本申请要求2016年3月24日提交的美国临时申请no.62/312,988的优先权，该临时申请全文以引用方式并入本文。本公开涉及双极性反式类胡萝卜素连同化疗和/或放射治疗在治疗癌症(包括脑癌和胰腺癌)中的用途。
背景技术：
：获得足够的氧气供应到我们身体内的组织中开始于肺，在肺中发生气体交换，并且氧进入血流，而二氧化碳离开血流被呼出。气体交换过程通过扩散发生，扩散是分子从高浓度区域到低浓度区域的移动。氧一旦进入血流，就必须通过血浆扩散，然后进入红血细胞，在红血细胞中氧与血红蛋白结合。氧然后通过血流运输，并且当氧进入具有低氧浓度的身体区域时其由红血细胞卸载，使得其可以再次扩散通过血浆和毛细血管壁进入组织。氧然后进入线粒体，在线粒体中其被用于代谢目的。上述用于使氧运动通过身体的各个步骤导致某种形式的阻力，其中扩散通过等离子体是氧通过身体的运动中的事实上的“限速”步骤，占总阻力的70-90％。因此，如果可以增加氧通过血浆的运动，则可以增加可以在任何给定时间前进通过该途径并进入身体中的各种组织(包括缺氧组织如肿瘤)中的氧的量。扩散过程遵循费克定律(fick’slaw)，费克定律阐明通过血浆的氧扩散速率取决于1)血浆稠度；2)氧的浓度梯度；以及3)已知为扩散系数(也称为扩散率)的比例常数。因此，这些是可以被潜在改变以增加氧扩散的三个因素。血浆稠度由动脉解剖结构设定，因此不容易改变。氧的浓度梯度可以通过增加患者呼吸的氧气百分比(空气含21％的氧)或通过将血红蛋白样分子添加到血流中来改变。据信，反式藏红花酸钠(trans-sodiumcrocetinate，tsc)和其他双极性反式类胡萝卜素改变血浆(其由90％的水组成)中水分子的分子排列，其中改变的结构比未经处理的血浆密度更小。水由两个氢原子和一个氧原子组成，其中在氢原子上存在净正电荷并且在氧原子上存在净负电荷。这导致了氢键的形成，氢键仅仅是一个水分子的带净负电荷的氧原子和另一个水分子的带净正电荷的氢原子之间的吸引力。理论上，一个水分子可以与相邻的水分子形成四个氢键。然而，文献表明水分子实际上形成平均2至3.6个氢键。肿瘤缺氧缺氧是足够的氧气供应方面的缺陷。众所周知50多年来，肿瘤特别容易发生缺氧，缺氧由快速生长、肿瘤微血管的结构异常和肿瘤内的受扰循环的组合驱动。肿瘤缺氧有多种结果，包括：·增加的电离放射抗性·更具临床攻击性的表型·增加的更具侵入性生长的潜力·增加的区域和远端肿瘤扩散反式藏红花酸钠增加缺氧肿瘤的氧合虽然首先研究了出血性休克和缺血的治疗，但也已经研究了使用tsc作为药剂来增加肿瘤的氧合。肿瘤缺氧是许多实体瘤对放射和化疗的抗性的主要原因。多形性成胶质细胞瘤多形性成胶质细胞瘤(gbm)是iv级脑肿瘤，其表征为具有许多负面属性的异质细胞群体。gbm细胞通常是遗传不稳定(因此易于突变)、高度浸润性、生成血管和耐化疗的。通常在gbm中存在的突变允许肿瘤在缺氧环境中生长和繁殖。激活突变和肿瘤抑制基因丧失两者均引起疾病的高度复杂和难治疗性质。例如，约50％的gbm肿瘤具有表皮生长因子受体(egfr)扩增，该egfr扩增随后可诱导pi3k信号传导途径的激活。gbm取决于临床性质以及每个类别所独有的染色体和遗传改变而分为两个主要亚类(原发性或继发性)。原发性gbm从正常神经胶质细胞中从头产生并且通常发生在40岁以上的那些人中，而继发性gbm由低级肿瘤转化产生并且通常在更年轻的患者中见到)。原发性gbm据信占所有gbm的约95％。虽然gbm是涉及神经胶质细胞的原发性脑肿瘤的最常见形式，但在2014年美国有约24,000人被诊断为患有某种形式的恶性脑癌，仍然是相对罕见的。神经胶质瘤占恶性脑癌的约80％，其中gbm占神经胶质瘤的约45％。gbm诊断的中值年龄为约65岁，65岁以上的人的gbm发病率迅速增加，如发病率从1970年代的每100,000个人中5.1个人加倍到1990年代的每100,000个人中10.6个人所显示的。那些被诊断患有该疾病的人具有非常严重的预后，其中未治疗患者的中值存活时间为仅4.5个月。护理治疗的当前标准仅提供诊断后12-14个月的存活时间。gbm的当前治疗gbm肿瘤的护理标准总是开始于手术切除肿瘤，除非肿瘤由于其在脑的生命中枢附近的位置而被认为不可操作。执行手术切除肿瘤是为了减轻与疾病相关的症状以及促进对任何残留肿瘤细胞的治疗。即使具有手术技术进步，以干净的边缘完全去除肿瘤几乎是不可能的，因为肿瘤是高度浸润性的，并且通常延伸到正常的脑实质中。由于此，几乎所有gbm患者都有肿瘤复发，其中90％发生在原发部位。由于肿瘤的侵入性质，手术切除之后是放射治疗并配合使用化疗药剂。放射治疗涉及施用对全脑的放射。虽然亚硝基脲是几十年来使用的最常见的化疗药剂，但在1999年替莫唑胺(tmz)变得可用并且现在是护理标准的一部分。这是由于临床试验显示，相较于仅进行手术和放射组的中位存活期为12.1个月，添加tmz到手术和放射中将新诊断的gbm患者的中位存活期增加到了14.6个月。大多数化疗药物具有有限的跨越血脑屏障(bbb)的能力，因此绕过此点的策略是开发可以在手术切除后放置在肿瘤床中的可溶解化疗晶片含有亚硝基脲化疗药剂卡莫司汀，与具有非常短的半衰期的全身施用式卡莫司汀不同，该卡莫司汀释放数周。虽然晶片显示为是安全的，但是对放射的药物添加和tmz不会导致具有统计意义上的显著性的存活增加。gbm肿瘤表现出增加的vegf的表达，并且贝伐单抗已经被fda批准用于治疗复发性gbm。一项2期研究发现，用贝伐单抗治疗患有复发性gbm的患者将6个月无疾病进展存活率从历史上的9-15％增加到了25％，其中总体的6个月存活率为54％。另一项2期研究显示，用更低剂量但更高频率的贝伐单抗治疗的复发性gbm患者具有为42.6％的甚至更高的6个月无疾病进展存活率。虽然贝伐单抗已经在复发性gbm中显示成功，但是其未用于新诊断的患者，因为两项单独的临床试验显示，与仅用放射和tmz治疗的患者相比，用放射、tmz和贝伐单抗治疗的患者的总体存活率没有差异。贝伐单抗治疗确实在两项研究中都导致无疾病进展的存活率增加；然而，尚不清楚为什么该对无疾病进展存活率的影响没有转化为总体存活率的增加。此外，据报道，用贝伐单抗治疗的患者具有增加的症状负担、更差的生活质量和下降的神经认知功能。胰腺癌据估计，在2016年，约49,000人在美国被诊断为患有胰腺癌。这些患者中超过一半将被诊断为患有转移性疾病。胰腺癌患者的五年存活率令人沮丧(<14％)，并且转移性疾病患者的五年存活率特别差(约1％)。胰腺癌占男性和女性两者中所有癌症死亡的7％，使其成为美国癌症死亡的第四大主因。估计表明40％的胰腺癌病例是散发性的，30％与吸烟有关，20％可能与饮食因素相关，只有5-10％是遗传性的。胰腺癌在早期阶段难以诊断。其原因是因为该疾病的初始症状通常是非特异性的和细微性的，并且包括厌食、不适、恶心、疲劳和背痛。所有胰腺癌中的约75％发生在胰腺的头部或颈部内，15-20％发生在胰腺体内，以及5-10％发生在尾部中。胰腺癌的唯一潜在治愈性疗法是完全手术切除。不幸的是，这只能用于大约20％的病例，并且甚至对于手术切除癌症的那些患者，80％将在手术后两至三年内发展出转移性疾病。患有不可切除的胰腺癌的患者的整体存活期中位数为10至14个月，而被诊断为iv期疾病(指示转移)的患者的5年总存活率为仅1％。胰腺癌是高度缺氧的，如多个研究的结果所示。报告对手术前人类胰腺肿瘤中氧合的直接测量的研究显示了肿瘤与正常组织之间的显著差异。在肿瘤中的氧分压(po2)在0-5.3mmhg之间，而在相邻的正常组织中，氧分压在9.3-92.7mmhg的范围内。当检查来自胰腺癌小鼠模型的组织时，也经常发现缺氧区域。胰腺的外分泌细胞和内分泌细胞形成不同类型的肿瘤。区分胰腺的外分泌癌症与内分泌癌症是非常重要的。外分泌癌症与内分泌癌症具有不同的危险因素和原因、具有不同的病征和症状、使用不同的测试进行诊断、以不同的方式治疗，并有不同的外观。外分泌肿瘤外分泌肿瘤是迄今为止最常见类型的胰腺癌类型。当有人说他们患有胰腺癌时，他们通常意指外分泌胰腺癌。胰腺腺癌腺癌是在腺细胞中开始的癌症。外分泌胰腺的癌症中的约95％是腺癌。这些癌症通常在胰腺的导管中开始。但有时它们从产生胰腺酶的细胞发育，在这种情况下，它们被称为腺泡细胞癌(acinarcellcarcinomas)。较不常见的癌症类型外分泌胰腺的其他癌症包括腺鳞癌、鳞状细胞癌、印戒细胞癌(signetringcellcarcinomas)、未分化癌和具有巨细胞的未分化癌。这些类型基于它们在显微镜下看起来如何而彼此区分。实体假乳头状瘤(spn)这些是罕见的、缓慢生长的肿瘤，几乎总是发生在年轻女性中。即使这些肿瘤倾向于生长缓慢，但是它们有时可以扩散到身体的其他部分，因此它们最好用手术进行治疗。这些肿瘤患者的前景通常非常好。壶腹癌(乏特氏壶腹癌)这种癌症开始于乏特氏壶腹(ampullaofvater)，乏特氏壶腹是胆管和胰管汇聚在一起并排空到小肠的地方。壶腹癌在技术上不是胰腺癌，但它们被包括在本文件中，因为它们的治疗非常类似。壶腹癌虽然仍然很小并且没有扩散远，但是通常阻塞胆管。这种阻塞导致胆汁在体内积聚，这导致皮肤和眼睛泛黄(黄疸)，并且可以使尿液变深色。因为此，这些癌症通常存在于比大多数胰腺癌更早的阶段，并且它们通常具有比典型的胰腺癌更好的预后(前景)。内分泌肿瘤内分泌胰腺的肿瘤不常见，占所有胰腺癌的不到4％。作为一个群组，它们有时被称为胰腺神经内分泌肿瘤(net)或胰岛细胞肿瘤。胰腺net可以是良性的或恶性的(癌症)。