一种用于系统性红斑狼疮治疗与康复的物质及应用的制作方法

本发明属于生物医药领域，具体的说本发明涉及一种针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质（橡胶树种子脂溶性部分）及其应用。

背景技术：

系统性红斑狼疮是一种多系统、复发性自身免疫性疾病，病情迁延反复，它的病因复杂，包括遗传与非遗传因素。根据美国狼疮基金会的统计，全美患者病人不低于150万，且每年新增病例多大1.6万人。中国人口基数是美国的4倍多，有更多的病人饱受系统性红斑狼疮的折磨。

系统性红斑狼疮的病情复杂，症状表现多种多样：反复高热或长期低热，面颊部蝴蝶形红斑或盘状红斑，口腔粘膜点状出血、糜烂或溃疡，关节肿胀、酸痛；还常常侵犯胸膜、心包、心腔、肾脏，对神经系统、血液系统、消化系统造成不同程度的损害是严重危害人体健康的常见病。系统性红斑狼疮死亡率曲线呈“双峰”模式，即早期死于感染和狼疮活动，晚期则死于心肌梗死。

目前对系统性红斑狼疮患者，主要通过激素与免疫抑制剂来治疗，药物有很大的副作用，不能长期使用。系统性红斑狼疮患者需要一种无副作用，并且既对急性发作期有治疗作用，也对日后漫长的康复期帮助的物质来提高生活质量。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种现有技术中未有的针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质（橡胶树种子脂溶性部分）及其在制药中的应用。该物质为橡胶树的种子的脂溶性部分，可以应用到药品、保健食品、食品中，用于系统性红斑狼疮患者的治疗与康复。系统性红斑狼疮患者每日通过服用或者食用添加了该物质的药品、保健食品、食品即可获得良好的治疗与康复效果。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

橡胶树种子脂溶性部分，该橡胶树种子脂溶性部分由下述方法中的任一种制备而得：

机械挤压法：以新鲜橡胶树种子为原料，烘干脱壳之后，得种仁，种仁物料在挤压之前加热到80-100℃，然后经过静态的液压挤压，或者动态的螺旋挤压，挤出液态物质为橡胶树种子脂溶性部分；

溶剂浸出法：以新鲜橡胶树种子为原料，烘干脱壳之后，得种仁，将种仁进行膨化、造粒或者轧胚的与处理之后，放入密封的浸出容器，加入溶剂，所选的溶剂为6号抽提溶剂油、沸点范围30-90℃的石油醚、正己烷、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇中的一种，或者其中几种的混合物，在低于溶剂沸点的温度条件与常压下，对物料与溶剂进行搅拌与混合，或者进行超声波处理，让物料与溶剂充分接触，之后静置沉淀，沥出溶剂，然后在高于溶剂沸点的温度与真空条件下，让溶剂挥发，留下来的液态物质为橡胶树种子脂溶性部分；

超临界萃取：以新鲜橡胶树种子为原料，烘干脱壳之后，得种仁，将种仁进行膨化、造粒或者轧胚处理之后，放入密封耐压的超临界萃取容器，加入溶剂二氧化碳，在超过溶剂临界温度与临界压力的条件下，对物料与溶剂进行搅拌与混合，或者进行超声波处理，让物料与溶剂充分接触。之后静置沉淀，沥出溶剂，然后在室温条件下，减小压力，让溶剂挥发，留下来的液态物质为橡胶树种子脂溶性部分。

本发明同时提供了含有治疗有效量的所述的橡胶树种子脂溶性部分和药学上可接受的载体的药物组合物。

以及，保健食品，由所述的橡胶树种子脂溶性部分和保健食品常用载体所组成。

和，食品，由所述的橡胶树种子脂溶性部分和食品常用载体所组成。

本发明还提供所述的橡胶树种子脂溶性部分在制备治疗或康复系统性红斑狼疮疾病的药物中的应用。

如所述的应用，其中所述的橡胶树种子脂溶性部分作为唯一活性成分。

本发明此外还提供了所述的橡胶树种子脂溶性部分在制备治疗或康复系统性红斑狼疮疾病的保健食品中的应用。

以及，所述的橡胶树种子脂溶性部分在制备康复系统性红斑狼疮疾病的食品中的应用。

如所述的应用，其中所述的橡胶树种子脂溶性部分作为唯一活性成分。

根据系统性红斑狼疮动物模型的实验数据，以及其它的实验数据，与现有的针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的药品相比，本发明具有如下优点：

