本发明涉及中药制剂制备技术领域，具体涉及一种治疗白血病的中药复方制剂的制备方法。
背景技术：
我国白血病的总体发病率为2.76/10万，在恶性肿瘤死亡率中，白血病居第6位(男性)和第8位(女性)，在儿童及35岁以下成人中则居第1位。急性白血病比慢性白血病多见(约5.5：1)；男性发病率略高于女性(约1.81：1)；成人白血病中以急性粒细胞白血病最多见，儿童中以急性淋巴细胞白血病多见；慢性髓性白血病随年龄增加而发病率逐渐升高。根据《中华血液学杂志》2014年5月第35卷第5期发表的中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南表明，急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocyteleukemia，apl)是一种有着特异基因与染色体核型改变的特殊类型急性白血病。临床表现凶险，起病和治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。近二十年来，由于砷剂的临床应用，apl已成为可以治愈的白血病之一。apl已见于中青年人，平均发病年龄为39岁，流行病学研究证实国外apl发病率占同期白血病的5～23.8％，占急性髓系白血病的6.2～40.2％。国内多位学者报道发病率占同期白血病的3.3～21.2％。
中药复方制剂复方黄黛片是一种用于治疗急性早幼粒、慢性髓细胞白血病的口服砷剂，已上市多年，临床疗效显著，处方药味为雄黄、青黛、太子参、丹参等，其处方中含有治疗白血病的主要成分为雄黄，在该处方中为君药。因雄黄具有不稳定性，遇热易分解为as2o3(砒霜)，有剧毒。故不能加热、水煎入汤剂，内服必须水飞后服用。功效有解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟。临床上主要用于痈肿疔疮，蛇虫咬伤，虫积腹痛，惊痫，疟疾等。雄黄虽然是有毒药物，但临床应用非常广泛，如经典方剂安宫牛黄丸、六神丸、紫金锭、牛黄解毒片、及小儿至宝丸等当今仍在大量使用。
近年来应用雄黄治疗急性早幼粒细胞白血病的有效率高达96％以上，其对急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病及慢性粒细胞白血病也有很好的治疗效果。其中雄黄的主要成分为as2s2或as4s4，实验证明经过炮制纯化的雄黄毒性较小，而砒霜是雄黄的毒性来源，具有水溶性，传统的炮制方法是采用水飞法降低毒性的，近代精制雄黄在水飞的基础上再加酸水洗，可使砒霜的毒性减少到最少程度，含量应小于0.17％。但使用现有工艺制备复方黄黛片时，将过100目筛的药材粉(太子参、雄黄、青黛混粉)与相对密度为1.3～1.35(在50℃测定)的丹参清膏混匀制软材，采用14目筛制粒18目筛整粒，在50℃以下干燥6h以上。但是中药浸膏在50℃以下难以干燥，耗时长，使生产时间增长的同时增加了生产成本，而若将干燥温度升高至50℃以上，则不耐高温的雄黄易降解为毒性的as2o3，此时不仅使复方黄黛片的毒性增加，还会降低复方黄黛片的疗效。因此开发一种毒性极小、疗效增强且生产耗时短的复方黄黛片的生产工艺，具有重大的实际意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种治疗白血病的中药复方制剂的制备方法，将雄黄采用外加法与硬脂酸镁一起加入干颗粒中总混、压片，避免高温降解，使治疗白血病的中药复方制剂的毒性大大降低，提高了产品质量和稳定性，并使其具有更好的疗效；通过降低丹参清膏的稠度以及使用流化床一步制粒，用时约2～3h，缩短了生产工序，使生产成本及生产耗时进一步降低。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种治疗白血病的中药复方制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将雄黄粉经水飞后取沉淀物，干燥、研细，然后采用酸水淋洗，干燥；
