本发明涉及下述通式(1)所示化合物和/或其盐的无定形化剂、包含该无定形化剂而成的无定形的组合物及其使用。
[化学式1]
背景技术
已知卢立康唑或拉诺康唑这样的由通式(1)所示化合物具有高结晶性和优异的抗真菌活性，但另一方面，其结晶析出性也较高，在制备工序中具有难以处理的特性。此外，就稳定性而言，其光稳定性也较差，因此如果在制造或制剂化的工序中花费太多时间，其类似物的生产量可能会增加(例如，参见专利文献1～2)。此外，在这些专利文献中还公开了，在制剂中，即时结晶化会抑制向生物体内的迁移，对于结晶化的抑制手段的开发也是通式(1)所示化合物在制剂方面的一个技术问题。此外，在这些专利文献中，还公开了乳酸等α-羟基酸会抑制通式(1)所示化合物的即时结晶性，但是这种即时结晶性的抑制是由于何种机理所致，完全未被公开。
作为抑制这种结晶化的技术，例如已知，过量使用聚氧乙烯聚氧丙烯等增塑剂以形成液态的粘性被膜的技术(例如，参照专利文献3)，然而，这种技术存在如下缺点：可以包含在被膜中的通式(1)所示化合物的质量受到限制。
已知，通过无定形化，通常能改善溶解度，特别是溶解速度。因此，无定形化在注射剂等中是重要的技术(例如，参照专利文献4)。
另一方面，对于通式(1)所示化合物，虽然已知单斜晶系，但对于无定形的固体仍完全未知。
即，为了提高通式(1)所示化合物和/或其盐的可用性，期望开发通式(1)所示化合物和/或其盐的无定形化技术。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：wo2007/102241
专利文献2：wo2007/102243
专利文献3：wo2003/105841
专利文献4：日本特开第2006-312598号公报
技术实现要素：
发明所解决的技术问题
本发明在这种情况下完成，并且为了改善通式(1)所示化合物和/或其盐的使用性，本发明目的在于提高通式(1)所示化合物和/或其盐的无定形化技术。
解决问题的技术手段
鉴于这种情况，为了改善通式(1)所示化合物和/或其盐的使用性，寻找通式(1)所示化合物和/或其盐的无定形化技术，本发明人等反复进行了深入的研究工作。其结果发现，通过使用选自水溶性高分子和酸中的一种或两种以上作为无定形化剂，能够进行这种无定形化，并完成了本发明。即，本发明如下所述。
[1]一种无定形化剂，其含有选自水溶性高分子和酸中的一种或两种以上，并且该无定形化剂为下述通式(1)表示化合物和/或其盐的无定形化剂。
[化学式2]
通式(1)
式中，r1和r2各自独立地表示氢原子或卤素原子。
[2]根据[1]所述的无定形化剂，其中，
所述水溶性高分子是乙烯基类水溶性高分子或纤维素类水溶性高分子。
[3]根据[2]所述的无定形化剂，其中，
所述乙烯基类水溶性高分子是聚乙烯基吡咯烷酮或羧基乙烯基聚合物。
[4]根据[2]所述的无定形化剂，其中，
所述纤维素类水溶性高分子是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素或乙基纤维素。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的无定形化剂，其中，
所述酸为有机酸。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的无定形化剂，其含有水溶性高分子和酸。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的无定形化剂，其中，
所述通式(1)所示化合物为卢立康唑或拉诺康唑，
[化学式3]
卢立康唑
[化学式4]
拉诺康唑。
[8]一种使通式(1)所示化合物和/或其盐无定形化的方法，该方法包括：
将通式(1)所示化合物和/或其盐、以及该化合物和/或其盐质量的0.05～10倍质量的[1]～[7]中任一项所述的无定形化剂均匀混合，并使其固化的工序。
