本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
：尼可地尔化学名为n-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，属硝酸酯类化合物，分子式为c8h9n3o4，是首个用于临床的atp敏感的钾离子通道开放剂。本品具有阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状血管，持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张冠状血管时，并不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量。本品还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。临床研究证实，它适用于各类型心绞痛，包括劳力型心绞痛和痉挛性心绞痛，而且能显著减少心血管事件发生风险，改善预后。尼可地尔的上市已成为心绞痛患者的新选择。目前尼可地尔主要上市剂型有片剂和冻干粉针剂，对于吞咽困难或者急症患者，注射用制剂有着良好的适应性。尼可地尔为热不稳定性药物，即便制备成冻干粉针剂也会因为贮藏条件或制备工艺不同产生不稳定性。技术实现要素：本发明人令人惊奇地发现了一种注射用尼可地尔冻干粉针剂的制备方法，该方法所得到的冻干粉针剂有着良好的稳定性。本发明的目的是通过以下技术方案实现的：在本发明的实施方案中，本发明提供了一种注射用尼可地尔冻干粉针剂的制备方法，其包括冷冻干燥过程，而且，该冷冻干燥过程中采用退火工艺。在本发明的实施方案中，本发明提供的一种注射用尼可地尔冻干粉针剂的制备方法，其中，所述退火的温度在-3～-10℃，优选-3～-7℃。在本发明的实施方案中，本发明提供的一种注射用尼可地尔冻干粉针剂的制备方法，其中，所述退火的次数为1-3次，优选为2-3次。在本发明的实施方案中，本发明提供的一种注射用尼可地尔冻干粉针剂的制备方法，其中，所述退火的时间在1h以上，优选1-4h。在本发明的实施方案中，本发明提供的一种注射用尼可地尔冻干粉针剂的制备方法，其中，所述冻干粉针剂是由尼可地尔、甘露醇、枸橼酸钠和注射用水制备而成的。在本发明的实施方案中，本发明提供的一种注射用尼可地尔冻干粉针剂的制备方法，其中，所述冻干粉针剂中甘露醇的含量为30％～60％，枸橼酸钠的含量为10％～20％，优选甘露醇的含量为40％～50％，枸橼酸钠的含量为12％～18％。在本发明的实施方案中，本发明提供的一种注射用尼可地尔冻干粉针剂的制备方法，其中，所述的制备方法包括：(1)配制液制备：将甘露醇、尼可地尔顺序溶解到处方量的80％的注射用水中，溶解后，用枸橼酸钠溶液调节ph至7.0-8.0，用注射用水定容；(2)将(1)所得到的配制液过滤除菌，灌装，半加塞，置于冷冻干燥机进行冷冻干燥；(3)按照如下干燥程序进行冷冻干燥：预冻阶段：将板层降温至-40℃，维持3h，再升温至-3～-10℃，维持1～4h(重复退火1～3次)，再降温至-40℃，维持1h，进入升华阶段；升华的真空度为200ubar，升华的温度为-20℃，维持10h，再升温至-10℃，维持3h，再升温至0℃，维持3h，最后于20℃下，维持2h，结束冻干过程。；(4)冻干完成后，全压塞，出箱，轧盖。在本发明的实施方案中，本发明提供了一种通过上述制备方法所得到的注射用尼可地尔冻干粉针剂。采用本方法制成的注射用尼可地尔冻干粉针剂，可大大延缓注射用尼可地尔的降解速度，改善注射用尼可地尔的稳定性，减少杂质产生，提高产品质量，有助于减少不良反应的发生，保证患者用药安全。具体实施方式实施例是对本发明的进一步阐述，本发明不局限于以下实施例。实施例1名称mg/支尼可地尔2甘露醇3枸橼酸钠适量注射用水1ml制备方法：1配制液制备：将甘露醇、尼可地尔顺序溶解到处方量的80％的注射用水中，溶解后，用枸橼酸钠溶液调节ph至7.0-8.0，用注射用水定容。