(2)采用一步制粒法，将过100目筛的太子参和青黛的混合药材粉置流化床中，再将相对密度为1.1～1.2的丹参清膏采用顶喷制粒的方式，在60～70℃下沸腾制粒、干燥，干颗粒粒度为过30目筛；
(3)将经步骤(2)制得的颗粒与步骤(1)制得的细粉混合，并加入硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。
优选地，所述步骤(1)中的干燥温度均为38～42℃。
优选地，所述步骤(2)中，丹参清膏的相对密度为在50℃下的测定值。
优选地，所述步骤(2)中，采用蒸汽或电加热的方式制备相对密度为1.1～1.2的丹参清膏。
优选地，所述步骤(2)中，药材混粉与清膏采用一步制粒法在流化床中65℃下顶喷制粒干燥、干燥，干颗粒粒度为过30目筛。
优选地，所述步骤(3)中，硬脂酸镁的加入量为1％。
优选地，所述步骤(3)中，包衣时所用包衣液的制备方法为：取胃溶性薄膜包衣预混剂，加入体积浓度为60～80％的乙醇，配制成质量浓度为10～18％的包衣液。
丹参清膏的具体制备方法为：将丹参加10～14倍量水，煎煮3～5次，每次1～1.5h，滤过，将3～5次滤液合并，采用蒸汽或电加热浓缩至相对密度为1.1～1.2(在50℃下测定)的丹参浸膏。
本发明的有益效果是：
1、本发明将雄黄在水飞的基础上采用酸水淋洗后进一步降低毒性，并采用外加法与硬脂酸镁一起加入干颗粒中总混、压片，避免高温降解，使治疗白血病的中药复方制剂的毒性大大降低，并使其具有更好的疗效。
2、将丹参清膏的相对密度调整为1.1～1.2，清膏呈流线状，较稀，可进一步降低能耗。使用流化床进行一步制粒，干燥速度快，提高药品稳定性；省去了制软材、制粒和整粒过程，缩短了工时，降低了生产成本，适合工业化大生产。而流化床可直接制得粒径较小的颗粒，其与雄磺细粉混合效果更好。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：治疗白血病的中药复方制剂
处方：青黛125g、雄黄30g、太子参45g、丹参210g
制备方法包括以下步骤：
(1)将雄黄粉经水飞后取沉淀物，40℃下进行干燥，研细，然后采用酸水淋洗，40℃下进行干燥；
(2)将丹参加10倍量水，煎煮3次，每次1h，滤过，将3次滤液合并，采用蒸汽加热浓缩至相对密度为1.2(在50℃下测定)的丹参浸膏；将过100目筛的太子参和青黛的混合药材粉置流化床中，丹参清膏采用顶喷的方式在60℃下沸腾制粒、干燥，干颗粒粒度为过30目筛；
(3)将经步骤(2)制得的颗粒与步骤(1)制得的细粉混合，并加入1％的硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。
包衣时所用包衣液的制备方法为：取胃溶性薄膜包衣预混剂，加入体积浓度为80％的乙醇，配制成质量浓度为15％的包衣液。
实施例2：治疗白血病的中药复方制剂
处方：青黛125g、雄黄30g、太子参45g、丹参210g
制备方法包括以下步骤：
(1)将雄黄粉经水飞后取沉淀物，42℃下进行干燥，研细，然后采用酸水淋洗，42℃下进行干燥；
(2)将丹参加14倍量水，煎煮3次，每次1.5h，滤过，将3次滤液合并，采用蒸汽加热浓缩至相对密度为1.15(在50℃下测定)的丹参浸膏；将过100目筛的太子参和青黛的混合药材粉置流化床中，丹参清膏采用顶喷的方式在65℃下沸腾制粒、干燥，干颗粒粒度为过30目筛；
(3)将经步骤(2)制得的颗粒与步骤(1)制得的细粉混合，并加入1％的硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。