为系统性红斑狼疮的治疗与康复提供了一种全新的物质。

无副作用，可以供系统性红斑狼疮患者长期使用。

不仅对系统性红斑狼疮患者早期的治疗感染和狼疮活动有帮助，也对晚期的预防心肌梗死有帮助，还对漫长的康复期有帮助。

附图说明

图1是实施例1的最终试验结果图表，具体指[0022]中的图1.

具体实施方式

下面通过本发明的实施例对本发明的实质性内容做进一步说明，但并不以此来限定本发明。

实施例1

机械挤压法制备橡胶树种子脂溶性部分，所选方法为螺旋挤压法。以100kg新鲜橡胶树种子为原料，烘干脱壳之后，制备种仁40kg。种仁物料在热到80-100℃，然后经过动态的螺旋挤压，螺旋挤压时间为45秒左右，挤出15kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。

以人类系统性红斑狼疮最佳天然动物模型，即nzb×nzwf1雌性小鼠为实验对象。nzb×nzwf1小鼠是新西兰黑小鼠与新西兰白小鼠的杂交一代小鼠。该小鼠可以产生类似于人类系统性红斑狼疮症状，包括胸腺组织退化、胸腺上皮萎缩及免疫缺陷、淋巴结病和脾肿大、自身抗体水平的升高、尿蛋白水平升高并伴有全身水肿、免疫复合物沉积引起的系膜增生性肾小球肾炎并常伴有新月体形成、肾衰竭等。雌性小鼠的病理表现更严重（与人类一样，人类也是女性发病率更高，病情更严重），平均寿命仅约5-8个月，远低于正常雌性小鼠。可以用雌性nzb×nzwf1小鼠寿命的变化来衡量本发明物质预防与治疗系统性红斑狼疮的效果。

实验选择280只nzb×nzwf1雌性小鼠，每组35只，分作8组，分别是：i空白对组，给予正常饲料；ii.本发明物质低剂量组，给予添加了低剂量本发明物质橡胶树种子脂溶性部分的饲料（该物质在饲料中的添加量为12.5g/kg，小鼠每日采食量为其体重的1/5，小鼠对该物质的日摄入量为2.5g/kg，相当于人体低剂量83mg/kg的30倍）；iii.本发明物质高剂量组，给予添加了高剂量本发明物质的饲料（该物质在饲料中的添加量为75g/kg，小鼠每日采食量为其体重的1/5，小鼠对该物质的日摄入量为15g/kg，相当于人体高剂量500mg/kg的30倍）；iv.高剂量a物质对照组，给予添加了高剂量a物质的饲料，a物质为亚麻种子脂溶性部分，在饲料中的添加量为75g/kg，小鼠每日采食量为其体重的1/5，小鼠对该物质的日摄入量为15g/kg，相当于人体高剂量500mg/kg的30倍；v.高剂量b物质对照组，给予添加了高剂量b物质的饲料，b物质为紫苏种子脂溶性部分（紫苏籽油），在饲料中的添加量为75g/kg，小鼠每日采食量为其体重的1/5，小鼠对该物质的日摄入量为15g/kg，相当于人体高剂量500mg/kg的30倍；vi.高剂量c物质对照组，给予添加了高剂量c物质的饲料，c物质为玉米胚芽脂溶性部分（玉米胚芽油），在饲料中的添加量为75g/kg，小鼠每日采食量为其体重的1/5，小鼠对该物质的日摄入量为15g/kg，相当于人体高剂量500mg/kg的30倍；vii.高剂量d物质对照组，给予添加了高剂量d物质的饲料，d物质为橄榄果脂溶性部分（橄榄油），在饲料中的添加量为75g/kg，小鼠每日采食量为其体重的1/5，小鼠对该物质的日摄入量为15g/kg，相当于人体高剂量500mg/kg的30倍；viii.高剂量e物质对照组，给予添加了高剂量e物质的饲料，e物质为南瓜种子脂溶性部分（南瓜籽油），在饲料中的添加量为75g/kg，小鼠每日采食量为其体重的1/5，小鼠对该物质的日摄入量为15g/kg，相当于人体高剂量500mg/kg的30倍。

