本发明涉及医药技术领域，特别是一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针及其制备方法。
背景技术：
早在上世纪60年代，盐酸苯达莫司汀即由前东德研制而成，并被广泛应用，但直到冷战结束，该药才在欧洲进行了多项单药或联合其他药物治疗多种血液系统恶性肿瘤或实体瘤的临床研究，疗效非常可观。
盐酸苯达莫司汀单药或联合治疗方案已被欧美临床指南指定为多种血液系统恶性肿瘤的一线或二线治疗选择。2003年，盐酸苯达莫司汀在德国上市，商品名为“ribomustin”。在美国上市的盐酸苯达莫司汀商品名为“treanda”，由cephalon公司提出上市申请，并通过优先审批程序获得fda批准。
目前国内还未上市注射用盐酸苯达莫司汀冻干粉针。cn200910080529.8将盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂甘露醇加入30℃-50℃的注射用水中，溶解，迅速加入0℃-10℃的注射用水，混合均匀，开启冷却系统，将药液迅速冷却0℃-10℃，调节ph值，ph值为2.0-3.0，加入活性炭，搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干得盐酸苯达莫司汀冻干粉针。该药液配方中未加入有机溶剂稳定性较差，且制备方法使用活性炭可能影响药液的含量。
cn201010240800.2将盐酸苯达莫司汀溶解于乙醇中；加入冻干支撑剂及注射用水并混合均匀，混合溶液于0℃～10℃保存备用；将混合溶液过滤除菌后，冷冻干燥除去乙醇和水，制成冻干块状物；药液配方中的乙醇凝固点较低，冻干时冷阱不容易捕获，冷阱的压力不容易维持，对冻干机的设备能力有较大挑战。
cn201410436093.2将填充剂溶于注射用水中，得到填充剂溶液,将盐酸苯达莫司汀溶于乙酸溶液中，得到盐酸苯达莫司汀乙酸溶液；将所述的填充剂溶液和所述的盐酸苯达莫司汀乙酸溶液混合均匀，在18-26℃下，使用注射用水或者乙酸溶液定容，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，过滤除菌，冷冻干燥得盐酸苯达莫司汀冻干粉针。药液配方未加入有机溶剂稳定性相对会较差，引入了乙酸溶液增加其溶解度但是无法增加它的稳定性；且制备方法的温度较高不利于杂质控制。
技术实现要素：
为填补国内盐酸苯达莫司汀冻干粉针的市场空白。本发明提供了一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针。采用有机溶剂配方、低温配液、灌装并采用冻干技术，可有效控制产品的杂质水平，生产出与国外原研相当的产品。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针，冻干前药液按重量计，包括以下原料：
所述的有机溶剂为乙腈、dmso和丙酮中的任意一种。可以增加盐酸苯达莫司汀的溶解度使药液浓度达到预期从而降低配液及冻干难度，而且可以提高药液的稳定性，减缓盐酸苯达莫司汀的水解。
本发明所述冻干赋形剂为甘露醇、乳糖、氯化钠、蔗糖和葡萄糖中的任意一种。
优选地，所述冻干赋形剂为甘露醇。
进一步优选地，所述甘露醇的内毒素小于2.5eu/g。使用低内毒素的辅料，使产品内毒素满足要求，省去了活性炭工艺步骤。
本发明还提供了盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法：
a、将冻干赋形剂加入到注射用水中，溶解，药液温度降至0-10℃；
b、加入有机溶剂，并将药液温度控制在0-10℃，加入盐酸苯达莫司汀搅拌至溶解；
c、再加入注射用水定容，除菌过滤后，灌装至注射剂瓶中冻干，即得。
优选地，a步骤的注射用水温度为15-25℃，可以使甘露醇快速溶解。
优选地，c步骤的注射用水温度为0-10℃。
本发明的有益效果在于：
1、本发明的药液配方采用乙腈、dmso和丙酮，可以增加盐酸苯达莫司汀的溶解度使药液浓度达到预期从而降低配液及冻干难度，而且可以提高药液的稳定性，减缓盐酸苯达莫司汀的水解。
2、注射剂的内毒素来源于生产过程中的原料、辅料、包装材料及生产过程中直接接触到产品的各类材质，西林瓶通过除热原降低内毒素水平，其他生产器具都通过生产工艺控制其水平，原料内毒素水平也得到控制。现有的制备工艺普遍采用活性炭控制内毒素水平，本发明将甘露醇的内毒素控制在小于2.5eu/g，使产品内毒素满足要求，因此不需要增加活性炭工艺步骤。