良性和恶性肿瘤可能在显微镜下看起来相似，因此不总是清楚胰腺net是否是癌症。有时，诊断只有当肿瘤扩散到胰腺外部时才变得清楚。存在许多类型的胰腺net。功能性肿瘤大约一半的胰腺net产生释放到血液中并引起症状的激素。这些肿瘤被称为功能性肿瘤。每种肿瘤都针对其开始于的激素制造细胞的类型来命名。·胃泌素瘤来自产生胃泌素的细胞。大约一半的胃泌素瘤是癌症。·胰岛素瘤来自产生胰岛素的细胞。大多数胰岛素瘤是良性的(不是癌症)。·胰高血糖素瘤来自产生胰高血糖素的细胞。大多数胰高血糖素瘤是癌症。·生长抑素瘤来自产生生长抑素的细胞。大多数生长抑素瘤是癌症。·舒血管肠肽瘤(vipomas)来自产生血管活性肠肽(vip)的细胞。大多数舒血管肠肽瘤是癌症。·胰多肽瘤(ppomas)来自产生胰多肽的细胞。大多数胰多肽瘤是癌症。功能性net的最常见类型是胃泌素瘤和胰岛素瘤。其他类型很少发生。非功能性肿瘤这些肿瘤不能产生足够的过量激素来引发症状。相较于功能性肿瘤，它们更可能是癌症。因为它们不会产生引起症状的过量激素，所以它们在被发现之前通常会变得相当大。类癌肿瘤这些是很少可以在胰腺中开始的另一种类型的net，虽然它们在消化系统的其他部分中更常见。这些肿瘤通常产生5-羟色胺(也称为5-ht)或其前体5-htp。胰腺net的治疗和前景取决于肿瘤的特定肿瘤类型和阶段(程度)，但前景通常优于胰腺外分泌癌。胰腺癌的当前治疗选项手术仍然是胰腺癌患者的主要治疗模式。然而，化疗和/或放射在佐剂(给予以预防复发)或新辅助疗法(在手术前给予以收缩肿瘤，从而使完全切除更具可能性)环境以及在患有不可切除疾病的患者中具有重要作用。自从1996年被批准以来，吉西他滨已经在后期临床试验中与约30种不同的药剂合作，以试图改善吉西他滨单独治疗转移性胰腺癌患者的有效性。这些试验中只有两项导致fda批准——埃罗替尼和nab-紫杉醇在转移性疾病患者中，埃罗替尼与吉西他滨的使用导致比使用单独的吉西他滨显著更高的一年存活率(23％对17％，p＝0.023)以及增加的整体存活期中位数(6.24个月对5.91个月，p＝0.038)。一项更近的研究表明，向吉西他滨中添加纳米颗粒白蛋白结合(nab)-紫杉醇显著改善了治疗患有转移性癌症的初治患者的整体存活期，因为用联合治疗的患者的整体存活期长了约两个月(8.5个月对6.7个月)。与用吉西他滨进行治疗相比，folfirinox(甲酰四氢叶酸+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康)方案显示出了显著改善的整体存活期(11.1个月对6.8个月)。虽然显著改善整体存活期，但是folfirinox治疗伴有严重不良事件，因此仅推荐用于具有良好体力状态的患者。在3期试验中测试的吉西他滨与顺铂、奥沙利铂、伊立替康或多西他赛的其他组合相对于单独的吉西他滨没有优越的益处。nab-紫杉醇与吉西他滨联合疗法最近被fda批准为用于治疗患有未治疗的胰腺腺癌的患者的附加护理标准。然而，改善是适度的，并且胰腺癌的治疗仍然是一个受强烈关注的研究领域，根据linicaltrials.gov.，此时在临床开发的所有阶段共有92种产品，其中14种在阶段3。就在最近，fda批准了将(伊立替康脂质体注射剂)与氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合用于治疗先前使用基于吉西他滨的化疗治疗过的转移性胰腺癌患者。在关键临床试验中，与仅用氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸治疗过的患者的4.2个月的平均存活期相比，用加氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸治疗过的患者平均存活期为6.1个月。脑转移瘤与原发性脑癌的相对罕见相反，转移到脑的危及生命的癌症更常见，并且在许多癌症类型的治疗中代表严重的并发症。高达30％的成年癌症患者将患有脑转移瘤。在美国每年约有170,000例转移性脑癌。脑转移瘤的发生率取决于原发性肿瘤类型而变化，尽管肺癌看似具有最大的风险。脑转移患者的预后非常严重，目前的治疗选项仅导致少于一年的整体存活期中位数。脑转移的治疗涉及控制与病症相关的症状以及直接攻击癌症两者。脑转移通常导致可以使用类固醇控制的浮肿；然而，长期使用类固醇通常导致极大地降低患者的生活质量的副作用。大约25-45％的患者将经历癫痫发作并且需要使用抗癫痫药物。手术仅用于具有单发性脑转移性病灶的患者。放射治疗仍然是绝大多数脑转移瘤患者的护理标准。使用化疗的证据非常有限，因为几乎没有进行过临床试验。没有批准用于治疗脑转移瘤的药物。化疗化疗药物可以按照它们如何工作、它们的化学结构以及它们与其他药物的关系来分组。一些药物以多于一种方式工作，并且可能属于多于一个组。知道药物如何工作在预测其副作用方面是重要的。这有助于医生决定哪些药物可以一起很好地配合。如果将使用多于一种药物，此信息还帮助他们准确地计划每种药物应该何时给予(按何种顺序和频率)。烷基化剂烷基化剂通过损伤细胞dna来防止细胞再生。这些药物在细胞周期的所有阶段中起作用，并用于治疗许多不同的癌症，包括肺癌、乳腺癌和卵巢癌以及白血病、淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和肉瘤。由于这些药物损伤dna，所以它们能够影响产生新血细胞的骨髓细胞。在极少数情况下，这可能导致白血病。来自烷基化剂的白血病风险是“剂量依赖性的”，这意味着该风险在较低剂量时较小，但随着所用药物的总量的增加而增大。治疗后5至10年，施用烷基化剂后发生白血病的风险最高。抗代谢物抗代谢物通过替代rna和dna的正常结构单元来干扰dna和rna生长。这些试剂在细胞染色体被复制的阶段期间损伤细胞。它们通常用于治疗白血病、乳腺癌、卵巢癌和肠道癌以及其他类型的癌症。抗肿瘤抗生素这些药物不像用于治疗感染的抗生素。他们通过以下方式工作：改变癌细胞内的dna以防止它们生长和繁殖。拓扑异构酶抑制剂这些药物干扰称为拓扑异构酶的酶，拓扑异构酶帮助分离dna链，从而使dna链可以被复制。(酶是在活细胞中引起化学反应的蛋白质。)拓扑异构酶抑制剂用于治疗某些白血病、以及肺癌、卵巢癌、胃肠道癌以及其他癌症。拓扑异构酶ii抑制剂能够增加第二种癌症——急性骨髓性白血病(aml)——的风险——早至施用药物后2至3年。有丝分裂抑制剂有丝分裂抑制剂是来源于天然产物如植物的化合物。它们通过以下方式工作：阻止细胞分裂形成新细胞，但可以通过阻止酶制造细胞繁殖所需的蛋白质而在所有阶段中损害细胞。它们用于治疗许多不同类型的癌症，包括乳腺癌、肺癌、骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。这些药物可能引起神经损伤，这可能限制可以给予的药物量。其他化疗药物一些化疗药物以略微不同的方式作用，并且不是非常适合任何其他类别。示例包括药物如左旋天冬酰胺酶(其是一种酶)和蛋白酶体抑制剂硼替佐米美国专利8,030,350公开了双极性反式类胡萝卜素以及化疗与放射治疗在治疗癌症方面的用途。技术实现要素：在一个实施方案中，本公开包括治疗哺乳动物(例如，人)中的癌症(实体瘤)的方法，该方法包括：a)向哺乳动物施用具有下式的双极性反式类胡萝卜素盐：yz-tcro-zy其中：y＝可以相同或不同的阳离子，z＝可以是相同或不同并且与阳离子相关的极性基团，以及tcro＝具有共轭碳-碳双键和单键、并且具有侧基x的直链反式类胡萝卜素骨架，其中可以为相同或不同的侧基x是具有10个或更少的碳原子的直链或支链烃基团，或卤素，b)向哺乳动物施用放射治疗，其中所述双极性反式类胡萝卜素盐以导致在施用所述放射期间肿瘤中的氧分压增加的时间和剂量施用。在一个优选实施方案中，双极性反式类胡萝卜素是在施用所述放射治疗之前45-60分钟时，以0.15-0.35mg/kg的剂量施用的tsc。在一些实施方案中，除了放射治疗之外，还向受试者哺乳动物施用化疗，例如每周施用替莫唑胺7次，持续6周。本公开的另一实施方案涉及治疗哺乳动物(例如，人)中的癌症(实体瘤)的方法，该方法包括：a)向哺乳动物施用具有下式的双极性反式类胡萝卜素盐：yz-tcro-zy其中：y＝可以相同或不同的阳离子，z＝可以是相同或不同并且与阳离子相关的极性基团，以及tcro＝具有共轭碳-碳双键和单键、并且具有侧基x的直链反式类胡萝卜素骨架，其中可以为相同或不同的侧基x是具有10个或更少的碳原子的直链或支链烃基团，或卤素，b)向哺乳动物施用化疗，其中所述双极性反式类胡萝卜素盐以导致在施用所述化疗期间肿瘤中的氧分压增加的时间和剂量施用。在一个优选实施方案中，在施用所述化疗之前1-2小时时，以0.75-2.0mg/kg的剂量施用tsc。该癌症选自由以下项组成的组：鳞状细胞癌、黑素瘤、淋巴瘤、肉瘤、肉样瘤、骨肉瘤、皮肤癌、乳腺癌、头颈癌、妇科癌症、泌尿和男性生殖器癌、膀胱癌、前列腺癌、骨癌、内分泌腺癌(例如，胰腺癌)、消化道癌、主消化腺/器官癌、cns癌，以及肺癌。化疗选自由烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂和抗微管剂组成的组。在一些实施方案中，除了化疗之外，还向受试者哺乳动物施用放射治疗。在一个有利的实施方案中，双极性反式类胡萝卜素是在施用所述化疗之前1-2小时以0.75-2.0mg/kg的剂量施用的tsc。