本发明属于医药技术领域，具体涉及含有普卡那肽的药物组合物及其制剂。
背景技术：
慢性特发性便秘(chronicidiopathicconstipation，cic)是一组多人群发病、多因素存在，以大便排出困难、排便不适感及排便时程延长为主诉的症候群。依病因可分为原发性(特发性)便秘和继发性便秘。特发性便秘由于病因不清，治疗又困难，因此又称为“难治性”或“原发性”。慢性特发性便秘发病机制均比较复杂，虽不认为其与某些严重疾病或者更高的死亡率相关，但却严重影响患者的生活质量。据统计，cic全球发病率约为14％。cic会给患者的日常生活带来负面影响，造成了巨大的社会-经济压力，也导致了患者不良的心理预后。
普卡那肽(plecanatide)是又一个获批用于成人慢性特发性便秘(cic)的治疗药物。普卡那肽是一种鸟苷酸环化酶-c(gc-c)激动剂。是由16个氨基酸组成的多肽，分子式为c65h104n18o26s4，分子量为1682道尔顿。普卡那肽的氨基酸序列显示如下：
实线显示双硫桥连接。
技术实现要素：
本发明提供了一种含有普卡那肽的栓剂及其制备方法，具有高的稳定性。
具体而言，本发明提供了：
一种含有普卡那肽的药物组合物包括以下重量份的成分：普卡那肽1～5重量份，脂肪酸甘油酯70-80重量份、粘度调节剂0.5-5重量份。
所述的脂肪酸甘油酯选自油酸甘油酯、月桂酸甘油酯和棕榈酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯36中的一种；
所述的粘度调节剂为山萮酸甘油酯。
所述的药物组合物还含有防腐剂。
一种含有普卡那肽的药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
a.将脂溶性基质、粘度调节剂混合加热至40-80℃；
b.向步骤a得到的混合物中加入药物重量10-20％的40-80℃的纯化水，以1000转/分钟-5000转/分钟匀质乳化；
c.将乳化产物冷却至36-45℃，再向其中加入普卡那肽，搅拌混合均匀，并灌模，冷藏。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、由该组合物制得的栓剂具有高的稳定性。
2、由该组合物制得的栓剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
质量评价
1、融变时限：按照中国药典2015年版四部(通则0922)项下融变时限检查法，取供试品3粒，在室温下放置1h后，置(37.0±0.5)℃下进行融变时限测定。
2、重量差异：按照中国药典2015年版四部通则(栓剂)项下法检查。取3批样品，每批10粒，精密称重，再称每粒重量，计算重量差异均小于7.5％。
3、含量测定
【色谱条件】色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-磷酸(140：860：1)为流动相a；以乙腈-水-磷酸(250：750：1)为流动相b，检测波长为210nm。按下表进行梯度洗脱；理论板数按普卡那肽峰计算不低于2000。
玛瑙乳钵中取本品10粒，精密称定，置玛瑙乳钵中研细，精密称取适量(约相当于普卡那肽2mg)，置具塞锥形瓶中，精密加甲醇10ml，密塞，置45℃水浴中，超声处理3分钟使普卡那肽溶解，取出，置冰浴中，待栓剂基质凝固后，离心，防冷，精密量取上清液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
处方筛选试验
分别取聚乙二醇、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、甘油明胶、混合脂肪酸甘油酯36作为基质(重量依次为7.83g，7.85g，8.25g，7.85g)，
a.将基质和山萮酸甘油酯0.8g混合加热至40-80℃；
b.向步骤a得到的混合物中加入药物重量10％的40-80℃的纯化水，以1000转/分钟匀质乳化；
c.将乳化产物冷却至45℃，再向其中加入普卡那肽1.5g，搅拌混合均匀，并灌模，冷却30min，刮平，起模。以栓剂的融变时限、外观及硬度作为考察指标，确定普卡那肽栓的适合基质。不同基质筛选结果见表1。
表1不同基质筛选结果
结果表明，水溶性基质甘油明胶具有一定的弹性，灌模后不易起模，药物在基质中分布不是很均匀，有隐性花斑，融变时限较长；聚乙二醇混合物基质栓内聚力不够，脆性较大，起模后有出汗现象，融变时限较长；聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯有轻微出汗现象，内聚力低，有轻微裂纹；脂溶性基质混合脂肪酸甘油酯36加药物制成栓剂，外观乳白色，易起模，没有出汗现象，色泽均匀，融变时限及硬度等符合有关规定。
故选择混合脂肪酸甘油酯-36为栓剂基质。
同理，可知油酸甘油酯、月桂酸甘油酯和棕榈酸甘油酯也可作为栓剂基质。
制备例
实施例1
a.将油酸甘油酯70g、山萮酸甘油酯0.5g混合加热至40℃；
b.向步骤a得到的混合物中加入药物重量10％的40℃的纯化水，以1000转/分钟匀质乳化；
c.将乳化产物冷却至36℃，再向其中加入普卡那肽1g，搅拌混合均匀，并灌模，冷却30min，刮平，起模，得普卡那肽栓剂。
实施例2
a.将月桂酸甘油酯80g、山萮酸甘油酯5g混合加热至80℃；
b.向步骤a得到的混合物中加入药物重量20％的80℃的纯化水，以5000转/分钟匀质乳化；
c.将乳化产物冷却至45℃，再向其中加入普卡那肽5g，搅拌混合均匀，并灌模，冷却30min，刮平，起模，得普卡那肽栓剂。
实施例3
a.将棕榈酸甘油酯75g、山萮酸甘油酯3g混合加热至60℃；
b.向步骤a得到的混合物中加入药物重量15％的60℃的纯化水，以3000转/分钟匀质乳化；
c.将乳化产物冷却至40℃，再向其中加入普卡那肽3g，搅拌混合均匀，并灌模，冷却30min，刮平，起模，得普卡那肽栓剂。
实施例4
a.将混合脂肪酸甘油酯3678g、山萮酸甘油酯3.8g混合加热至45℃；
b.向步骤a得到的混合物中加入药物重量10％的45℃的纯化水，以3500转/分钟匀质乳化；
c.将乳化产物冷却至42℃，再向其中加入普卡那肽4.5g，搅拌混合均匀，并灌模，冷却30min，刮平，起模，得普卡那肽栓剂。
实施例5
a.将混合脂肪酸甘油酯3674g、山萮酸甘油酯2.8g混合加热至55℃；
b.向步骤a得到的混合物中加入药物重量17％的65℃的纯化水，以2000转/分钟匀质乳化；
c.将乳化产物冷却至36℃，再向其中加入普卡那肽2g，搅拌混合均匀，并灌模，冷却30min，刮平，起模，得普卡那肽栓剂。
普卡那肽栓剂试验例
1、影响因素实验
在上市药品包装条件下，将三批实施例1、3、5样品在高温(60℃)、强光(4500lx)、高湿条件下考察5、10天，对其含量、融变时限、硬度等指标进行考察，测定结果见表2。
表2影响因素试验结果
2、加速实验
在上市药品包装条件下，将三批实施例1、3、5样品在温度(40±2)℃、相对湿度75％土5％条件下存放，分别于0、1、2、3、6个月末取样，测定各项指标，测定结果见表3。
表3加速试验考察结果
结论：影响因素试验、加速试验结果显示，普卡那肽栓剂各项测定指标无明显变化，稳定性良好。