去除实验中非正常死亡的样本，以及明显的离群样本，每组得到30个有效数据，最终试验结果见图1。

实验结果表明，系统性红斑狼疮模型小鼠食用了添加了本发明物质的饲料，无论是高剂量组，还是低剂量组，相对空白对照组均可延长其寿命，在统计学上的差异极显著（p<0.01）；小鼠寿命的延长，与本发明物质的添加量正相关，二者之间有显著差异（p<0.05）。对实验小鼠的解剖学数据表明，本发明物质可以显著改善系统性红斑狼疮活动期对身体各器官的侵犯，本发明物质组的小鼠各个器官，相对空白对照组受损程度更轻一些。

实验结果还表明，系统性红斑狼疮模型小鼠食用添加了其它几种油料的脂溶性部分的饲料，小鼠寿命与空白对照组没有显著差异（p>0.05）。

实施例2

机械挤压法制备橡胶树种子脂溶性部分，所选方法为静态挤压法。以100kg新鲜橡胶树种子为原料，烘干脱壳之后，制备种仁40kg。种仁物料在热到80-100℃，然后经过静态的挤压，压力为50mpa，挤出12kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。

一对同卵双胞胎系统性红斑狼疮患者，女，年龄28岁，二人几乎同时发病。发病之后二人均采用相同品种与剂量的基础药物开始治疗。基础药物为激素联合免疫抑制剂。

甲（姐姐）从基础药物治疗的第一天开始，额外服用本发明公开的针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质制成的药品，服用量为5克/日（以针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质计）。2个月后，甲的基础药物（激素与免疫抑制剂）的剂量减为原来的一半，且病情维持稳定。再按照减半的基础药物（激素加免疫抑制剂）加5克/日本发明的物质治疗4个月后（发病治疗的6个月后）患者甲进入康复期，停用基础药物（激素与免疫抑制剂），只服用本发明公开的针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质制成的药品，服用量仍然为5克/日（以针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质计），病情一直维持稳定，未再发作。

乙（妹妹）一直以基础药物进行治疗，除了正常的饮食之外，未额外服用任何物质。2个月后，乙试图减少基础药物（激素与免疫抑制剂）的用药剂量，但病情总是出现反复，用药减量失败。再按照初始剂量的基础药物（激素加免疫抑制剂）治疗4个月后（发病治疗的6个月后）患者进入康复期。但是患者一旦停用激素与免疫抑制剂，病情总会出现反复，最后只能长期服用激素与免疫抑制剂。

实施例3

机械挤压法制备橡胶树种子脂溶性部分，所选方法为螺旋挤压法。以100kg新鲜橡胶树种子为原料，烘干脱壳之后，制备种仁40kg。种仁物料在热到80-100℃，然后经过动态的螺旋挤压，螺旋挤压时间为45秒左右，挤出15kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。

一对同卵双胞胎系统性红斑狼疮患者，女，年龄31岁，二人几乎同时发病。发病之后二人均采用相同剂量的激素加免疫抑制剂的药物方案进行治疗。

甲（姐姐）从基础药物治疗的第一天开始，额外服用本发明公开的针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质制成的保健食品，服用量为10克/日（以针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质计）。2个月后，甲的基础药物（激素与免疫抑制剂）的剂量减为原来的一半，且病情维持稳定。再按照减半的基础药物（激素加免疫抑制剂）加10克/日本发明的物质治疗4个月后（发病治疗的6个月后）患者甲进入康复期，停用基础药物（激素与免疫抑制剂），只服用本发明公开的针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质制成的保健食品，服用量仍然为10克/日（以针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质计），病情一直维持稳定，未再发作。

乙（妹妹）从基础药物治疗的第一天开始，额外食用从亚麻种子中提取的脂溶性物质亚麻籽油制成的食品，食用量为10克/日（以从亚麻种子中提取的脂溶性物质亚麻籽油计）。2个月后，乙试图减少基础药物（激素与免疫抑制剂）的用药剂量，但病情总是出现反复，用药减量失败。再按照初始剂量的基础药物（激素加免疫抑制剂）加食用亚麻种子中提取的脂溶性物质亚麻籽油制成的食品的方案继续治疗4个月后（发病治疗的6个月后）患者进入康复期。但是患者一旦停用激素与免疫抑制剂，病情总会出现反复，最后只能长期服用激素与免疫抑制剂。