[9]一种无定形组合物，其包含通式(1)所示化合物和/或其盐、以及该化合物和/或其盐质量的0.05～10倍质量的[1]～[7]中任一项所述的无定形化剂而成。
[10]含有通式(1)所示化合物和/或其盐的药物组合物的制备方法，该方法包括：
将[9]所述的无定形组合物作为中间产品，并溶解该中间产品的工序。
[11]一种组合物，其包含通式(1)所示化合物和/或其盐、以及该化合物和/或其盐质量的0.05～10倍质量的[1]～[7]中任一项所述的无定形化剂。
[12]根据[11]所述的组合物，其还含有待挥发的溶剂。
[13]根据[11]或[12]所述的组合物，其是药物。
发明的效果
本发明能够提供一种使通式(1)所示化合物和/或其盐无定形化的技术。
附图说明
图1是表示实施例1的组合物形成被膜的过程的图(附图代用照片)。llcz表示卢立康唑，pvp表示聚乙烯基吡咯烷酮。图1a是刚滴加后的照片，图1b是滴加4小时后的照片，图1c是滴加1天后的照片，图1d是滴加4天后的照片。对于图1a～1d，左侧分别表示不含无定形化剂的试样(卢立康唑溶液)，右侧分别表示含有无定形化剂的试样(卢立康唑+聚乙烯基吡咯烷酮溶液)。关于图1a～1d，上部分别表示光学显微镜的观察图像，下部分别表示偏光显微镜的观察图像。
图2是表示实施例2的组合物形成被膜的过程的图(附图代用照片)。照片是滴加0.5分钟后的照片。引线表示开始出现的胶束。
图3是表示实施例2的组合物形成被膜的过程的图(附图代用照片)。照片是滴加1分钟后的照片。其表示胶束分散而成的结构。
图4是表示实施例2的组合物形成被膜的过程的图(附图代用照片)。照片是滴加3分钟后的照片。其表示胶束状结构的无定形分散至连续相状的无定形中而成的被膜。
具体实施方式
(1)本发明的无定形化剂
本发明的无定形化剂是通式(1)所示化合物和/或其盐的无定形化剂，并且该无定形化剂含有选自水溶性高分子和酸中的一种或两种以上。
作为所述水溶性高分子，例如可适当地举出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物等乙烯基类水溶性高分子、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素对苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素、乙基纤维素等纤维素类水溶性高分子、阿拉伯胶、黄蓍胶、黄原胶等多糖类水溶性高分子。其中，可以优选举出乙烯基类水溶性高分子或纤维素类水溶性高分子。作为乙烯类高分子，优选举出聚乙烯基吡咯烷酮或羧基乙烯基聚合物，作为纤维素类水溶性高分子，优选举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素或乙基纤维素。作为水溶性高分子，可以使用一种或两种以上。
此外，酸的优选实例包括有机酸和无机酸，作为所述有机酸，可优选举出柠檬酸、乳酸、葡萄糖酸等羟基酸、草酸、酒石酸、己二酸等二元酸、甲酸、乙酸等羧酸等，特别优选羟基酸或二元酸。其中，作为羟基酸，优选乳酸，作为二元酸，特别优选酒石酸。作为所述无机酸，可优选举出矿酸等。作为酸，可以使用一种或两种以上。
水溶性高分子和酸可以仅使用一种，也可以组合使用两种以上。优选的方案为组合使用水溶性高分子和酸的方案。
本发明的无定形化剂的用量，相对于通式(1)所示化合物和/或其盐的总质量，优选为0.05～10倍，更优选为0.5～5倍，进一步优选为0.7～3倍。这是因为，当量过少时，存在不能充分进行无定形化的情况，而太多时，则存在剂型的限制。当组合使用水溶性高分子和酸时，其质量比优选设为水溶性高分子相对于酸为1～15质量％，更优选设为4～10质量％。
就本发明的无定形化剂而言，当使用卢立康唑作为通式(1)所示化合物时，优选乳酸和聚乙烯基吡咯烷酮的组合作为无定形化剂，当使用拉诺康唑时，则优选羟丙基纤维素、酒石酸和乳酸的组合。