化疗是选自由以下项组成的组的一种或多种化合物：吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5-fu)、伊立替康、奥沙利铂、nab-紫杉醇(白蛋白结合的紫杉醇)、卡培他滨、顺铂、厄洛替尼(elotinib)、紫杉醇、多西他赛以及伊立替康脂质体。在一个实施方案中，该方法是在施用化疗前45-60分钟施用1.5mg/kg的tsc，以及施用化疗是每周施用吉西他滨作为静脉输注剂一次，持续3周，然后休息一周。在另一个实施方案中，在施用化疗之前45-60分钟施用1.5mg/kg的tsc，并且施用化疗是施用nab-紫杉醇作为静脉输注剂，随后每周施用吉西他滨作为静脉输注剂一次，持续3周，然后休息一周。在另一个实施方案中，本公开涉及治疗在哺乳动物(例如，人)中的胰腺癌的方法，该方法包括：a)向哺乳动物施用具有下式的双极性反式类胡萝卜素盐：yz-tcro-zy其中：y＝可以相同或不同的阳离子，z＝可以是相同或不同并且与阳离子相关的极性基团，以及tcro＝具有共轭碳-碳双键和单键、并且具有侧基x的直链反式类胡萝卜素骨架，其中可以为相同或不同的侧基x是具有10个或更少的碳原子的直链或支链烃基团，或卤素，以及b)向哺乳动物施用化疗，其中所述双极性反式类胡萝卜素盐以导致在施用所述化疗期间肿瘤中的氧分压增加的时间和剂量施用。在一个有利的实施方案中，双极性反式类胡萝卜素是在施用所述化疗之前1-2小时以0.75-2.0mg/kg的剂量施用的tsc。化疗是选自由以下项组成的组的一种或多种化合物：吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5-fu)、伊立替康、奥沙利铂、nab-紫杉醇(白蛋白结合的紫杉醇)、卡培他滨、顺铂、厄洛替尼(elotinib)、紫杉醇、多西他赛以及伊立替康脂质体。在一个实施方案中，该方法是在施用化疗前45-60分钟施用1.5mg/kg的tsc，以及施用化疗是每周施用吉西他滨作为静脉输注剂一次，持续3周，然后休息一周。在另一个实施方案中，在施用化疗之前45-60分钟施用1.5mg/kg的tsc，并且施用化疗是施用nab-紫杉醇作为静脉输注剂，随后每周施用吉西他滨作为静脉输注剂一次，持续3周，然后休息一周。本公开涉及治疗在哺乳动物(例如，人)中的脑癌(例如成胶质细胞瘤)的方法，该方法包括：a)向哺乳动物施用具有下式的双极性反式类胡萝卜素盐：yz-tcro-zy其中：y＝可以相同或不同的阳离子，z＝可以是相同或不同并且与阳离子相关的极性基团，以及tcro＝具有共轭碳-碳双键和单键、并且具有侧基x的直链反式类胡萝卜素骨架，其中可以为相同或不同的侧基x是具有10个或更少的碳原子的直链或支链烃基团，或卤素，以及b)向哺乳动物施用放射治疗，其中所述双极性反式类胡萝卜素盐以导致在施用所述放射期间肿瘤中的氧分压增加的时间和剂量施用。当双极性反式类胡萝卜素是tsc时，在所述施用(通常是外部射束放射治疗(externalbeamradiationtherapy))前45-60分钟以0.15-0.35mg/kg的剂量施用tsc。在一个实施方案中，放射治疗每周施用5次，持续6周。在另一个实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用化疗，例如每周施用替莫唑胺7次，持续6周。在所有上述实施方案中，有利地，双极性反式类胡萝卜素盐是含有环糊精的组合物形式的tsc。附图说明关于以下附图，本公开的某些方面将是显而易见的。图1示出了与高有效剂量的tsc相比，由施用低有效剂量而产生的高氧大鼠的氧分压变化。图2示出了tsc和顺铂的联合治疗对肿瘤体积的观察到的影响，这在实施例1中讨论。图3示出了tsc和吉西他滨(10mg/kg)的联合治疗对肿瘤体积的观察到的影响，这在实施例2中讨论。图4示出了tsc和吉西他滨(5mg/kg)的联合治疗对肿瘤体积的观察到的影响，这在实施例2中讨论。图5示出了tsc和吉西他滨(7.5mg/kg)的联合治疗对肿瘤体积的观察到的影响，这在实施例2中讨论。图6示出了tsc和替莫唑胺的联合治疗对肿瘤体积的观察到的影响，这在实施例3中讨论。图7示出了tsc和多柔比星的联合治疗对肿瘤体积的观察到的影响，这在实施例4中讨论。图8说明了tsc和紫杉醇的联合治疗对肿瘤体积的观察到的影响，这在实施例5中讨论。图9示出了在用tsc联合多形性成胶质细胞瘤的护理治疗标准治疗的荷瘤患者中观察到的肿瘤面积变化(示出为所有患者的中值肿瘤体积)。图10示出了用tsc联合多形性成胶质细胞瘤的护理治疗标准治疗的患者中肿瘤减少的患者分布。具体实施方式本公开涉及包括化疗药剂和双极性反式类胡萝卜素的化合物和组合物，以及这样的化合物在治疗各种癌症(包括胰腺癌和脑癌)中的用途。已经确定的是，肿瘤是缺氧的，其中许多肿瘤类型是高度缺氧的。参见下表1：表1：肿瘤和周围正常组织的氧合(从多项研究合计)*po2以mmhg为单位测量。使用市售的氧电极(“eppendorf”电极)进行测量。所示值是每个患者的中值的中值。nd表示未测定；po2表示氧分压。brown、jm和wilson，wr.“exploitingtumourhypoxiaincancertreatment.”nat.rev.cancer4(6)2004:437-447。此外，已知缺氧肿瘤对放射治疗和化疗更具抗性。已经发现，对于哺乳动物，在肿瘤中存在两种浓度的双极性反式类胡萝卜素(诸如tsc)——“低”剂量和“高”剂量——导致增加的氧分压。对于人类，低剂量范围为0.15-0.35mg/kg，而高剂量范围为0.75至2.0mg/kg。两种剂量均导致氧分压的大致相同的最大增加。重要的是，高剂量导致持续的最大氧分压，而低剂量不导致。这种现象的一个示例如图1所示。本公开的方法针对在施用化疗或放射治疗之前以使得施用化疗或放射治疗时肿瘤内氧分压升高的剂量和适当时间施用一定剂量的双极性反式类胡萝卜素，以获得化疗和放射治疗对癌细胞/肿瘤的增加的杀伤效应。在一个实施方案中，提供了治疗哺乳动物(例如人)中的癌症的方法(方法a)，该方法包括a)向哺乳动物施用具有下式的双极性反式类胡萝卜素盐：yz-tcro-zy其中：y＝可以相同或不同的阳离子，z＝可以是相同或不同并且与阳离子相关的极性基团，以及tcro＝具有共轭碳-碳双键和单键、并且具有侧基x的直链反式类胡萝卜素骨架，其中可以为相同或不同的侧基x是具有10个或更少的碳原子的直链或支链烃基团，或卤素，b)向哺乳动物施用放射治疗，其中所述双极性反式类胡萝卜素盐以导致在施用所述放射期间肿瘤中的氧分压增加的时间和剂量施用。进一步提供了如下的方法a：a.1方法a，其中双极性反式类胡萝卜素是tsc。a.2方法a或a.1，其中以0.05-0.5mg/kg的剂量施用双极性反式类胡萝卜素。a.3方法a或a.1至a.2，其中以0.15-0.35mg/kg的剂量施用双极性反式类胡萝卜素。a.4方法a或a.1至a.3，其中以0.25mg/kg的剂量施用双极性反式类胡萝卜素。a.5方法a或a.1至a.4，其中双极性反式类胡萝卜素是在施用所述放射治疗之前30-120分钟时施用的。a.6方法a或a.1至a.5，其中双极性反式类胡萝卜素是在施用所述放射治疗之前45-60分钟时施用的。a.7方法a或a.1至a.6，其中每周施用双极性反式类胡萝卜素2至5次。a.8方法a或a.1至a.7，其中每周施用双极性反式类胡萝卜素3次。a.9方法a或a.1至a.8，其中所述放射治疗是外部射束放射治疗(例如三维适形放射治疗、调强放射治疗(intensitymodulatedradiationtherapy)、质子束治疗、立体定向放射治疗)。a.10方法a或a.1至a.8，其中所述放射治疗是内部射束放射治疗。a.11方法a或a.1至a.10，其中所述放射治疗以每次放射治疗疗程在0.1gy与5gy之间的量施用。a.12方法a或a.1至a.11，其中所述放射治疗以每次放射治疗疗程2gy的量施用。a.13方法a或a.1至a.12，其中所述放射治疗每周施用5次，持续6周。a.14方法a或a.1至a.13，进一步包括对所述哺乳动物施用化疗。a.15方法a.14，其中化疗至少每周施用一次，持续至少三周。a.16方法a.14或a.15，其中化疗每周施用7次，持续6周。a.17方法a.14至a.16中的任一项，其中所述化疗选自由烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂和抗微管剂组成的组。a.18方法a.14至a.17中的任一项，其中所述化疗是选自由以下项组成的组的一种或多种化合物：替莫唑胺、吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5-fu)、伊立替康、奥沙利铂、nab-紫杉醇(白蛋白结合的紫杉醇)、卡培他滨、顺铂、厄洛替尼、紫杉醇、多西他赛以及伊立替康脂质体。a.19方法a.14至a.18中的任一项，其中所述化疗是选自替莫唑胺、吉西他滨、伊立替康和塞来昔布的一种或多种化合物。a.20方法a.14至a.19中的任一项，其中所述化疗是吉西他滨和nab-紫杉醇中的一种或两种。a.21方法a.14至a.20中的任一项，其中所述化疗是吉西他滨。a.22方法a.14至a.21中的任一项，其中所述化疗是替莫唑胺。a.23方法a.14至a.22或a.22中的任一项，其中所述施用化疗包括每周施用替莫唑胺7次，持续6周。a.24方法a.14至a.23中的任一项，其中所述化疗在所述放射治疗后施用。