2配制液过滤除菌，灌装，装量为1ml，半加塞，置于冷冻干燥机进行冷冻干燥。3按照如下干燥程序进行冷冻干燥：预冻阶段：板层降温至-40℃，维持3h，再升温至-3℃，维持1h，再降温至-40℃，维持1h，再升温至-3℃，维持1h，再降温至-40℃，维持1h，进入升华阶段；升华的真空度为200ubar，升华温度为-20℃，维持10h，再升温至-10℃，维持3h，再升温至0℃，维持3h，最后于20℃，维持2h，结束冻干过程。4冻干完成后，全压塞，出箱，轧盖。对比实施例1处方同实施例1制备方法：1配制液制备：将甘露醇、尼可地尔顺序溶解到处方量的80％的注射用水中，溶解后，用枸橼酸钠溶液调节ph至7.0-8.0，用注射用水定容。2配制液过滤除菌，灌装，装量为1ml，半加塞，置于冷冻干燥机进行冷冻干燥。3按照如下干燥程序进行冷冻干燥：预冻阶段：板层降温至-40℃，维持3h，再升温至-3℃，维持1h，再降温至-40℃，维持1h，进入升华阶段；升华的真空度为200ubar，升华温度为-20℃，维持10h，再升温至-10℃，维持3h，再升温至0℃，维持3h，最后于20℃，维持2h，结束冻干过程。4冻干完成后，全压塞，出箱，轧盖。对比实施例2处方同实施例1制备方法：1配制液制备：将甘露醇、尼可地尔顺序溶解到处方量的80％的注射用水中，溶解后，用枸橼酸钠溶液调节ph至7.0-8.0，用注射用水定容。2配制液过滤除菌，灌装，装量为1ml，半加塞，置于冷冻干燥机进行冷冻干燥。3按照如下干燥程序进行冷冻干燥：预冻阶段：板层降温至-40℃，维持3h，进入升华阶段；升华的真空度为200ubar，升华温度为-20℃，维持10h，再升温至-10℃，维持3h，再升温至0℃，维持3h，最后于20℃，维持2h，结束冻干过程。4冻干完成后，全压塞，出箱，轧盖。实施例2名称mg/支尼可地尔12甘露醇18枸橼酸钠适量注射用水2ml制备方法：1配制液制备：将甘露醇、尼可地尔顺序溶解到处方量的80％的注射用水中，溶解后，枸橼酸钠溶液调节ph至7.0-8.0，注射用水定容。2配制液过滤除菌，灌装，装量为2ml，半加塞，置于冷冻干燥机进行冷冻干燥。3按照如下干燥程序进行冷冻干燥：预冻阶段：板层降温至-40℃，维持3h，再升温至-3℃，维持4h，再降温至-40℃，维持1h，再升温至-3℃，维持4h，再降温至-40℃，维持1h，进入升华阶段；升华的真空度为200ubar，升华温度为-20℃，维持10h，再升温至-10℃，维持3h，再升温至0℃，维持3h，最后于20℃，维持2h，结束冻干过程。4冻干完成后，全压塞，出箱，轧盖。实施例3名称mg/支尼可地尔48甘露醇72枸橼酸钠适量注射用水8ml制备方法：1配制液制备：将甘露醇、尼可地尔顺序溶解到处方量的80％的注射用水中，溶解后，用枸橼酸钠溶液调节ph至7.0-8.0，用注射用水定容。2配制液过滤除菌，灌装，装量为8ml，半加塞，置于冷冻干燥机进行冷冻干燥。3按照如下干燥程序进行冷冻干燥：预冻阶段：板层降温至-40℃，维持3h，再升温至-3℃，维持4h，再降温至-40℃，维持1h，再升温至-3℃，维持4h，再降温至-40℃，维持1h，进入升华阶段；升华的真空度为200ubar，升华温度为-20℃，维持10h，再升温至-10℃，维持3h，再升温至0℃，维持3h，最后于20℃，维持2h，结束冻干过程。4冻干完成后，全压塞，出箱，轧盖。制剂稳定性实验将实施例1-3，对比实施例1-2制备的样品置于40℃烘箱中进行稳定性考察，分别于5天、10天、20天后取出样品，进行样品有关物质检测。检测结果如下：制剂样品水分检测采用费休氏水分测定法对实施例1-3，对比实施例1-2样品进行水分测定，测定结果如下：实施例水分％实施例12.20对比实施例12.59对比实施例23.56实施例22.10实施例32.12实验结果表明，实施例1-3(退火2次，退火时间1-4h)样品稳定性优于对比实施例1-2(退火一次或者未经过退火工艺)。实施例1-3水分小于对比实施例1-2水分。本发明的实施例1-3产品预冻经过退火工艺，稳定性增加、水分减少。当前第1页12