(2)通式(1)所示化合物和/或其盐
本发明的无定形化剂的目标化合物由通式(1)表示。
在通式(1)中，r1和r2表示的基团是氢原子或卤素原子，作为该卤素原子，可优选列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等。特别优选氢原子或氯原子。
在由通式(1)所示化合物和/或其盐中，特别优选卢立康唑(r1＝r2＝cl；(r)-(-)-(e)-[4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚基]-1-咪唑乙腈)和拉诺康唑(r1＝cl、r2＝h；4-(2-氯苯基))-1,3-二硫戊环-2-亚基-1-咪唑基乙腈)，特别优选卢立康唑。
这种化合物可以根据例如日本特开昭60-218387号中所述的方法合成。具体而言，它可以通过下述式中所述的方法合成。即，如下所示，使1-氰基甲基咪唑与二硫化碳反应，得到(iii)的化合物，使其与具有离去基团的通式(ii)的化合物反应，得到式(i)表示的化合物。离去基团的优选实例是甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、卤素原子等。在下述式中，r和x代表氢原子或卤素原子。
[化学式5]
此外，在该式中，y、y’表示离去基团，m表示碱金属。
作为本发明的无定形化剂的对象的通式(1)所示化合物，也可以与硫酸、盐酸、硝酸、磷酸等一起作为生理学上可接受的盐来使用。此时，盐是在所述无定形化剂存在下可以稳定存在的盐。
(3)本发明的无定形的组合物
本发明的无定形的组合物，必须以所述本发明的无定形化剂、以及所述通式(1)表示的化合物和/或其盐为必要构成。本发明的无定形的组合物能够通过如下方式而得：将含有通式(1)表示的化合物和/或其盐、以及质量为该化合物和/或其盐质量的0.05～10倍的无定形化剂均匀混合，并使溶剂挥发，使其固化。此外，将含有通式(1)表示的化合物和/或其盐、以及质量为该化合物和/或其盐质量的0.05～10倍的无定形化剂均匀混合而得的组合物为本发明的组合物。除了通式(1)表示的化合物和/或其盐、和无定形化剂之外，本发明的组合物还可以含有溶剂。由于通式(1)表示的化合物和/或其盐具有抗真菌效果，本发明的组合物可以是药物组合物，优选为抗真菌药物组合物，更优选为指甲用的抗真菌药物组合物。此外，本发明的组合物还可以是药物制备用的组合物，即制备药物的中间产品。
由于通式(1)表示的化合物和/或其盐具有抗真菌效果，本发明的组合物可以是药物组合物，优选为抗真菌药物组合物，更优选为指甲用的抗真菌药物组合物。
作为该药物组合物的剂型，优选被膜剂型。考虑到患者的体重、年龄、性别、症状等，可以适当地选择其使用方式，通常在成人的情况下，通式(1)表示的化合物和/或其盐每日优选给药0.01～1g。另外，可以参考通常用于由真菌引起的疾病的通式(1)表示的化合物和/或其盐的用量。
例如可例示，将适当的量每日一次或数次涂布于疾病部位，并且这样的处理优选连日进行。
除了必需成分之外，这种组合物还可含有药物组合物等中使用的任选成分。作为这样的任选成分，例如可优选举出赋形剂、分散剂、调味剂、着色剂、表面活性剂等。本发明的组合物中任选成分的比例不受限制，只要保持无定形即可，通常，其上限相对于无定形组合物整体优选为50质量％。即，这样的组合物可以含有无定形化剂、和相对于无定形组合物整体为50质量％～100质量％的由上述通式(1)表示的化合物和/或其盐。无定形化剂、和通式(1)表示的化合物和/或其盐的混合比例，与所述“(1)本发明的无定形化剂”中所述的混合比例相同。