a.25方法a.14至a.24中的任一项，其中所述双极性反式类胡萝卜素盐以1.5mg/kg的剂量与化疗一起施用。a.26方法a或a.1至a.25，其中所述癌症是脑癌。a.27方法a或a.1至a.26，其中所述脑癌是多形性成胶质细胞瘤。a.28方法a或a.1至a.27，其中双极性反式类胡萝卜素盐是含有环糊精的组合物形式的tsc。a.29方法a或a.1至a.28，其中双极性反式类胡萝卜素盐是含有环糊精的冻干组合物形式的tsc。a.30方法a或a.1至a.29，其中双极性反式类胡萝卜素是合成tsc。a.31方法a或a.1至a.30，其中双极性反式类胡萝卜素盐(即，tsc)在可见光波长范围(即，在380至470nm之间)内出现的最高峰处的吸光率除以在紫外波长范围(即，在220至300nm之间)内出现的峰的吸光率大于7、大于7.5、大于8.0或大于8.5。a.32方法a.31，其中获得的商在7.5与9.0之间。a.33方法a.32，其中获得的商在8.0与8.8之间。在另一实施方案中，提供了治疗哺乳动物(例如人)中的癌症的方法(方法b)，该方法包括a)向哺乳动物施用具有下式的双极性反式类胡萝卜素盐：yz-tcro-zy其中：y＝可以相同或不同的阳离子，z＝可以是相同或不同并且与阳离子相关的极性基团，以及tcro＝具有共轭碳-碳双键和单键、并且具有侧基x的直链反式类胡萝卜素骨架，其中可以为相同或不同的侧基x是具有10个或更少的碳原子的直链或支链烃基团，或卤素，b)向哺乳动物施用化疗，其中所述双极性反式类胡萝卜素盐以导致在施用所述化疗期间肿瘤中的氧分压增加的时间和剂量施用。进一步提供了如下的方法b：b.1方法b，其中双极性反式类胡萝卜素是tsc。b.2方法b或b.1，其中以0.6-2.5mg/kg的剂量施用所述双极性反式类胡萝卜素。b.3方法b或b.1至b.2，其中以0.75-2.0mg/kg的剂量施用所述双极性反式类胡萝卜素。b.4方法b或b.1至b.3，其中以1.5mg/kg的剂量施用所述双极性反式类胡萝卜素。b.5方法b或b.1至b.4，其中双极性反式类胡萝卜素是在施用所述化疗之前30-120分钟时施用的。b.6方法b或b.1至b.5，其中双极性反式类胡萝卜素是在施用所述化疗之前45-60分钟时施用的。b.7方法b或b.1至b.6，其中每周施用双极性反式类胡萝卜素一次。b.8方法b或b.1至b.7，其中每周施用双极性反式类胡萝卜素一次，持续3周。b.9方法b或b.1至b.8，其中化疗至少每周施用一次，持续至少三周。b.10方法b或b.1至b.9，其中化疗每周施用7次，持续6周。b.11方法b或b.1至b.10，其中所述化疗选自由烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂和抗微管剂组成的组。b.12方法b或b.1至b.11，其中所述化疗是选自由以下项组成的组的一种或多种化合物：替莫唑胺、吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5-fu)、伊立替康、奥沙利铂、nab-紫杉醇(白蛋白结合的紫杉醇)、卡培他滨、顺铂、厄洛替尼、紫杉醇、多西他赛以及伊立替康脂质体。b.13方法b或b.1至b.12，其中所述化疗是选自替莫唑胺、吉西他滨、伊立替康和塞来昔布的一种或多种化合物。b.14方法b或b.1至b.13，其中所述化疗是吉西他滨和nab-紫杉醇中的一种或两种。b.15方法b或b.1至b.14，其中所述化疗是吉西他滨。b.16方法b或b.1至b.15，其中所述化疗是替莫唑胺。b.17方法b或b.1至b.16，其中所述施用化疗的步骤包括每周施用替莫唑胺7次，持续6周。b.18方法b或b.1至b.17，其中施用所述双极性反式类胡萝卜素是在施用所述化疗之前45-60分钟施用1.5mg/kg的tsc，以及施用所述化疗是每周施用吉西他滨作为静脉输注剂一次，持续3周，然后休息一周。b.19方法b或b.1至b.18，其中施用所述双极性反式类胡萝卜素是在施用所述化疗之前45-60分钟施用1.5mg/kg的tsc，并且施用所述化疗是施用nab-紫杉醇作为静脉输注剂，随后每周施用吉西他滨作为静脉输注剂一次，持续3周，然后休息一周。b.20方法b或b.1至b.19，其中所述癌症是实体瘤。b.21方法b或b.1至b.20，其中该癌症选自由以下项组成的组：鳞状细胞癌、黑素瘤、淋巴瘤、肉瘤、肉样瘤、骨肉瘤、皮肤癌、乳腺癌、头颈癌、妇科癌症、泌尿和男性生殖器癌、膀胱癌、前列腺癌、骨癌、内分泌腺癌(例如，胰腺癌)、消化道癌、主消化腺/器官癌、cns癌，以及肺癌。b.22方法b或b.1至b.21，其中癌症是胰腺癌。b.23方法b或b.1至b.22，其中双极性反式类胡萝卜素盐是含有环糊精的冻干组合物形式的tsc。b.24方法b或b.1至b.23，其中双极性反式类胡萝卜素是合成tsc。b.25方法b或b.1至b.24，其中双极性反式类胡萝卜素盐(即，tsc)在可见光波长范围(即，在380至470nm之间)内出现的最高峰处的吸光率除以在紫外波长范围(即，在220至300nm之间)内出现的峰的吸光率大于7、大于7.5、大于8.0或大于8.5。b.26方法b.25，其中获得的商在7.5与9.0之间。b.27方法b.26，其中获得的商在8.0与8.8之间。在另一个实施方案中，提供了预防或治疗哺乳动物(例如，人)中卒中(stroke)的方法(方法c)，该方法包括向哺乳动物施用具有下式的双极性反式类胡萝卜素盐：yz-tcro-zy其中：y＝可以相同或不同的阳离子，z＝可以是相同或不同并且与阳离子相关的极性基团，以及tcro＝具有共轭碳-碳双键和单键、并且具有侧基x的直链反式类胡萝卜素骨架，其中可以为相同或不同的侧基x是具有10个或更少的碳原子的直链或支链烃基团，或卤素，其中所述双极性反式类胡萝卜素盐以有效治疗卒中的剂量施用。进一步提供了如下的方法c：c.1方法c，其中双极性反式类胡萝卜素是tsc。c.2方法c或c.1，其中以0.05-0.5mg/kg的剂量施用双极性反式类胡萝卜素。c.3方法c或c.1至c.2，其中以0.15-0.35mg/kg的剂量施用双极性反式类胡萝卜素。c.4方法c或c.1至c.3，其中以0.25mg/kg的剂量施用双极性反式类胡萝卜素。c.5方法c或c.1至c.4，其中所述卒中是缺血性卒中或出血性卒中。c.6方法c或c.1至c.5，其中所述卒中是缺血性卒中。c.7方法c或c.1至c.6，其中所述卒中是出血性卒中。c.8方法c或c.1至c.7，其中双极性反式类胡萝卜素盐是含有环糊精的组合物形式的tsc。c.9方法c或c.1至c.8，其中双极性反式类胡萝卜素盐是含有环糊精的冻干组合物形式的tsc。c.10方法c或c.1至c.9，其中双极性反式类胡萝卜素是合成tsc。c.11方法c或c.1至c.10，其中双极性反式类胡萝卜素盐(即，tsc)在可见光波长范围(即，在380至470nm之间)内出现的最高峰处的吸光率除以在紫外波长范围(即，在220至300nm之间)内出现的峰的吸光率大于7、大于7.5、大于8.0或大于8.5。c.12方法c或c.1至c.11，其中获得的商在7.5与9.0之间。c.13方法c或c.1至c.12，其中获得的商在8.0与8.8之间。在另一个实施方案中，提供了双极性反式类胡萝卜素盐(如方法a、b或c中所定义)，用于治疗接受放射治疗和/或化疗的患者的癌症，例如用于根据方法a以及下列等等；方法b以及下列等等；或方法c以及下列等等中的任一项的方法。在另一个实施方案中，提供了双极性反式类胡萝卜素盐(如方法a、b或c中所定义)在制备用于治疗接受放射治疗和/或化疗的患者的癌症的药物中，例如在用于根据方法a以及下列等等；方法b以及下列等等；或方法c以及下列等等中的任一项的方法中的用途。在另一个实施方案中，提供了包含有效剂量的双极性反式类胡萝卜素盐(如方法a、b或c中所定义)的药物组合物，用于治疗接受放射治疗和/或化疗的患者的癌症，例如用于根据方法a以及下列等等；方法b以及下列等等；或方法c以及下列等等中的任一项的方法。组成双极性反式类胡萝卜素本公开涉及反式类胡萝卜素，包括反式类胡萝卜素二酯、反式类胡萝卜素二醇、反式类胡萝卜素二酮和反式类胡萝卜素二酸、双极性反式类胡萝卜素(btc)和双极性反式类胡萝卜素盐(btcs)化合物以及具有以下结构的这些化合物的合成：yz-tcro-zy其中：y(其可以在两端相同或不同)＝h或除h之外的阳离子，优选na+或k+或li+。y有利地是一价金属离子。y也可以是有机阳离子，例如，r4n+、r3s+其中r是h、或cnh2n+1，其中n是1-10，有利地1-6。例如，r可以是甲基、乙基、丙基或丁基。z(其可以在两端相同或不同)＝与h或阳离子相关的极性基团。任选地包括类胡萝卜素(或类胡萝卜素相关化合物)上的末端碳，该基团可以是羧基(coo-)基团或co基团(例如，酯、醛或酮基)、或羟基。此基团还可以是硫酸根基团(oso3-)或单磷酸根基团(opo3-)、(op(oh)o2-)、二磷酸根基团、三磷酸根基团，或它们的组合。此基团也可以是酯基coor，其中r是cnh2n+1。tcro＝反式类胡萝卜素或类胡萝卜素相关主链(有利地小于100个碳)，其是直链的，具有侧基(下文定义)，并且通常包括“共轭的”或交替的碳-碳双重和单键(在一个实施方案中，tcro不完全共轭，如在番茄红素中)。侧基(x)通常是甲基，但也可以是如下所述的其他基团。在一个有利的实施方案中，主链的单元以这样的方式连接，使得它们的排列在分子的中心处被反转。围绕碳-碳双键的4个单键都位于同一平面中。