本发明涉及一种具有所期望注射力特征，特别是低滑动力(glidingforce)和低松脱力(breaklooseforce)的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统，其包括一容纳有液态肉毒杆菌毒素组合物的玻璃注射器套筒、一柱塞挡止器以及一封闭装置(例如一尖端盖(tipcap)或一针罩(needleshield))。此外，本发明涉及一种套组(kit)，其包括所述肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统并且任选地包括使用说明书，以及涉及一种肉毒杆菌预填充式注射器系统在治疗(therapeutic)和美容(cosmetic)应用中的用途。
背景技术：
：预填充式注射器(pfs)越来越多地用作药物输送装置，因为相较于传统的输送系统(如药瓶(vial)和安瓿(ampoule))，预填充式注射器(pfs)具有令人注目的益处范围，例如患者安全性、便利性、计量精度、可靠性以及减少药物浪费。如今，预填充式注射器被认为是在广泛应用中为许多可注射药物(injectabledrug)提供选择。然而，以预填充式注射器形式提供高度敏感性生物药物(如蛋白质类(protein-based)药物)对于制药公司通常是一项关键挑战。一个原因是蛋白质类药物的稳定性由于其对ph值、温度、离子强度、特定化学物质(例如游离硅氧烷颗粒)以及其它因素的高度敏感性而经常受到限制。蛋白质类药物一般高度倾向于吸附在注射器的表面上，并且易于聚集(aggregation)和变性(denaturation)。此外，在储存(storage)期间，液态蛋白质调配物与注射器材料的相互作用(interaction)一般导致释放可能对蛋白质稳定性和活性产生不利影响的物质(所谓的“可萃取物(extractable)”和“可浸出物(leachable)”)。对于开发用于高度敏感性蛋白质类药物的预填充式注射器的开发者的另一个主要问题是注射器功能性随着时间的变化。举例来说，滑动力(glidingforce)可能会太高以致不能确保所期望的便利性、精确度和注射精度。此外，特别是在预填充式注射器的长期储存之后，松脱力(breaklooseforce)可能高到不可接受而造成药剂过量的风险。因此，必要的是使柱塞在需要时自由移动，并且即使在长时间储存之后也不会粘附于套筒上。然而，可能提供所期望注射器功能性的注射器材料通常与敏感性蛋白质类药物不相容，这是因为释放了可能使蛋白质类药物不稳定的可萃取物/可浸出物与其它物质。因此，在许多情况下，获得所期望的注射器功能性是一项重大挑战。肉毒杆菌毒素是上述敏感性蛋白质类药物的实例。肉毒杆菌毒素是一种高效神经毒素，并且是由肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)与相关梭菌属(clostridiumspp.)产生。现今，它被用于治疗各种导致衰弱的神经肌肉疾病(例如是颈肌张力障碍(cervicaldystonia)、眼睑痉挛(blepharospasm)、痉挛(spasticity)以及多汗症(hyperhidrosis))中，以及用于美容医学(例如治疗面部皱纹)中。肉毒杆菌毒素的活性主成分以与其它无毒性梭菌蛋白质的复合物形式天然存在，其是神经毒性多肽(neurotoxicpolypeptide，亦称为“神经毒性成分”)。神经毒性成分存在于不同的血清型(血清型a至血清型g)中，并且由约100kda的重链(heavychain)盒约50kda的轻链(lightchain)所组成。由于肉毒杆菌毒素本身固有的不稳定性，其通常以用于在使用前用生理盐水复原(reconstitution)的冻干调配物(lyophilizedformulation)形式销售，例如(allerganinc.,加利福尼亚州尔湾(irvine,ca))、(ipsen,法国(france))以及(merzpharmagmbh&co.kgaa,德国(germany))。然而，此类冻干调配物的使用存在一些缺点，如使用不方便、无菌性问题，药剂量不准确、溶解/稀释问题、昂贵复原毒素的浪费以及毒素调配物在复原之后的存放时间有限)。因此，本领域强烈需要提供足够毒素稳定性并且在合适的注射力特征方面具有所期望功能性的肉毒杆菌预填充式注射器。特别地，极其关注具有低滑动力以允许在即使注射少量毒素和/或通过多次注射来给予毒素的情况下仍准确给予给定剂量的肉毒杆菌毒素注射器。此外，极其关注具有低松脱力以允许进行重复精确毒素注射并且减轻毒素过量风险的肉毒杆菌毒素注射器。技术实现要素：发明目标鉴于上述，本发明的目标在于提供一种在注射力特征方面具有优异功能性的稳定肉毒杆菌毒素预填充式注射器。
发明内容上述目的通过提供一种肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统来解决，所述肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统不仅展现肉毒杆菌毒素在注射器内部的足够稳定性，而且分别展现良好的低滑动力和低松脱力。发现肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统的有益化学和机械特性也可以在长期储存后实现，并因此在其整个保存期限(shelf-life)内实现。因此，本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统代表一种便利、可靠并且安全的肉毒杆菌毒素给药方法。在第一方面，本发明提供一种肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统，其包括：一玻璃注射器套筒，所述注射器套筒包括界定一腔室的一内表面，所述腔室容纳有一液态肉毒杆菌毒素调配物，所述注射器套筒具有一近端和一远端并且任选地具有附接至其外表面的一标签；一柱塞挡止器，所述柱塞挡止器可滑动地定位于所述注射器套筒内部，并且提供对注射器套筒近端的流体密封；以及一封闭装置，所述封闭装置附接至所述注射器套筒的远端，所述封闭装置具有一出口接合部分，所述出口接合部分密封地接合并封闭所述注射器系统的一远端开口出口端，以避免液态肉毒杆菌毒素调配物泄漏；其特征在于，如在20℃温度下使用32g×1/2"针头和100mm/min位移速度所测量，所述肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统的归一化最大滑动力为20n或更低，其中所述归一化最大滑动力定义如下：gfmax＝gf测量值×(d套筒)2/(d套筒)2其中：gfmax是以n为单位的归一化最大滑动力；gf测量值是在柱塞挡止器于注射器套筒远端完成其行程(course)之前所测量的以n为单位的最高滑动力；d套筒是参考注射器的套筒内径(barrelinnerdiameter)并且是6.35mm；以及d套筒是预填充式注射器系统的以mm为单位的套筒内径(innerbarreldiameter)。