一种人工骨及制备方法与流程

本发明涉及一种人工骨及制备方法，属于骨修复材料领域。

背景技术：

人工骨修复是目前治疗骨缺损较为理想的方法。硫酸钙作为一种传统的骨修复材料，以其良好的生物相容性、骨传导性等在骨修复方面具有良好的应用前景。自dressman首次使用硫酸钙成功治愈骨缺损以来，硫酸钙骨修复材料逐渐发展，1996年美国wright公司研制出外科级硫酸钙骨水泥并通过美国fda及欧洲认证；最近又生产出新一代可注射型植骨材料miig骨水泥，不仅临床疗效，生物学性能更加确切、稳定，且为微创治疗骨缺损提供了一种有效途径。但是，硫酸钙骨水泥同时也存在可注射时间较短、缺乏骨诱导活性等缺点。

磷酸钙具有良好的生物活性、生物相容性和可注射性，羟基磷灰石是磷酸钙的一种，其化学成分和晶体结构与脊椎动物骨的矿物成分非常接近，与人体组织有良好的生物相容性，且无毒性，并能与骨组织形成很好的骨性结合。为了改善硫酸钙的骨再生性能，许多研究证明将磷灰石添加到硫酸钙中，能够得到注射时间可控、机械性能良好、具有成骨活性的可注射型复合人工骨，但磷灰石的吸收降解速率较慢，导致成骨速率较慢，因此有很多研究者对磷灰石进行掺杂改性研究，如掺杂锶元素、银元素等，掺杂磷灰石是在羟基磷灰石中掺杂微量元素形成的置换式磷灰石固溶体，有研究报道，掺锶磷灰石能够提高其生物降解性和生物相容性，甚至能在一定程度上提高其骨诱导活性，掺银磷灰石能够增加其抑菌性，掺镁磷灰石能够增加其生物活性等。

虽然对掺杂磷灰石的制备研究有很多，如镁掺杂磷灰石，锌掺杂磷灰石等，但对双元素掺杂、多元素掺杂的研究较少，特别是多元素全取代磷灰石的研究应用还未有报道。本发明将制备的多元素磷灰石与硫酸钙结合，多元素磷灰石的加入，增加人工的抑菌性、注射型和生物活性及骨诱导性，并辅以碘伏醇溶液增加人工骨的显影性。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种新型的多元素磷灰石人工骨及制备方法，本发明的人工骨主要由粉体和液体组成，其中粉体含有多元素磷灰石、硫酸钙。将粉体和液体按照粉液质量比1～3:1混合，制得所述人工骨。本发明制得的人工骨具有抗菌、可注射性好等特点，同时还具有良好的生物相容性和骨诱导性，多元素磷灰石是以锶、银、镁全取代钙元素制备的银锶镁磷灰石，形成以锶元素为基，镁、银元素掺杂的多元素磷灰石，多元素磷灰石中元素的掺杂赋予磷灰石骨诱导性及抗菌性，并可起到镇痛的效果，缓解病人的心理压力，将该多元素磷灰石与硫酸钙复合，制得的人工骨具有抗菌性、可注射特点，同时还具有良好的生物相容性和骨诱导性。

人工骨组成及质量百分含量为：粉体由70％～90％的硫酸钙和10～30％的多元素磷灰石组成，液体是0.05～3％的海藻酸钠溶液、0.1～25％碘伏醇溶液或水的一种。其中多元素磷灰石是以锶、银、镁全取代钙元素的银锶镁磷灰石。液体优选质量百分含量为0.1～25％碘伏醇溶液。

银镁锶磷灰石中，ag/(ag+mg+sr)摩尔比为1～10:100，mg/(ag+mg+sr)摩尔比为1～30:100，sr/(ag+mg+sr)摩尔比为60～98:100，(ag+mg+sr)/p摩尔比为100:60。