如果侧基在碳-碳双键的同一侧，则将基团指定为顺式(也称为“z”)；如果侧基在碳-碳双键的相反侧，则将基团指定为反式(也称为“e”)。对于上述情况，异构体将被称为顺式和反式。本公开的化合物是反式的。顺式异构体通常是有害的，并且导致扩散率不增加。侧基的放置可以相对于分子的中心点是对称的，或者可以是不对称的以使得分子的左侧看起来与分子的右侧无论是在侧基的类型还是侧基相对于中心碳的空间关系方面都不相同。侧基x(其可以相同或不同)是氢(h)原子，或具有10个或更少个(有利地4个或更少个)碳的直链或支链烃基团(任选地含有卤素)，或卤素。x也可以是酯基(coo-)或乙氧基/甲氧基。x的示例是甲基(ch3)、乙基(c2h5)、具有或不具有来自环的侧基的苯基或单芳环结构、含卤素的烷基(c1-c10)如ch2cl，或卤素如cl或br，或甲氧基(och3)或乙氧基(och2ch3)。侧基可以是相同的或不同的，但是所使用的侧基必须保持主链为直链的。虽然许多类胡萝卜素存在于自然界中，但是类胡萝卜素不存在。共同拥有的美国专利6,060,511由此全文以引用方式并入，涉及反式藏红花酸钠(tsc)。tsc是通过以下方式制备的：使天然存在的藏红花与氢氧化钠反应，然后提取主要针对反式异构体选择的tsc。类胡萝卜素或类胡萝卜素盐的顺式和反式异构体的存在可以通过观察溶解在水溶液中的类胡萝卜素样品的紫外-可见光谱来确定。在给定光谱的情况下，在380至470nm的可见光波长范围内存在的最高峰的吸光率值(该数值取决于所用溶剂以及btc或btcs的链长度。添加侧基或改变链长度将改变此峰吸光率，但是本领域的技术人员将认识到，可见光范围内的吸光率峰的存在对应于这些分子的共轭主链结构。)除以在uv波长范围220至300nm中存在的峰的吸光率，可用于测定反式异构体的纯度水平。当反式类胡萝卜素二酯(tcd)或btcs溶于水中时，最高可见波长范围峰将在380nm至470nm之间(取决于确切的化学结构、主链长度和侧基)并且uv波长度范围峰将在220至300nm之间。根据在此以引用方式全文并入的m.craw和c.lambert，photochemistryandphotobiology，第38(2)卷，241-243(1983)，计算的结果(在该情况下，分析了藏红花素)为3.1，其在纯化后增加至6.6。使用针对uv和可见光波长范围设计的吸收池，对共同拥有的美国专利6,060,511的藏红花酸的反式钠盐进行craw和lambert分析(tsc通过以下方式制备：将天然存在的藏红花与氢氧化钠反应，然后提取主要针对反式异构体选择的tsc)，获得的值平均为约6.8。对本公开的合成tsc进行该测试，该比率大于7.0(例如，7.0至8.5、7.0至8.7或7.0至9.0)，有利地大于7.5(例如，7.5至8.5、7.5至8.7、或7.5至9.0)，最有利地大于8。合成的材料是摻洗繑或高度纯化的反式异构体。开发反式藏红花酸钠(tsc)以引起缺氧组织的再氧化。tsc可以分类为kosmotrope，kosmotrope是增加水分子之间的氢键的化合物。这继而导致水分子从随机排列改变为更类似于晶体结构的水分子。更类似的结构还导致水密度降低，从而允许小分子如氧或葡萄糖更容易地通过液相扩散。还已知kosmotrope仅在某些离散浓度下导致这种结构形成。配制和施用在用其他成分(赋形剂)配制反式类胡萝卜素(包括btcs，例如反式藏红花酸钠(tsc)时，有利的是：改善溶解度(增加活性剂的浓度(例如，tsc)在溶液中的浓度)，btc的稳定性、生物利用度和等渗平衡，增加水溶液的ph，和/或增加水溶液的渗透压重量摩尔浓度。赋形剂应充当添加剂以防止溶液中单体btc单元的自聚集，或防止btc的预成熟沉淀。赋形剂的添加应有助于这些方面中的至少一个。双极性反式类胡萝卜素(btc)分子可以以多种方式配制。基本制剂是btc在无菌水中的＝混合物，通过静脉内注射施用。该制剂可以通过包含各种药物赋形剂(包括环糊精)来改进。这些制剂也可以通过静脉内注射施用。上述各种液体制剂中的任何一种可以冷冻干燥(冻干)以形成具有增强的溶解性和稳定性特性的干粉。然后将这种粉末形式重构以进行施用。一种方法是将粉末在液体如盐水或无菌注射用水中重构，然后通过静脉内注射施用。该方法可以包括使用在一个隔室中含有粉末而在另一个隔室中含有液体的多隔室注射器。类似地，产物可以装瓶在含有将粉末与液体分隔的屏障的小瓶中。在施用前，破坏屏障，并在静脉内注射之前混合各组分。除了静脉内注射之外，用于特别配制的反式类胡萝卜素分子的施用途径包括肌内注射、通过吸入递送、口服施用和透皮施用。环糊精为了施用一些药物，有必要添加另一种化合物，该化合物将有助于增加活性药物成分(api)的吸光率/溶解度/浓度。这样的化合物被称为赋形剂，环糊精是赋形剂的示例。环糊精是源自淀粉的环状碳水化合物链。它们因它们的结构中吡喃葡萄糖单元的数目而彼此不同。母体环糊精含有六个、七个和八个吡喃葡萄糖单元，并且分别被称为α环糊精、β环糊精和γ环糊精。环糊精在1891年首次被发现，并已被用作药物制剂的一部分达若干年。环糊精是含有相对疏水的中心腔和亲水性外表面的α-d-吡喃葡萄糖的环状(α-1,4)-连接的寡糖。在制药工业中，环糊精主要用作络合剂以增加水溶性差的药物的水溶性，并提高其生物利用度和稳定性。此外，环糊精用于减少或预防胃肠道或眼刺激、减少或消除不愉快的气味或味道、防止药物-药物或药物-添加剂相互作用，或者甚至将油和液体药物转化为微晶或无定形粉末。尽管btc化合物可溶于水，但是环糊精的使用可以使溶解度更进一步增加，使得可以给定剂量施用较小体积的药物溶液。有许多种环糊精可以与本公开的化合物一起使用。参见例如美国专利4,727,064，该专利由此以引用方式全文并入。有利的环糊精是γ-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精和2-羟基丙基-β-环糊精，或增强btc的溶解度的其他环糊精。γ-环糊精与tsc的使用使tsc在水中的溶解度增加了3至7倍。虽然这不是如在一些其他情况下看到的那样大的使用环糊精增加活性试剂的溶解度的因素，但是重要的是其允许以更小的体积剂量向人(或动物)肠胃外施用tsc。γ环糊精的掺入还允许tsc在肌内注射时被吸收到血流中。吸收是快速的，并且快速达到tsc的有效血液水平(如大鼠中所显示的)。环糊精制剂可与其他反式类胡萝卜素和类胡萝卜素盐一起使用。本公开还包括不是盐的类胡萝卜素(例如酸形式，诸如藏红花酸、藏红花素或上述中间化合物)和环糊精的新颖组合物。换句话说，不是盐的反式类胡萝卜素可以用环糊精配制。可以加入甘露醇以获得渗透压重量摩尔浓度，或者可以将环糊精btc混合物加入等渗盐水中(见下文)。所使用的环糊精的量是将含有反式类胡萝卜素但不会多到释放反式类胡萝卜素的量。环糊精-甘露醇反式类胡萝卜素如tsc可以用如上所述的环糊精和非代谢糖如甘露醇(例如用于将渗透压调节至与血液相同的d-甘露醇)配制。可以以这种方式制备含有约20mgtsc/ml溶液的溶液。此溶液可以加入到等渗盐水或其他溶液中以稀释它并仍然保持适当的重量摩尔渗透压浓度。参见美国专利8,030,350的实施例12，该专利由此以引用方式全文并入。甘露醇/乙酸btcs如tsc可以用甘露醇(诸如d-甘露醇)和用以调节ph的温和的酸(诸如乙酸或柠檬酸)来配制。溶液的ph应为约8至8.5。溶液应该近似为等渗溶液，由此可以直接注入血流。水+盐水btcs如tsc可以溶解在水(有利地为可注射的无菌水)中。然后将该溶液用水、生理盐水、林格氏乳酸盐或磷酸盐缓冲液稀释，并将所得混合物输注或注射。缓冲剂可以将缓冲剂(诸如甘氨酸或碳酸氢盐)以约50mm(在甘氨酸的情况下)的水平加入到制剂中以实现bct如tsc的稳定性。tsc和γ-环糊精tsc与环糊精的比率基于tsc:环糊精的溶解度数据。例如，20mg/ml的tsc、8％的γ环糊精、50mm的甘氨酸，ph为8.2+/-0.5的2.33％的甘露醇、或10mg/ml的tsc和4％的环糊精，或5mg/ml和2％的环糊精。这些成分的比率可以稍微改变，如对于本领域的技术人员显而易见的。甘露醇可用于调节渗透压重量摩尔浓度，并且甘露醇的浓度取决于其他成分的浓度而变化。甘氨酸保持恒定。tsc在越高ph下越稳定。约8.2+/-0.5的ph是稳定性所需要的，并且是生理相容的。甘氨酸的使用与冻干相容。或者，使用50mm的碳酸氢盐或其他缓冲剂代替甘氨酸来配制tsc和环糊精。γ-环糊精的内毒素去除市售的药物级环糊精具有与静脉内注射不相容的内毒素水平。必须降低内毒素水平，以便在用于静脉内注射的btc制剂中使用环糊精。冻干冻干可用于产生容易重构的可注射溶液。化疗药剂预期各种化疗药剂可用于当前公开的治疗和/或联合疗法中。化疗药剂分为若干类。这些化疗药剂有时被列为烷基化剂，包括基于铂的化合物、抗代谢物、抗肿瘤抗生素，包括蒽环类抗生素、拓扑异构酶抑制剂和抗微管剂(有丝分裂抑制剂)。还存在其他分类。预期以下类别中的任何一种可以与本发明的组合物和治疗方法一起使用。烷基化剂烷基化剂是目前使用的最古老的化疗组。最初来源于第一次世界大战中使用的芥子气，现在有许多类型的烷基化剂在使用中。[1]它们被如此命名是因为它们能够烷基化许多分子，包括蛋白质、rna和dna的能力。这种经由烷基化剂的烷基共价结合到dna的能力是烷基化剂的抗癌效应的主要原因。dna由两条链组成，并且分子可以结合dna的一条链两次(链内交联)或可以结合到两条链一次(链间交联)。如果细胞试图在细胞分裂过程中复制交联的dna，或试图修复它，则dna链可能断裂。