实施例4

溶剂萃取法制备橡胶树种子脂溶性部分，萃取所选的溶剂为6号溶剂。以100kg新鲜橡胶树种子为原料，烘干脱壳之后，制备种仁40kg。然后将种仁进行膨化处理之后，放入密封的浸出容器，加入2倍重量的溶剂。在55℃（低于溶剂沸点）条件与常压下，对物料与溶剂进行搅拌与混合，让物料与溶剂充分接触。之后静置沉淀，沥出溶剂，然后在120℃（高于溶剂沸点温度）与100pa真空条件下，让溶剂挥发，留下来18kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。

一对同卵双胞胎系统性红斑狼疮患者，女，年龄23岁，二人几乎同时发病。发病之后二人均采用相同剂量的激素加免疫抑制剂的药物方案进行治疗。

甲（姐姐）从基础药物治疗的第一天开始，额外服用本发明公开的针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质制成的食品，食用量为20克/日（以针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质计）。2个月后，甲的基础药物（激素与免疫抑制剂）的剂量减为原来的一半，且病情维持稳定。再按照减半的基础药物（激素加免疫抑制剂）加20克/日本发明的物质治疗4个月后（发病治疗的6个月后）患者甲进入康复期，停用基础药物（激素与免疫抑制剂），只食用本发明公开的针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质制成的食品，食用量仍然为20克/日（以针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质计），病情一直维持稳定，未再发作。

乙（妹妹）从基础药物治疗的第一天开始，额外食用从紫苏种子中提取的脂溶性物质紫苏籽油制成的食品，食用量为20克/日（以从紫苏种子中提取的脂溶性物质紫苏籽油计）。2个月后，乙试图减少基础药物（激素与免疫抑制剂）的用药剂量，但病情总是出现反复，用药减量失败。再按照初始剂量的基础药物（激素加免疫抑制剂）加食用紫苏种子中提取的脂溶性物质紫苏籽油制成的食品的方案继续治疗4个月后（发病治疗的6个月后）患者进入康复期。但是患者一旦停用激素与免疫抑制剂，病情总会出现反复，最后只能长期服用激素与免疫抑制剂。

实施例5

超临界萃取法制备橡胶树种子脂溶性部分，所选的溶剂为二氧化碳。以100kg新鲜橡胶树种子为原料，烘干脱壳之后，制备种仁40kg。将种仁进行造粒处理之后，放入密封耐压的超临界萃取容器，加入溶剂，溶剂质量为物料质量的2倍。在35℃，10mpa（超过溶剂的临界温度与临界压力）的条件下，对物料与溶剂进行搅拌与混合，让物料与溶剂充分接触。之后静置沉淀，沥出溶剂，然后在25℃室温条件下，减小压力至常压（0.1mpa），让溶剂挥发，留下来18kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。

一对同卵双胞胎系统性红斑狼疮患者，男，年龄35岁，二人几乎同时发病。发病之后二人均采用相同剂量的激素加免疫抑制剂的药物方案进行治疗。

甲（哥哥）从基础药物治疗的第一天开始，额外服用本发明公开的针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质制成的食品，食用量为30克/日（以针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质计）。2个月后，甲的基础药物（激素与免疫抑制剂）的剂量减为原来的一半，且病情维持稳定。再按照减半的基础药物（激素加免疫抑制剂）加30克/日本发明的物质治疗4个月后（发病治疗的6个月后）患者甲进入康复期，停用基础药物（激素与免疫抑制剂），只食用本发明公开的针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质制成的食品，食用量仍然为30克/日（以针对系统性红斑狼疮患者进行治疗与康复的物质计），病情一直维持稳定，未再发作。