人工骨的制备方法为：

(1)配置相同浓度的硝酸锶、硝酸镁、硝酸银溶液及磷酸氢二铵溶液，溶液的浓度为0.05～0.2mol/l；

(2)将四种溶液同时泵入到反应容器中，泵入速度分别为硝酸锶溶液60～98ml/min，硝酸镁溶液1～30ml/min，硝酸银溶液1～10ml/min，磷酸氢二铵溶液60ml/min，四种溶液同时结束泵入，泵入时间为10～30min，得到白色乳液，继续混合均匀；

(3)加入氨水，有白色沉淀逐渐析出，调整ph值为10～12，继续混合均匀；

(4)将白色沉淀从液体中分离，将白色沉淀转移到含微米孔的隔离盒中，控制隔离盒在液体上层，液体正好浸没沉淀，在温度为150～250℃，压力为0.4～2mpa的条件下反应4～24h，清洗、干燥，最后500～1000℃，烧结3～12h，冷却、研磨得到5～200μm的银镁锶磷灰石；

(5)将制备的银镁锶磷灰石与硫酸钙混合均匀，得到人工骨粉体；

(6)按照粉液质量比1～3:1，将人工骨液体加入到人工骨粉体中，搅拌均匀，微创注射到缺损部位固化得到人工骨。

上述步骤(2)、(3)中所述的继续混合均匀，优选混合时间为5～60min。

本发明的优点在于：在磷灰石的制备过程中以锶、镁、银元素全部替换钙元素，形成以锶元素为基，镁、银元素掺杂的银镁锶磷灰石，解决了以钙元素为基，较大离子半径的元素较难掺杂的问题，锶、银元素离子半径大，镁元素离子半径小，以锶元素为基，银、镁元素易提升掺杂含量，制备高掺杂量的磷灰石。且银镁锶磷灰石的制备，解决了磷灰石难降解吸收的问题，并赋予磷灰石优异的抑菌性、注射性和骨诱导性；将银镁锶磷灰石与硫酸钙复合制备人工骨，并辅以碘伏醇溶液做为人工骨液体，碘伏醇的加入增加人工骨的显影效果，使微创注射过程更加安全可控，植入到人体内后，银镁锶磷灰石同时释放多种人体所需微量元素，银缓释降解赋予人工骨良好的抗菌效果，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均具有明显的抑菌作用；锶的缓释降解提高了人工骨的生物相容性、骨诱导活性，镁的缓释降解改善骨质密度及抗脆性，降低骨质流失及骨折发生率，并起到镇痛的作用，缓解病人的心理压力。可用于多种骨折的固定、骨缺损的填充。

附图说明

图1：磷灰石的模拟降解曲线图

图2：人工骨的抗压强度图

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的内容作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

人工骨及制备方法如下：质量百分比

(1)配置0.05～0.2mol/l的硝酸锶、硝酸镁、硝酸银溶液及磷酸氢二铵溶液；

(2)将四种溶液同时泵入到反应容器中，泵入速度分别为硝酸锶溶液60～98ml/min，硝酸镁溶液1～30ml/min，硝酸银溶液1～10ml/min，磷酸氢二铵溶液60ml/min，四种溶液同时结束泵入，泵入时间为10～30min，得到白色乳液，继续混合均匀，混合时间为5～60min；

(3)加入氨水，有白色沉淀逐渐析出，调整ph值为10～12，继续混合均匀，混合时间为5～60min；

(4)将白色沉淀从液体中分离，将白色沉淀转移到含微米孔的隔离盒中，控制隔离盒在液体上层，液体正好浸没沉淀，在温度为150～250℃，压力为0.4～2mpa的条件下反应4～24h，清洗、干燥，最后500～1000℃，烧结3～12h，冷却、研磨得到5～200μm的银镁锶磷灰石；