这导致被称为凋亡的程序性细胞死亡形式。烷基化剂将在细胞周期中的任何点工作，因此被称为细胞周期非依赖性药物。出于此原因，对细胞的影响是剂量依赖性的；死亡的细胞的分数与药物的剂量成正比。烷基化剂的亚型是氮芥、亚硝基脲、四嗪、氮丙啶、顺铂和衍生物，以及非典型的烷基化剂。氮芥包括结果氮芥、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和白消安。亚硝基脲包括n-亚硝基-n-甲基脲(mnu)、卡莫司汀(bcnu)、环己亚硝脲(ccnu)和甲基环己亚硝脲(meccnu)、福莫司汀以及链脲佐菌素。四嗪包括达卡巴嗪、米托唑胺和替莫唑胺。氮丙啶包括噻替派、自力霉素和地吖醌(azq)。顺铂和衍生物包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。它们通过与生物重要分子中的氨基、羧基、巯基和磷酸基团形成共价键来损害细胞功能。非典型的烷基化剂包括丙卡巴肼和六甲基蜜胺。烷基化剂的示例包括：六甲蜜胺、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、洛莫司汀、美法仑、奥沙利铂、替莫唑胺和噻替派。抗代谢物脱氧胞苷(左)和两种抗代谢物药物(中心和右)；吉西他滨和地西他滨。这些药物非常相似，但它们的化学基团有微妙的差异。抗代谢物是阻碍dna和rna合成的一组分子。它们中的许多具有与dna和rna的结构单元相似的结构。结构单元是核苷酸；包含核碱基、糖和磷酸基团的分子。核碱基分为嘌呤(鸟嘌呤和腺嘌呤)和嘧啶(胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶)。抗代谢物类似于核碱基或核苷(没有磷酸基团的核苷酸)，但具有改变的化学基团。这些药物通过阻断dna合成所需的酶或掺入dna或rna中而发挥其作用。这些药物通过抑制参与dna合成的酶来阻止有丝分裂，因为dna不能复制自身。此外，在将分子错误掺入dna后，可能发生dna损伤并诱发程序性细胞死亡(凋亡)。与烷基化剂不同，抗代谢物是细胞周期依赖性的。这意味着它们仅在细胞周期的特定部分期间工作，在这种情况下是s期(dna合成期)。出于此原因，在一定剂量下，效果稳定并且没有随着剂量的增加而发生成比例的更多细胞的死亡。抗代谢物的亚型是抗叶酸剂、氟嘧啶、脱氧核苷类似物和巯基嘌呤。抗叶酸剂包括甲氨蝶呤和培美曲塞。甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶(dhfr)，dhfr是一种从二氢叶酸再生四氢叶酸的酶。当该酶被甲氨蝶呤抑制时，叶酸辅酶的细胞水平降低。这些是胸苷酸和嘌呤产生所必需的，胸苷酸和嘌呤对于dna合成和细胞分裂都是必需的培美曲塞是影响嘌呤和嘧啶产生，因此也抑制dna合成的另一种抗代谢物。它主要抑制胸苷酸合酶，但也对dhfr、氨基咪唑甲酰胺核苷酸甲酰转移酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶有影响。氟嘧啶包括氟尿嘧啶和卡培他滨。氟尿嘧啶是在细胞中代谢以形成至少两种活性产物的核碱基类似物；该至少两种活性产物为5-氟尿苷一磷酸(fump)和5-氟-2-脱氧尿苷5-磷酸(fdump)。fump掺入rna中，而fdump抑制胸苷酸合酶；两者都导致细胞死亡。卡培他滨是5-氟尿嘧啶的前药，其在细胞中分解以产生活性药物。脱氧核苷类似物包括阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、维达扎、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨和喷司他丁。巯嘌呤包括硫鸟嘌呤和巯基嘌呤。抗代谢物的示例包括：5-氟尿嘧啶(5-fu)、6-巯基嘌呤(6-mp)、卡培他滨阿糖胞苷氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨羟基脲、甲氨蝶呤和培美曲塞抗微管剂长春花生物碱阻止微管的装配，而紫杉烷防止微管的拆卸。这两种机制均导致有缺陷的有丝分裂抗微管剂是通过阻止微管功能来阻断细胞分裂的植物来源的化学品。微管是由两种蛋白质组成的重要的细胞结构；这两种蛋白质为α-微管蛋白和β-微管蛋白。它们是细胞分裂以及其他细胞功能所需的中空杆状结构。微管是动态结构，这意味着它们永久处于组装和拆卸的状态中。长春花生物碱和紫杉烷是抗微管剂的两种主要群组，并且尽管这两组药物都引起微管功能障碍，但它们的作用机制完全相反。长春花生物碱防止微管的形成，而紫杉烷防止微管拆卸。通过这样做，它们防止癌细胞完成有丝分裂。此后，发生细胞周期停滞，细胞周期停滞诱发程序性细胞死亡(凋亡)。此外，这些药物能够影响血管生长；血管生长是肿瘤利用以特异性生长的重要过程。它们在s期结合微管蛋白分子并阻止m期所需的适当微管形成。紫杉烷类是天然和半合成药物。它们类别的第一种药物，紫杉醇，最初是从红豆杉属太平洋紫杉提取的。此药物和这一类的另一种药物多西他赛，是从另一种紫杉树；欧洲紫杉的树皮中发现的化学物质半合成产生的。这些药物促进微管稳定性，防止微管拆卸。紫杉醇在g2-m边界处阻止细胞周期，而多西他赛在s期期间发挥其作用。紫杉烷在作为药物制剂方面存在困难，因为它们难溶于水。鬼臼毒素是主要从美国盾叶鬼臼(美洲鬼臼)和喜马拉雅盾叶鬼臼(桃儿七(podophyllumhexandrum或podophyllumemodi))获得的抗肿瘤木酚素。鬼臼毒素具有抗微管活性，并且其机制类似于长春花生物碱，因为它们结合微管蛋白，从而抑制微管形成。鬼臼毒素用于产生具有不同作用机制的两种其他药物：依托泊苷和替尼泊苷。有丝分裂抑制剂的示例包括：多西他赛、雌莫司汀、伊沙匹隆、紫杉醇、长春花碱、长春新碱和长春瑞滨。拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂是影响以下两种酶的活性的药物：拓扑异构酶i和拓扑异构酶ii。当dna双链螺旋解绕时，在dna复制或转录过程中，例如，相邻未打开的dna更紧密地缠绕(超螺旋)，如打开扭曲绳的中间。由该效应引起的应力部分地由拓扑异构酶辅助。它们产生dna单链或双链断裂，从而减少dna链中的张力。这允许在复制或转录期间发生dna的正常解旋。。对拓扑异构酶i或ii的抑制干扰这两种过程。两种拓扑异构酶i抑制剂，伊立替康和拓扑替康，半合成地衍生自喜树碱，喜树碱是从中国观赏树喜树获得的。靶向拓扑异构酶ii的药物可以分为两组。拓扑异构酶ii毒物引起结合至dna的酶水平升高。这阻止dna复制和转录、导致dna链断裂、并导致程序性细胞死亡(凋亡)。这些试剂包括依托泊苷、多柔比星、米托蒽醌和替尼泊苷。第二组，催化抑制剂，是阻断拓扑异构酶ii活性的药物，因此防止dna合成和翻译，因为dna不能正确解旋。该组包括新生霉素、美巴龙(merbarone)和阿柔比星，该组也具有其他重要的作用机制。拓扑异构酶抑制剂根据它们影响的酶类型分组：拓扑异构酶i抑制剂包括：拓扑替康和伊立替康(cpt-11)。拓扑异构酶ii抑制剂包括：依托泊苷(vp-16)、替尼泊苷和米托蒽醌(也充当抗肿瘤抗生素)。细胞毒性抗生素细胞毒性抗生素是具有多种作用机制的不同组的药物。该组包括蒽环类药物以及其他药物，包括放线菌素、博来霉素、普卡霉素和丝裂霉素。多柔比星和柔红霉素是前两种蒽环类药物，并且获自细菌波赛链霉菌(streptomycespeucetius)。这些化合物的衍生物包括表柔比星和伊达比星。蒽环类抗生素组中的其他临床使用的药物是吡柔比星、阿柔比星和米托蒽醌。蒽环类抗生素的机制包括基。dna嵌入(分子插入dna的两条链之间)，产生损伤细胞间分子的高反应性自由基并抑制拓扑异构酶。放线菌素是嵌入dna并阻止rna合成的复杂分子。博来霉素是从轮枝链霉菌分离的糖肽，也嵌入dna，但产生损伤dna的自由基。当博来霉素与金属离子结合，变得化学还原并与氧反应时，这种情况发生。丝裂霉素是具有烷基化dna能力的细胞毒性抗生素。蒽环类抗生素是干扰参与细胞周期中复制dna的酶的抗肿瘤抗生素。(酶是开始、帮助或加速细胞中化学反应速率的蛋白质)。它们广泛用于多种癌症。蒽环类药物的示例包括：柔红霉素、多柔比星表柔比星和伊达比星。给予这些药物时的一个主要问题是，如果以高剂量给予，它们可能永久地损伤心脏。因此，这些药物通常具有终生剂量限制。不是蒽环类抗生素的抗肿瘤抗生素包括：放线菌素d、博来霉素、丝裂霉素-c和米托蒽醌(也充当拓扑异构酶ii抑制剂，见下文)。其他药物在另一个实施方案中，在放射治疗和/或化疗之前、期间或之后施用一种或多种苯并[c]吡喃-6-酮衍生物，诸如sg-529。参见美国专利8,475,776，该专利由此以引用方式全文并入。放射治疗设想放射治疗可以与双极性反式类胡萝卜素盐(例如tsc)一起用于治疗肿瘤或癌症。以下是对可以与所公开的组合物一起使用并在所公开的治疗方法中使用的放射治疗类型的简要描述。外部射束放射治疗这是最常见的放射治疗类型。外部射束放射治疗递送来自位于身体外部的机器的放射。如果需要的话，外部射束放射治疗可以治疗身体的较大区域。用于产生放射束的机器被称为线性加速器或直线性加速器。具有特殊软件的计算机调整射束的尺寸和形状。它们还指导射束靶向肿瘤，同时避免靶向癌细胞附近的健康组织。外部射束放射治疗不会使你具有放射性。外部射束放射治疗的类型包括：·三维适形放射治疗(3d-crt)：作为这种治疗的一部分，特殊计算机创建癌症的详细三维图片。