包衣时所用包衣液的制备方法为：取胃溶性薄膜包衣预混剂，加入体积浓度为60％的乙醇，配制成质量浓度为10％的包衣液。
实施例3：治疗白血病的中药复方制剂
处方：青黛125g、雄黄30g、太子参45g、丹参210g
制备方法包括以下步骤：
(1)将雄黄粉经水飞后取沉淀物，38℃下进行干燥，研细，然后采用酸水淋洗，38℃下进行干燥；
(2)将丹参加12倍量水，煎煮4次，每次1h，滤过，将4次滤液合并，采用电加热浓缩至相对密度为1.1(在50℃下测定)的丹参浸膏；丹参清膏中加入过100目筛的太子参和青黛的混合药材粉置流化床中，丹参清膏采用顶喷的方式在70℃下沸腾制粒、干燥，颗粒粒度为过30目筛；
(3)将经步骤(2)制得的颗粒与步骤(1)制得的细粉混合，并加入1％的硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。
包衣时所用包衣液的制备方法为：取胃溶性薄膜包衣预混剂，加入体积浓度为70％的乙醇，配制成质量浓度为18％的包衣液。
对比例：复方黄黛片
处方：青黛125g、雄黄30g、太子参45g、丹参210g
制备方法包括以下步骤：
(1)精选雄黄，将雄黄粉经飞水后取沉淀物，40℃下干燥后研细，备用；
(2)将太子参粉碎成细粉备用；
(3)精选ⅰ级或特级青黛粉备用；
(4)将上述(1)(2)和(3)三种药物组份的细粉混匀备用；
(5)将丹参加10倍量水，煎煮3次，每次1h，滤过，将3次滤液合并，浓缩至相对密度为1.35(在50℃下测定)的浸膏；
(6)将丹参浸膏加入上述(4)中，即上述三种药物组份的混匀细粉中，调匀，制粒，50℃下进行干燥8～10h，再加入1％的硬脂酸镁，混匀，整粒，压片，包衣，制成1000片，即得。
质量检测：
将实施例1中经过优化的工艺所制得的中药复方制剂与对比例中原工艺制备得到的复方黄黛片进行质量检测，各项目的检测方法依据国家食品药品监督管理局批准的企业标准(标准号为ybz13122009)进行检测。
其中：
三氧化二砷的检查方法为：
取本品，除去薄膜衣，精密称取0.80g，加稀盐酸20ml，不断搅拌30min，滤过，残渣用稀盐酸洗涤2次，每次10ml，搅拌10min，洗液与滤液合并，置200ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，精密量取2ml，加盐酸5ml与水2ml。照砷盐检查法(中国药典2005年版一部附录ⅸf第一法)检查，所显砷斑颜色不得深于标准砷斑。
雄黄的含量测定方法：
取本品20片，除去薄膜衣，精密称定，研细，取细粉约0.25g，精密称定，置250ml锥形瓶中，加硫酸钾1g，硫酸铵2g与硫酸10ml，用直火加热至溶液澄清显淡黄色，放冷后，缓缓加水50ml，加热微沸3～5min，放冷，加酚酞指示液2滴，用氢氧化钠溶液中和至溶液显微红色，放冷，用0.25mol/l硫酸溶液中和至溶液褪色，加碳酸氢钠5g，摇匀后用碘滴定液(0.1mol/l)滴定，至近终点时，加淀粉指示液2ml，滴定至溶液显紫蓝色，即得。每1ml的碘滴定液(0.1mol/l)相当于5.348mg的三硫化二砷。
质量检测结果如表1所示：
表1质量检验数据对比
工艺改进后，样品中雄黄几乎无降解，未检出三氧化二砷的毒性成分，而原工艺雄黄已降解，且三氧化二砷毒性成分已超标，说明雄黄采用外加法在颗粒总混后加入是合理可行的，提高了产品稳定性和临床疗效；改进后的工艺含量测定指标成分的含量明显高于原工艺，表明采用流化床一步制粒沸腾干燥，不但缩短了生产工序，降低了生产成本，还提高了产品收率，适合工业化大生产。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。