(5)将10～30％的银镁锶磷灰石与70％～90％的硫酸钙混合均匀，得到人工骨粉体；

(6)称取6g人工骨粉体，按照粉液质量比1～3:1，将0.1～25％的碘伏醇溶液加入到人工骨粉体中，搅拌均匀，微创注射到缺损部位固化得到人工骨。

实施例1

人工骨质量百分含量：粉体为10％的银镁锶磷灰石和90％的硫酸钙，液体为5％的碘伏醇溶液；银锶镁磷灰石中，ag/(ag+mg+sr)摩尔比为5:100，mg/(ag+mg+sr)摩尔比为20:100，sr/(ag+mg+sr)摩尔比为75:100，(ag+mg+sr)/p摩尔比为100:60。

人工骨及制备方法如下：

(1)配置0.2mol/l的硝酸锶、硝酸镁、硝酸银溶液及磷酸氢二铵溶液，

(2)将四种溶液同时泵入到反应容器中，泵入速度分别为硝酸锶溶液75ml/min，硝酸镁溶液20ml/min，硝酸银溶液5ml/min，磷酸氢二铵溶液60ml/min，四种溶液同时结束泵入，泵入时间为10min，得到白色乳液，继续混合均匀，混合时间为20min；

(3)加入氨水，有白色沉淀逐渐析出，调整ph值为10，继续混合均匀，混合时间为30min；

(4)将白色沉淀从液体中分离，将白色沉淀转移到含微米孔的隔离盒中，控制隔离盒在液体上层，液体正好浸没沉淀，在温度为200℃，压力为1.5mpa的条件下反应12h，清洗、干燥，最后1000℃，烧结4h，冷却、研磨得到5～200μm的银镁锶磷灰石。

(5)将10％的银镁锶磷灰石与90％的硫酸钙混合均匀，得到骨水泥粉体，

(6)按照粉液质量比2:，将3ml碘伏醇溶液加入到6g粉体中搅拌均匀，有5min的注射时间，注射到所需部位完成修复。

对制备的银镁锶磷灰石在37℃，100％湿度环境下按照样品与浸提液的比例为1g/50ml进行体外模拟降解，溶液为sbf溶液，降解结果见图1-b，与羟基磷灰石(1-b)比较可知，模拟降解进行14w，银锶镁磷灰石重量损失多余45％，而羟基磷灰石重量损失接近30％，说明银锶镁磷灰石降解速率远快与羟基磷灰石。

将人工骨填充到制样模具中，固化后得到直径为6.0mm长度为12mm的试样。在万能力学测试机上进行抗压强度测试，如附图2-a所示，制得的试样抗压强度为15.3mpa。

实施例2

人工骨质量百分含量：粉体为30％的银镁锶磷灰石和70％的硫酸钙，液体为0.1％的碘伏醇溶液；银锶镁磷灰石中，ag/(ag+mg+sr)摩尔比为1:100，mg/(ag+mg+sr)摩尔比为1:100，sr/(ag+mg+sr)摩尔比为98:100，(ag+mg+sr)/p摩尔比为100:60。

骨水泥制备方法如下：

(1)配置0.05mol/l的硝酸锶、硝酸镁、硝酸银溶液及磷酸氢二铵溶液，

(2)将四种溶液同时泵入到反应容器中，泵入速度分别为硝酸锶溶液98ml/min，硝酸镁溶液1ml/min，硝酸银溶液1ml/min，磷酸氢二铵溶液60ml/min，四种溶液同时结束泵入，泵入时间为15min，得到白色乳液，继续混合均匀，混合时间为60min；

(3)加入氨水，有白色沉淀逐渐析出，调整ph值为12，继续混合均匀，混合时间为5min；

(4)将白色沉淀从液体中分离，将白色沉淀转移到含微米孔的隔离盒中，控制隔离盒在液体上层，液体正好浸没沉淀，在温度为150℃，压力为1.35mpa的条件下反应8h，清洗、干燥，最后500℃，烧结12h，冷却、研磨得到5～200μm的银镁锶磷灰石。

(5)将30％的银镁锶磷灰石与70％硫酸钙混合均匀，得到骨水泥粉体；

(6)按照粉液质量比1:1将5g碘伏醇溶液加入到5g粉体中，搅拌均匀，有7min的注射时间，注射到所需部位完成修复。

将人工骨填充到制样模具中，固化后得到直径为6.0mm长度为12mm的试样。在万能力学测试机上进行抗压强度测试，如附图2-b所示，制得的试样抗压强度为14.1mpa。