这允许治疗团队更精确地瞄准放射。通过这样做，他们可以使用更高剂量的放射，同时降低损害健康组织的风险。研究已经表明，3d-crt可以降低副作用的风险。例如，它可以限制对唾液腺的损伤，对唾液腺的损伤在头颈癌症患者接受放射治疗时可引起口干。·调强放射治疗(imrt)：此治疗通过改变射束的强度来指导肿瘤处的放射剂量，优于3d-crt。imrt保护健康组织免受放射，优于3d-crt。·质子束治疗：这种治疗使用质子，而不是x射线，来治疗一些癌症。质子是原子的在高能量下能够破坏癌细胞的部分。将质子导向肿瘤减少了发送到附近健康组织的放射量，从而减少了对该组织的损伤。因为这种治疗是相对新的并且需要特殊的设备，所以它不能用于每个医疗中心。尚未针对一些癌症(例如前列腺癌)建立质子治疗相较于imrt的潜在益处。·立体定向放射治疗：这种治疗向小的肿瘤区域递送了大的、精确的放射剂量。由于这种类型的治疗中所涉及的精度，患者必须保持非常静止。使用头部框架或单独身体模具来限制运动。虽然这种治疗通常作为单一治疗给予，但一些患者可能需要若干种放射治疗。内部放射治疗这种类型的放射治疗也称为近距离放射治疗。将放射性物质置于癌症本身或癌症周围的组织中。这些植入物可以是永久的或临时的，并且可能需要住院。永久植入物是含有放射性物质的约米粒大小的微小钢种。将这些胶囊放置在体内的肿瘤部位处。所述钢种在植入物的区域周围递送大部分放射。然而，一些放射可以从患者的身体释放。这意味着患者应该采取预防措施，以在钢种是有效的时保护他人免受放射暴露。随着时间的推移，植入物失去其放射性，但无活性的钢种保留在体内。治疗方法癌症本公开涉及对各种肿瘤和/或癌症(即，成胶质细胞瘤、胰腺癌等)的治疗。已经确定的是，肿瘤是缺氧的，其中许多肿瘤类型是高度缺氧的。此外，已知缺氧肿瘤对放射治疗和化疗更具抗性。通过hif1α上调，缺氧与导致侵袭性肿瘤表型的多种负面效应相关。这些效应包括增加的血管新生、增加的癌细胞转移，以及增加的对化疗和放射治疗的抗性。缺氧通过hif1α影响了许多参与癌症进展的基因。双极性反式类胡萝卜素如tsc改变缺氧条件下靶向hif1的基因的表达。例如，研究已经显示，因缺氧上调的vegfa基因被tsc下调。本公开的方法针对以某一剂量并在在施用化疗或放射治疗之前的某一适当时间施用一定剂量的双极性反式类胡萝卜素如tsc，使得施用化疗或放射治疗时肿瘤内氧分压升高，以获得化疗和放射治疗对癌细胞/肿瘤的最大增加的杀伤效应。由于其缺氧还原能力，双极性反式类胡萝卜素的施用还能够减少血管新生、减少癌细胞转移、并下调肿瘤中的hif1α产生。化学疗法(化疗)使用注射到静脉中或口服的抗癌药物。这些药物进入血流并到达身体的所有区域，使得这种治疗对于已经扩散到癌症开始的器官之外的癌症是有用的。·化疗可以在手术前(有时与放射一起使用)给予以收缩肿瘤。这被称为新辅助治疗。·化疗可以在手术后使用(有时与放射一起使用)以试图杀死留下(但不能被看到)的任何癌细胞。这种类型的治疗，被称为辅助治疗，降低了癌症将稍后复发的机会。·化疗通常当癌症进展并且不能用手术完全去除时使用。当化疗与放射一起给予时，其被称为化学放射或化学放射治疗。它可以提高放射的有效性，但它也可能导致更严重的副作用。医生以周期给予化疗，每个治疗周期之后是休息期，以使身体有时间恢复。每个化疗周期通常持续几个星期。使用双极性反式类胡萝卜素如tsc时，存在产生在动物或人中引起最大氧分压的功效的离散浓度。已经发现对于所有测试的动物(包括人)，存在两种这样的有效剂量：“低剂量”和“高剂量”。对于人类，0.15-0.35mg/kg的低剂量，例如0.25mg/kg，在注射后50分钟产生缺氧组织的最大再氧化，该最大再氧化是持续短时间的变化，而0.75-2.0mg/kg的高剂量，例如1.5mg/kg，产生相同的最大变化，但持续超过一个小时。在施用化疗或放射治疗时增加癌组织中的氧水平导致优异的癌组织(肿瘤)杀伤。除了增强化疗药剂在肿瘤中的细胞毒性之外，施用双极性反式类胡萝卜素如tsc能够减少或治疗化疗剂可能引起的神经毒性或神经病变。胰腺癌在本说明书中先前讨论了各种类型的胰腺癌。化疗可用于这些胰腺癌的任何阶段。胰腺肿瘤通常是高度缺氧的。缺氧导致对包括抗代谢物如吉西他滨在内的化疗药剂的肿瘤响应的损害。许多不同的化疗药物可用于治疗胰腺癌，包括：吉西他滨5-氟尿嘧啶(5-fu)、伊立替康奥沙利铂白蛋白结合的紫杉醇(nab-紫杉醇)卡培他滨顺铂、紫杉醇多西他赛和伊立替康脂质体在足够健康的人中，通常一起给予2种或更多种药物。转移性胰腺癌患者的目前护理标准包括吉西他滨联合厄洛替尼或nab-紫杉醇。厄洛替尼被批准用于治疗转移性非小细胞肺癌和转移性胰腺癌。nab-紫杉醇被批准用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌和转移性胰腺癌。联合疗法的其他示例是吉西他滨和卡培他滨(xeloda)，或吉西他滨、伊立替康和塞来昔布(关节炎药物)。另一种联合方案是folfirinox(甲酰四氢叶酸+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康)方案。对于针对联合治疗不够健康的人，可以使用单一药物(通常为吉西他滨、5-fu或卡培他滨)。对这种肿瘤的有利治疗包括在施用一种或多种化疗药剂之前，施用高剂量——0.75-2.0mg/kg——的双极性反式类胡萝卜素如tsc达1-2小时。典型的周期是施用tsc和化疗药剂(例如，吉西他滨)或多种试剂(吉西他滨，之后直接是nab-紫杉醇)每周一次，持续3周，然后休息一周。此周期可以在接下来的一个或多个月中重复。在顺序地给予两种化疗药剂(nab-紫杉醇和吉西他滨)的一个有利实施方案中，在开始输注125mg/m2的nab-紫杉醇之前45-60分钟静脉内给予tsc(1.5mg/kg)作为团注(30-40分钟)。静脉内输注1000mg/m2吉西他滨(30-40分钟)是在静脉内输注nab-紫杉醇后不久开始。例如，每周一次持续三周，在开始静脉内输注nab-紫杉醇之前60分钟和在开始静脉内输注吉西他滨之前90分钟(每种化疗药剂分配30分钟施用)静脉内团注施用tsc。然后，tsc的作用(增加肿瘤中的氧分压)将在两种化疗药剂的持续时间中持续。上述3周的施用之后是休息一周。在施用rt之前利用0.15-0.35mg/kg剂量的tsc的放射治疗也可用于治疗胰腺癌。多形性成胶质细胞瘤成胶质细胞瘤肿瘤是高度缺氧的。tsc可用于增强放射治疗(rt)和化疗(例如，烷基化剂或抗代谢物如替莫唑胺(tmz))两者的功效。对gbm肿瘤的有利治疗包括在有利地45-60分钟之前以0.15-0.35mg/kg的剂量施用双极性反式类胡萝卜素如tsc。在施用放射治疗之前(可选地通常在放射治疗前的夜晚施用化疗药剂如替莫唑胺)。tmz通常在放射治疗疗程的持续时间中每天施用。双极性反式类胡萝卜素如tsc，在放射治疗期间的剂量有利地是0.25mg/kg，在放射前45分钟给予。双极性反式类胡萝卜素如tsc，化疗期间的剂量(无放射)有利地是1.5mg/kg，在化疗药剂前1-2小时给予。对于替莫唑胺施用(在每月一周的化疗期间每日施用5次)，双极性反式类胡萝卜素通常在每月一周期间施用2-5次(有利地3次)。每月双极性反式类胡萝卜素和化疗周期可以持续6个月或更长月数。在一个有利的实施方案中，在手术移除可行移除的gbm肿瘤的部分之后，以0.25mg/kg的剂量输注双极性反式类胡萝卜素如tsc。在放射治疗前45-60分钟——(2gy)每周5天，持续6周。每天施用替莫唑胺(例如，75mg/m2的替莫唑胺)，每周7天，持续达放射治疗持续时间。tsc治疗每周进行3次，持续六周。在1-4周的休息期后，在另外6个月期间，在化疗前1-2小时以1.5mg/kg的剂量注射tsc(例如，150-200mg/m2的替莫唑胺，持续该月第一周的连续5天)。该tsc施用在接下来的6个月的每个月的第一周中每周进行3次。对于6周的放射治疗方案之后是6个月的化疗方案，这导致36种剂量的tsc——18种在放射/化疗期间(6周)以及18种在化疗期间(6个月)。脑转移瘤脑转移瘤的治疗涉及控制与病症相关的症状以及直接攻击癌症两者。脑转移通常导致可以使用类固醇控制的浮肿；然而，长期使用类固醇通常导致极大地降低患者的生活质量的副作用。大约25-45％的患者将经历癫痫发作并且需要使用抗癫痫药物。手术仅用于具有单发性脑转移性病灶的患者。放射治疗仍然是绝大多数脑转移瘤患者的护理标准。脑转移瘤通常是缺氧的。放射治疗仍然是绝大多数脑转移瘤患者的护理标准。这种肿瘤的有利治疗包括在施用放射治疗之前45-60分钟，以0.15-0.35mg/kg的剂量(例如0.25mg/kg)施用双极性反式类胡萝卜素如tsc。在另一个实施方案中，上述用于gbm的方法，即化学药剂以及放射治疗的使用，也适用于脑转移瘤的治疗。其他癌症能够根据本公开的方法治疗的其他癌症包括实体瘤，诸如鳞状细胞癌、黑素瘤、淋巴瘤、肉瘤、肉样瘤、骨肉瘤、皮肤癌、乳腺癌、头颈癌、妇科癌症、泌尿和男性生殖器癌、膀胱癌、前列腺癌、骨癌、内分泌腺癌(例如，胰腺癌)、消化道癌、主消化腺/器官癌、cns癌，以及肺癌。治疗上述癌症的有利模式包括针对给定癌症适应症的护理标准，补充有在施用化疗之前以0.75-2.0mg/kg的剂量(例如1.5mg/kg)施用双极性反式类胡萝卜素如tsc，以及在施用放射治疗之前施用0.15-0.35mg/kg(例如0.25mg/kg)的tsc。