给药组中，获取了60mg以上的毛，与磷酸盐缓冲液处理组相比获取了3倍，与米诺地尔单独处理组相比，获取了2倍的毛。这种结果呈现当单独给药本申请的cxcl1蛋白质时不仅具有生发促进效果，而且与米诺地尔联用给药时可诱导比米诺地尔的生发促进效显著优秀的生发促进效果。

以下，对包含本发明的有效成分的用于预防或治疗脱发的药学组合物、用于预防及改善脱发的化妆品组合物及食品组合物的制剂例进行说明，仅是为了具体说明本发明，并非限定本发明。

制剂例1：药物制剂的制备

1.散剂的制备

cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔：20mg

乳糖：100mg

滑石粉：10mg

混合上述成分并填充到气密布来制备散剂。

2.片剂的制备

cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔：10mg

玉米淀粉：100mg

乳糖：100mg

硬脂酸镁：2mg

混合上述成分后根据通常的片剂的制备方法来压片来制备片剂。

3.胶囊剂的制备

cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔：10mg

微晶纤维素：3mg

乳糖：14.8mg

硬脂酸镁：0.2mg

根据通常的胶囊剂制备方法来混合上述成分并填充到明胶胶囊来制备胶囊剂。

4.注射剂的制备

cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔：10mg

甘露醇：180mg

注射用灭菌蒸馏水：2974mg

二水磷酸氢二钠(na2hpo42h2o)：26mg

根据通常的注射剂的制备方法以每1安瓶(2ml)的上述成分含量来制备。

5.液剂的制备

cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔：20mg

异构化糖：10g

甘露醇：5g

蒸馏水：适量

根据通常的液剂的制备方法来在蒸馏水中加入并溶解各自的成分，适量添加柠檬香精后，混合上述成分后加入蒸馏水来加入整个蒸馏水从而调节至100ml后，填充到褐色瓶并灭菌来制备液剂。

制剂例2：化妆品制剂的制备

1.生发水制备

cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔：0.6重量百分比

甘油：5.1重量百分比

丙二醇：4.2重量百分比

生育酚乙酸酯：3.0重量百分比

液体石蜡：4.6重量百分比

三乙醇胺：1.0重量百分比

角鲨烷：3.1重量百分比

澳洲坚果油：2.5重量百分比

聚山梨酯60：1.6重量百分比

倍半油酸山梨坦：1.6重量百分比

对羟基苯甲酸丙酯：0.6重量百分比

羧基乙烯基聚合物：1.5重量百分比

香料：微量

防腐剂：微量

蒸馏水：剩余量

2.发膏制备

cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔：1.0重量百分比

甘油：4.0重量百分比

凡士林：3.5重量百分比

三乙醇胺：2.1重量百分比

液体石蜡：53重量百分比

角鲨烷：3.0重量百分比

蜂蜡：2.6重量百分比

生育酚乙酸酯：5.4重量百分比

聚山梨酯60：3.2重量百分比

羧基乙烯基聚合物：1.0重量百分比

倍半油酸山梨坦：3.1重量百分比

香料：微量

防腐剂：微量

蒸馏水：剩余量

3.洗发水制备

cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔：5.8重量百分比

月桂基乙醚硫酸钠：35重量百分比

甘油：1重量百分比

十二酰胺：3.5重量百分比

丙二醇：1重量百分比

椰油酰胺丙基甜菜碱：1重量百分比

鲸蜡醇：0.1重量百分比

乙二醇二硬脂酸酯：0.5重量百分比

丁二醇：8重量百分比

对羟基苯甲酸甲酯：0.2重量百分比

三乙醇胺：0.1重量百分比

柠檬酸：0.1重量百分比

聚季铵盐-7：0.2重量百分比

聚季铵盐-10：0.12重量百分比

橄榄油peg-7酯：0.2重量百分比

香料：微量

防腐剂：微量

蒸馏水：剩余量

制剂例3：食品制剂的制备

1.健康食品的制备

cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔：100mg

维生素混合物：适量

醋酸维生素a：70g

维生素e：1.0mg

维生素b1：0.13mg

维生素b2：0.15mg

维生素b6：0.5mg

维生素b12：0.2g

维生素c：10mg

生物素：10g

烟酰胺：1.7mg

叶酸：50g

泛酸钙：0.5mg

无机混合物：适量

硫酸亚铁：1.75mg

氧化锌：0.82mg

碳酸镁：25.3mg

磷酸二氢钾：15mg

磷酸氢钙：55mg

柠檬酸钾：90mg

碳酸钙：100mg

氯化镁：24.8mg

将比较适合于健康食品的成分以优选实施例来混合组成上述维生素及矿物质混合物的组成比，其配合比可任意的实施变形，根据通常的健康食品制备方法来混合上述成分后，制备颗粒，可根据通常的方法来用于制备健康食品组合物。

2.健康饮料的制备

cxcl1蛋白质；或cxcl1蛋白质及米诺地尔：100mg

维生素c：15g

维生素e(粉末)：100g

乳酸亚铁：19.75g

氧化锌：3.5g

烟酰胺：3.5g

维生素a：0.2g

维生素b1：0.25g

维生素b2：0.3g

水：定量

根据通常的健康饮料制备方法来混合上述成分后，在85℃的温度下约搅拌加热1小时后，过滤所制备的溶液来加入到灭菌的2l容器中，从而密封灭菌并冷藏储存后，用于制备本发明的健康饮料组合物。

将比较适合于喜好饮料的成分以优选实施例来混合组成上述组成比，但是可根据所需人群、或所需国家、使用用途等地区性、民族喜好度来任意实施其配合比的变形。

<110>scm生命科学有限公司

<120>用于预防或治疗脱发的药学组合物

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