3、盐酸苯达莫司汀在水中会降解为一阶水解物，进一步降解为二阶水解物。水解反应受温度影响，温度越高反应越快，降解速度越快。本发明在配方中增加了有机溶剂，降低了水相在药液中的比例，同时降低工艺过程中药液存放温度，从而减缓水解速度，有效控制成品中的杂质水平。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的实质性内容作进一步详细的描述。
实施例1
一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针，冻干前药液按重量计，包括以下原料：
实施例2
一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针，冻干前药液按重量计，包括以下原料：
实施例3
一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针，冻干前药液按重量计，包括以下原料：
实施例4
一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针，冻干前药液按重量计，包括以下原料：
实施例5
一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针，冻干前药液按重量计，包括以下原料：
实施例6
一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针，冻干前药液按重量计，包括以下原料：
实施例7
一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针，冻干前药液按重量计，包括以下原料：
所述甘露醇的内毒素小于2.5eu/g。
实施例8
本实施例为实施例3的盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法，步骤如下：
a、将甘露醇加入到15℃的注射用水中，溶解，药液温度降至0℃；
b、加入dmso，并将药液温度控制在0℃，加入盐酸苯达莫司汀搅拌至溶解；
c、再加入0℃的注射用水定容，除菌过滤后，灌装至注射剂瓶中冻干，即得。
实施例9
本实施例为实施例5的盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法，步骤如下：
a、将甘露醇加入到25℃的注射用水中，溶解，药液温度降至10℃；
b、加入乙腈，并将药液温度控制在10℃，加入盐酸苯达莫司汀搅拌至溶解；
c、再加入10℃的注射用水定容，除菌过滤后，灌装至注射剂瓶中冻干，即得。
实施例10
本实施例为实施例7的盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法，步骤如下：
a、将甘露醇加入到20℃的注射用水中，溶解，药液温度降至5℃；
b、加入乙腈，并将药液温度控制在5℃，加入盐酸苯达莫司汀搅拌至溶解；
c、再加入5℃的注射用水定容，除菌过滤后，灌装至注射剂瓶中冻干，即得。
盐酸苯达莫司汀在水中会降解为一阶水解物，进一步降解为二阶水解物。本发明在配方中增加了有机溶剂，降低水相在药液中的比例同时降低工艺过程中药液存放温度，从而减缓水解速度，有效控制了杂质水平。
表1为本发明盐酸苯达莫司汀冻干粉针的杂质检出情况表，表2-4为盐酸苯达莫司汀冻干粉针在0℃下的稳定性数据。
表1盐酸苯达莫司汀冻干粉针的杂质检出情况表
杂质a:
ethyl4-(5-(bis(2-chloroethyl)amino)-1-methyl-1h-benzo[d]imidazole-2-yl)butanoatehydrochloride杂质b:
4-(5-(bis(2-hydroxyethyl)amino)-1-methyl-1h-benzo[d]midazol-2-yl)butanoicacidhydrochloride杂质c:
4-(1-methyl-5-morpholino-1h-benzo[d]imidazole-2-yl)butanoicacidhydrochloride杂质d：
4-(5-(2-chloroethylamino)-1-methyl-1h-benzo[d]imidazole-2-yl)butanoicacidhydrochloride杂质e：
4-(5-((2-chloroethyl)(2-hydroxyethyl)amino)-1-methyl-1h-benzo[d]imidazole-2-yl)butanoicacidhydrochloride
表2有机溶剂为乙腈的盐酸苯达莫司汀冻干粉针的稳定性数据
表3有机溶剂为丙酮的盐酸苯达莫司汀冻干粉针的稳定性数据
表4有机溶剂为dmso的盐酸苯达莫司汀冻干粉针的稳定性数据
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。