此外，本发明还涉及通过本发明的无定形化剂使通式(1)表示的化合物和/或其盐无定形化的方法。本发明的无定形化方法包括：将通式(1)表示的化合物和/或其盐、以及质量为该化合物和/或其盐质量的0.05～10倍的无定形化剂均匀混合，并使其固化。作为将通式(1)表示的化合物和/或其盐与无定形化剂混合均匀的方法，例如，将通式(1)表示的化合物和/或其盐溶解在溶剂中，添加无定形化剂并混合的方法。作为固化的方法，例如，可以通过在混合后储存于室温下并除去溶剂来进行。
此外，本发明还涉及药物组合物的制备方法，所述药物含有通式(1)表示的化合物和/或其盐，所述方法包含将无定形组合物作为中间产品，并溶解该中间产品的工序。
本发明的无定形组合物作为中间产品，提供了易溶解的稳定的中间产品。通过使用这样的中间产品，可以提供一种制备含有通式(1)表示的化合物和/或其盐的药物组合物的方法，其中，类似物生成较少。
此外，本发明的无定形组合物，在药物中，可用作作为产品的最终涂膜、用于产品制造的中间产品。
本发明的无定形组合物为用于获得稳定含有通式(1)表示的化合物和/或其盐的药物组合物的中间产品(也称为“制造中间体”、“中间品”)。通过使用这种中间产品，可以将药物组合物制造过程中的类似物的生成抑制到较少。
此外，本发明的无定形组合物可以是作为产品的涂膜制剂、或最终将药物组合物给药于目标部位时形成的被膜，通过这种无定形化，可以提高通式(1)表示的化合物和/或其盐对皮肤的透过性，并且可以长时间保持较高的组织内浓度。这是因为无定形作为储层起作用。作为这种作为最终制剂的薄膜的无定形化，只要该膜具有无定形膜的特性，就涉及本发明的权利。
所述作为最终产品的涂膜，可以用于形成颗粒等载体上的有效成分的涂膜，例如可以用作在皮肤或指甲上形成的药物组合物的涂膜。这种无定形的组合物的涂膜，可以提高作为有效成分的由通式(1)表示的化合物和/或其盐的生物利用率。这是由于上述储层效应。
实施例
在下文中，将通过举出实施例来更详细地描述本发明，但只要不超出其主旨，则本发明不限于这些实施例。
<实施例1>
制备含有1质量％的卢立康唑的乙醇溶液、和含有1质量％的卢立康唑与0.1质量％的聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液，并将其滴在载玻片上，分别在刚滴加后、滴加后在室温下储存4小时、滴加后在室温下储存1天、滴加后在室温下储存4天后，在显微镜下观察其性状。通过普通光学显微镜和偏光显微镜进行显微镜观察。结果如图1所示。由此可以看出，由于本发明的无定形化剂，结晶化可观察到差异，并且知道了聚乙烯基吡咯烷酮作为无定形化剂发挥作用。如上所述，即使在结晶和无定形混合存在的情况下，原本应该仅为晶体状态的物质，通过含有本发明的无定形化剂而可以与无定形并存(出现无定形结构)，由此可判断本发明的无定形化剂的效果。
<实施例2>
对于具有下述配方的药物组合物1，通过以下步骤制备被膜制剂。
[表1]
将卢立康唑与乙醇混合，在70℃下加热搅拌使其溶解，然后加入乳酸和聚乙烯基吡咯烷酮，在70℃下加热搅拌，在确认溶解之后，加入余量的溶剂成分进行稀释，将混合物搅拌溶解，在确认溶解之后，搅拌并冷却至室温，得到药物组合物1。
<制造的药物组合物1的被膜形成过程>
将1ml药物组合物1取至管中，向管中加入通过将10mg中性红溶解在200μl甲醇中而得的溶液100μl，并在充分搅拌后将其滴到载玻片上，在室温下，通过显微镜(400倍)观察溶剂挥发和被膜形成过程。观察的过程如图2～4所示。胶束状结构开始出现在均匀的相中(图2)、这种胶束结构增加(图3)、胶束状结构均匀分散在连续相状的结构中而得的无定形的膜(图4)。由此证实了，作为本发明的无定形化剂的聚乙烯基吡咯烷酮和乳酸的无定形化效果。
<实施例3>
根据实施例2中所示的顺序，制备下述表2所示配方的药物组合物2和3(被膜制剂)。此外，根据实施例2中所述的方法，通过显微镜(400倍)观察被膜的形成过程。与药物组合物1类似，在药物组合物2和3中，观察到胶束状结构均匀分散在连续相状结构中而成的无定形膜，并确认了无定形化效果。
[表2]
工业实用性
本发明可以应用于药物和药物制造。