非癌症用途还已经确定，如下所述，利用双极性反式类胡萝卜素如tsc的施用方案有益地治疗若干种非癌症病症。使用tsc进行的临床前功效研究已经证明了以下：对于人，静脉内注射低剂量(例如0.15-0.35mg/kg，如0.25mg/kg)的tsc，以治疗心血管事件，包括中风、心肌梗死或出血性休克(失血)。参见美国专利7,919,527，该专利由此以引用方式全文并入。高剂量0.75-2.0mg/kg(例如1.5mg/kg)的tsc可以充当用于治疗cns病症(阿尔茨海默病、帕金森病、健忘)的人神经保护剂，以及用于促进伤口愈合和减轻极端肢体缺血。参见美国专利7,759,506和8,293,804，这些美国专利中的每一个由此以引用方式全文并入。有利的给药方式是以实现等效于静脉内注射给定的0.75-2mg/kg的tsc水平的剂量每周口服2-5次。参见共同拥有的usp8,974,822，该专利由此以引用方式全文并入。以下实施例是说明性的，但不限制本公开的化合物、组合物和方法。对于本领域的技术人员显而易见的通常遇到的各种条件和参数的其他适当的修改和调整在本公开的精神和范围内。实施例dmba肿瘤通过在雌性大鼠的乳腺组织下注射dmba(二甲基苯并蒽)诱导乳腺肿瘤。肿瘤通常在大多数大鼠中生长并在10天后达到可测量的条件。以下研究使用一种方法，其中首先用溶解在向日葵籽油中的1mldmba(20mgdmba/ml溶液)填充3ml注射器。此后，将2ml空气拉入注射器中。然后将注射器的针插入在后肢附近的乳腺组织下，并小心地注射注射器中的空气。空气的注射形成“口袋”，然后将1ml的dmba溶液注射到该口袋中。在肿瘤已经长大后(约10天)，通过测量形成的足球形肿瘤的直径(d)和长度(l)来估计肿瘤体积。这是在用手指感觉到肿瘤后使用卡尺进行的。为了估计肿瘤的体积，将直径平方乘以长度并除以2：肿瘤体积(以mm3计)＝{(d以mm计)2/2}×(l以mm计)在大鼠的尾静脉中以0.1ml的体积注射tsc或盐水(对照)，并且在化疗药剂前约1-2小时将0.25mg/kg剂量的tsc腹腔注射(ip)到大鼠中。实施例1：含铂化合物(顺铂)为了理解当与化疗一起使用时哪些剂量是有效的，使用乳腺肿瘤的大鼠模型。该模型涉及在雌性sprague-dawley大鼠的乳腺下注射化学物二甲基苯并蒽(dmba)。几天后，肿瘤开始生长，并且可以通过感觉皮肤下的足球形的肿瘤来测量，并且使用卡尺测量。在此研究中，使用基于铂的化合物(顺铂)。在化疗前50分钟给予(静脉内注射)0.1mg/kg的低剂量(对于大鼠)tsc在研究中是无效的，但是在化疗前2小时给予0.25mg/kg的高剂量(对于大鼠)tsc是有效的，如下图所示。在1mg/kg顺铂之前2小时给予高剂量的tsc。在第0天、第4天、第11天、第18天腹腔注射顺铂(1mg/kg)。如图2所示，用高剂量tsc和顺铂治疗的大鼠表现出相对于对照的显著肿瘤体积改善。实施例2：抗代谢物(吉西他滨)在本研究中，使用抗代谢物(吉西他滨)。在化疗前50分钟给予低剂量tsc在研究中是无效的，但是在化疗前2小时给予高剂量tsc是有效的，如图3所示。低剂量tsc和高剂量tsc的浓度与实施例1中定义的那些相同。在10mg/kg吉西他滨之前2小时给予高剂量的tsc。在第0天、第3天腹腔注射吉西他滨(10mg/kg)。如图3所示，用高剂量tsc和吉西他滨治疗的大鼠在第3天表现出显著的肿瘤体积减少。作为比较，对照组中的大鼠仅表现出肿瘤体积的边际增长。两组中的大多数大鼠在第6天死亡。将吉西他滨剂量砍去一半，观察到相同的行为。在5mg/kg吉西他滨之前2小时给予高剂量的tsc。在第0天、第3天腹腔注射吉西他滨(5mg/kg)。两组中的大多数大鼠在第7天死亡。结果在图4中示出。给予高剂量tsc和吉西他滨的大鼠表现出比对照组中的那些显著更少的肿瘤生长。应注意，两组的肿瘤生长％都大于10mg/kg的吉西他滨剂量的肿瘤生长％。尝试相对应于化疗药剂的注射时间的tsc注射时间，其中吉西他滨剂量为7.5mg/kg，但是由于吉西他滨在大鼠中的毒性，仅获得了注射吉西他滨后第2天的数据。在化疗前2小时给药是最好的，尽管所有方法相对于对照减少肿瘤生长。在7.5mg/kg吉西他滨之前2小时给予高剂量的tsc。与吉西他滨(7.5mg/kg，静脉注射给药)i)同时、ii)1小时前，和iii)2小时前给予高剂量的tsc。如图5所示，在化疗药剂之前2小时施用tsc的时序在所有研究中给出最佳结果。实施例3：烷基化试剂(替莫唑胺)在用替莫唑胺化疗前2小时给予如在实施例1中定义的高剂量的tsc。结果汇总在图6中。应注意，在本研究中观察到假性进展，这说明施用tsc以及替莫唑胺的受试者的肿瘤体积在第7天增加。当使用替莫唑胺作为放射增敏剂和化学增敏剂时，在成胶质细胞瘤的人化疗中也观察到了假性进展。实施例4：抗肿瘤抗生素-蒽环类抗生素(多柔比星)在用多柔比星化疗前2小时给予如在实施例1中定义的高剂量的tsc。在本研究中也观察到了假性进展，这说明施用tsc以及多柔比星的受试者的肿瘤体积在第7天增加。汇总在图7中的结果显示与对照组相比，肿瘤生长显著降低。实施例5：有丝分裂抑制剂-紫杉烷(紫杉醇)在用紫杉醇化疗前2小时给予如在实施例1中定义的高剂量的tsc。在第0天、第4天、第8天、第14天给予多个剂量的化疗和tsc。在本研究中也观察到了假性进展。汇总在图8中的结果显示与对照组相比，肿瘤生长显著降低。实施例6：反式藏红花酸钠在gbm中的1/2期临床试验到目前为止，tsc已被用于148名人受试者的1期和2期临床试验，没有报告严重的不良事件。最近完成了一项1/2期临床试验，以检查gbm患者中的tsc。gbm的1/2期临床试验招募了59名接受了tsc结合放射治疗(rt)以及替莫唑胺(tmz)的新诊断疾病患者。在试验的i期部分中，最初将tsc在放射前对三名患者以半剂量每周施用三次。另外六名患者接受与放射组合的全剂量tsc六周。在试验的i期部分期间，在9名患者中没有鉴定到剂量限制性毒性。在全剂量tsc与tmz和rt组合的ii期试验中招募了五十名另外的患者。在完成rt后四周，所有患者每四周重新给予tmz五天，但不施用进一步的tsc。更具体地，招募了五十九名患有新诊断的gbm的患者。患者在手术切除肿瘤(如果这种手术是可能的)后5周内开始接受标准护理(soc)放射治疗(rt)(2gy/天，5天/周，持续6周)和tmz(75mg/m2)。也招募仅接受针活检(即，无手术)的患者。除了soc以外，在rt疗程之前约45分钟将tsc以0.25mg/kg静脉注射每周施用3次，通常在星期一，星期三和星期五施用。rt完成后四周，患者在4周周期的第一周开始用tmz化疗5天。这持续了6个这样的周期。在该化疗期间不施用tsc。整体存活率通过使用在soc分析中的某些时间点报告的值(stuppr等人：radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma.n.engl.j.med.352:987-996,2005)，如下表2所示，确定tsc试验(即，本研究)中的存活率在1年和2年两者中都比历史试验(历史试验已经在2005年建立了gbm的soc)中的速率大10％。表2：来自kaplan-meier分析的整体存活率时间使用tsc治疗时观察到的存活率历史存活率(来自stupp研究)1年71.2％61.1％2年36.3％26.5％在当前试验中的1年和2年存活率在那些时间点都落在stupp置信区间之外，从而表明了统计学差异。也就是说，可以95％置信本试验中的存活率与建立soc的存活率在统计学上不同。先前的研究已经表明，存活率可以与初始切除的程度正相关，这意味着那些具有不能手术的肿瘤的患者具有较低的存活概率。目前的试验将tsc纳入socrt和tmz中以用于招募了基本上相等数量的已经历完全切除(14)和无切除(15)的患者的gbm。这些患者占试验中招募的59名患者的约50％。其他50％是已经接受部分切除的患者。预期具有完全切除的患者将具有比仅具有针活检(即部分切除)的患者更高的存活率。然而，与这种预期相反，在本试验中两组的2年生存率非常相似。在被认为不能手术的患者亚组中，接受tsc的患者在两年时的存活机会增加超过100％，因为相较于对照组中小于20％存活，tsc组中的40％在两年时存活。作为比较，在两年时观察到仅活检的患者的存活率为42.9％。除了soc治疗之外，所有施用tsc的患者组在2年时显示出比从历史对照所见的总体存活率更好的存活率。肿瘤大小本研究的一个特别意想不到的结果是治疗对减小肿瘤大小的影响。在试验中，56名患者接受全剂量tsc治疗。在这些患者中，4名患者在基线后没有活到足够长的时间进行mri研究，1名患者被删去(censored)以及14名患者接受了完全切除。因此，37名患者有部分切除或无切除(仅活检)，并且他们的肿瘤可随时间推移随访。图9示出了在这37名荷瘤患者中观察到的肿瘤面积变化(显示为所有患者的总肿瘤体积)。如图10所示，这37名患者中的绝大多数表现出肿瘤大小减小，其中近20％的全剂量患者表现出完全肿瘤消除，这强调了tsc对此适应症的有益用途。在本领域中尚未记载这种对人类的影响。因此，显示当在施用放射前45分钟以低剂量(0.25mg/kg)给药时，tsc对多形性成胶质细胞瘤肿瘤有效。对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离所公开的方法和组合物的情况下，可以对本发明化合物和组合物以及相关方法进行许多修改和添加。当前第1页12