乙（弟弟）从基础药物治疗的第一天开始，额外食用从玉米胚芽中提取的脂溶性物质玉米胚芽油制成的食品，食用量为30克/日（以从玉米胚芽中提取的脂溶性物质玉米胚芽油计）。2个月后，乙试图减少基础药物（激素与免疫抑制剂）的用药剂量，但病情总是出现反复，用药减量失败。再按照初始剂量的基础药物（激素加免疫抑制剂）加食用玉米胚芽中提取的脂溶性物质玉米胚芽油制成的食品的方案继续治疗4个月后（发病治疗的6个月后）患者进入康复期。但是患者一旦停用激素与免疫抑制剂，病情总会出现反复，最后只能长期服用激素与免疫抑制剂。

实施例6：

按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分，按该部分与赋形剂重量比1:1或1:2的比例加入赋形剂，制粒压片。片剂可以作为药品，保健食品或者食品。

实施例7：

按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分，按该部分，包裹在软胶囊囊材中，按常规胶囊制剂方法制成软胶囊。软胶囊可以作为药品，保健食品或者食品。

实施例8：

按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分，以该部分，加上乳化剂、渗透压调节剂和水，经过高压均质乳化，得到注射用乳剂。

实施例9：

按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分，按该部分，再按下述方法制成片剂：

片剂：橡胶树种子脂溶性部分100mg

淀粉适量

玉米浆适量

硬脂酸镁适量

制备方法：将橡胶树种子脂溶性部分与助剂混合，过筛，在合适的容器中均匀混合，把得到的混合物制粒压片。

实施例10：

按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分，按该部分，再按下述方法制成软胶囊剂：

软胶囊剂：橡胶树种子脂溶性部分1000mg

明胶适量

甘油适量

水适量

制备方法：将明胶、甘油放入蒸馏水中浸泡使明胶膨胀、软化，然后搅拌混合均匀，得到囊材胶液。取出配制好的囊材胶液，涂在平坦的板表面上，使厚薄均匀，然后用90℃左右的温度加热，使表面水分蒸发，成为有一定韧性、有一定弹性的软胶片。最后用压丸模具或者自动旋转轧囊机，将橡胶树种子脂溶性部分（1000mg）装入软胶囊皮中，生产出软胶囊。

实施例11：

按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分，按该部分，再按下述方法制成注射乳剂：

注射乳剂：橡胶树种子脂溶性部分200g

卵磷脂适量

甘油适量

氯化钠适量

水适量

制备方法：按照配方，将橡胶树种子脂溶性部分，卵磷脂，甘油混合，加水至1000ml，加适量氯化钠调整渗透压，高压均质乳化，121℃灭菌，降至室温，即得到注射乳剂。

实施例12：

片剂：按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分10mg，乳糖180mg，淀粉55mg，硬脂酸镁5mg；

制备方法：将按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分、乳糖和淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg，本发明的橡胶树种子脂溶性部分含量为10mg。

实施例13：

胶囊剂：按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分2000g，明胶1000g，甘油500g，水1000g；

制备方法：将明胶1000g、甘油500g，放入1000g水中浸泡使明胶膨胀、软化，然后搅拌混合均匀，得到囊材胶液。取出配制好的囊材胶液，涂在平坦的板表面上，使厚薄均匀，然后用90℃左右的温度加热，使表面水分蒸发，成为有一定韧性、有一定弹性的软胶片。最后用压丸模具或者自动旋转轧囊机，将橡胶树种子脂溶性部分1000mg装入软胶囊皮中，制得软胶囊。每粒软胶囊重1.4g,本发明的橡胶树种子脂溶性部分含量为1000mg。

实施例14：

注射乳剂：按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分200g，甘油25g，卵磷脂12g，水1000g，氯化钠1g，。

制备方法：精确称量按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分200g、甘油25g、卵磷脂12g，混合，加水至1000ml,添加氯化钠，将渗透压调整至350mosm/kgh2o。高压均质乳化得到乳浊液，121℃灭菌，降至室温，在无菌条件下灌装到250ml的无菌玻璃瓶中封装。每瓶注射乳剂规格为250ml,本发明的橡胶树种子脂溶性部分含量为50g。

实施例15：

食品：按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分，按该部分与普通食用油调和，直接成为食品（食用油）。

制备方法：10kg按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分，添加到10kg大豆油中，得到20kg调和食用油。将调和食用油灌装成500g的玻璃瓶，本发明的橡胶树种子脂溶性部分含量为250g。