实施例3

人工骨质量百分含量：粉体为20％的银镁锶磷灰石和80％的硫酸钙，液体为25％的碘伏醇溶液；银锶镁磷灰石中，ag/(ag+mg+sr)摩尔比为10:100，mg/(ag+mg+sr)摩尔比为30:100，sr/(ag+mg+sr)摩尔比为60:100，(ag+mg+sr)/p摩尔比为100:60。

骨水泥制备方法如下：

(1)配置0.1mol/l的硝酸锶、硝酸镁、硝酸银溶液及磷酸氢二铵溶液，

(2)将四种溶液同时泵入到反应容器中，泵入速度分别为硝酸锶溶液60ml/min，硝酸镁溶液30ml/min，硝酸银溶液10ml/min，磷酸氢二铵溶液60ml/min，四种溶液同时结束泵入，泵入时间为30min，得到白色乳液，继续混合均匀，混合时间为30min；

(3)加入氨水，有白色沉淀逐渐析出，调整ph值为11，继续混合均匀，混合时间为15min；

(4)将白色沉淀从液体中分离，将白色沉淀转移到含微米孔的隔离盒中，控制隔离盒在液体上层，液体正好浸没沉淀，在温度为250℃，压力为2mpa的条件下反应8h，清洗、干燥，最后800℃，烧结6h，冷却、研磨得到5～200μm的银镁锶磷灰石。

(5)将20％的银镁锶磷灰石与80％的硫酸钙混合均匀，得到骨水泥粉体；

(6)按照粉液质量比3:1将2g碘伏醇溶液加入到6g粉体中搅拌均匀，有3min的注射时间，注射到所需部位完成修复。

将人工骨填充到制样模具中，固化后得到直径为6.0mm长度为12mm的试样。在万能力学测试机上进行抗压强度测试，如附图2-c所示，制得的试样抗压强度为12.7mpa。

实施例4

人工骨质量百分含量：粉体为15％的银镁锶磷灰石和85％的硫酸钙，液体为10％的碘伏醇溶液；银锶镁磷灰石中，ag/(ag+mg+sr)摩尔比为5:100，mg/(ag+mg+sr)摩尔比为10:100，sr/(ag+mg+sr)摩尔比为85:100，(ag+mg+sr)/p摩尔比为100:60。

骨水泥制备方法如下：

(1)配置0.15mol/l的硝酸锶、硝酸镁、硝酸银溶液及磷酸氢二铵溶液，

(2)将四种溶液同时泵入到反应容器中，泵入速度分别为硝酸锶溶液85ml/min，硝酸镁溶液15ml/min，硝酸银溶液5ml/min，磷酸氢二铵溶液60ml/min，四种溶液同时结束泵入，泵入时间为20min，得到白色乳液，继续混合均匀，混合时间为5min；

(3)加入氨水，有白色沉淀逐渐析出，调整ph值为11.5，继续混合均匀，混合时间为60min；

(4)将白色沉淀从液体中分离，将白色沉淀转移到含微米孔的隔离盒中，控制隔离盒在液体上层，液体正好浸没沉淀，在温度为200℃，压力为1.5mpa的条件下反应8h，清洗、干燥，最后700℃，烧结6h，冷却、研磨得到5～200μm的银镁锶磷灰石。

(5)将15％的银镁锶磷灰石与85％的硫酸钙混合均匀，得到骨水泥粉体；

(6)按照粉液质量比2:1将3g碘伏醇溶液加入到6g粉体中搅拌均匀，有5min的注射时间，注射到所需部位完成修复。

将人工骨填充到制样模具中，固化后得到直径为6.0mm长度为12mm的试样。在万能力学测试机上进行抗压强度测试，如附图2-d所示，制得的试样抗压强度为13.5mpa。