此外，肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统优选地不展现或仅展现较小松脱力峰值(松脱力为触发柱塞移动所需的力)。也就是说，不存在或基本上不存在用于克服柱塞挡止器与注射器套筒内表面之间阻力的力峰值(forcepeak)，并且在从松脱力向滑动力转变时中无急剧下降。反之，在所记录的力对比位移图中，松脱力可直接合并到滑动力的增加中。此外，肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统进一步优选地具有较小动态滑动力(维持柱塞移动以排出注射器内容物所需的力)。在第二方面，本发明提供一种套组，其包含根据本发明第一方面的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统并且任选地包括所述肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统的使用说明书。在第三方面，本发明提供一种根据本发明第一方面的肉毒杆菌预填充式注射器系统用于治疗中。优选地，肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统用于治疗由患者中肌肉或外分泌腺的高活性胆碱性神经支配引起或与其相关联的疾病或病状，包括(但非限定于)肌张力不全(dystonia)、痉挛症(spasticity)、伸展过度(paratonia)、运动异常(diskinesia)、局部痉挛(focalspasm)、斜视(strabismus)、颤抖(tremor)、抽搐(tic)、偏头痛(migraine)、唾液过多症(sialorrhea)以及多汗症(hyperhidrosis)。在第四方面，本发明涉及根据本发明第一方面的肉毒杆菌预填充式注射器系统在美容应用中的用途，特别是用于美容治疗皮肤皱纹和脸部不对称(facialasymmetry)，例如用于治疗皱眉纹(glabellarfrownline)、鱼尾纹(crow’sfeet)、上脸部皱纹(upperfacialrhytides)和颈纹(platysmaband)。在第五方面，本发明提供一种用于治疗由患者中肌肉或外分泌腺的高活性胆碱性神经支配引起或与其相关联的疾病或病状的方法，所述方法包括使用根据本发明第一方面的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统向患者的肌肉或外分泌腺局部给予有效量的肉毒杆菌毒素。在第六方面，本发明提供一种用于皮肤美容治疗，特别是用于治疗皮肤皱纹和脸部不对称的方法，所述方法包括通过使用根据本发明第一方面的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统进行注射，优选地进行皮内注射、表皮下注射或皮下注射来向将患者局部给予有效量的肉毒杆菌毒素。本发明的其它实施例阐述于后附的附属权利要求中，并且本发明的这些和其它实施例将通过参照以下本发明实施方式、实例和所附图式而得到更充分理解。附图说明将结合所附图式对以下本发明实施方式进行最优选理解，在所述图式中：图1是本发明示范性预填充式注射器系统的截面侧视图。图2是本发明预填充式注射器系统的示范性柱塞挡止器的截面侧视图。图3是如在20℃下经由32g×1/2"针头并且应用100mm/min位移速度所测量，具有1ml填充体积(构造b)的示范性肉毒杆菌毒素预填充式注射器的滑动力对比柱塞位移图，其中所示曲线对应于所测量的数个独立注射器。图4的图绘示在2℃-8℃下，预填充式注射器构造a、b、g和h中液态肉毒杆菌毒素调配物的稳定性随时间的变化(构造a：(●)、构造b：(■)、构造h：(□)和构造g：(○))；以及图5的图绘示在25℃下，预填充式注射器构造a、b、g和h中液态肉毒杆菌毒素调配物的稳定性随时间的变化(构造a：(●)、构造b：(■)、构造h：(□)和构造g：(○))。具体实施方式本发明提供一种肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统，其提供所期望的蛋白质稳定性，并且在注射特征方面具有优异功能性。更具体地，尽管肉毒杆菌毒素性质复杂并且不稳定并在其使用时高度稀释，但本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统为蛋白质稳定性和注射器功能性(松脱力、滑动力等)的技术挑战提供长期寻求的解决方案。有利地，本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统具有一定滑动力，其允许柱塞挡止器在注射器套筒内部在整个柱塞位移距离(plungerdisplacementdistance)内平滑滑动。这使得操作者能够以便利并且准确的方式完全排出注射器的所有内容物并避免浪费昂贵的毒素材料。然而，滑动力也不会过低而造成在停止注射之后或在改变注射部位的期间，高度神经毒性的液态肉毒杆菌毒素调配物不期望地滴落在如患者的皮肤上。此外，本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统中的松脱力(即，触发柱塞挡止器移动所需的力)有利地较低。已知过高的松脱力，尤其与从松脱力向滑动力转变时的急剧下降组合，会对注射器使用者造成问题，如待给予药物的剂量过量。这在预填充式注射器中的药物调配物内容物将以多重穿刺技术(通常是肉毒杆菌毒素的情况)施用的情况下特别重要。令人惊奇的是，可以在一预填充式注射器的整个保存期限内(例如在储存12个月之后)得到本发明的预填充式注射器系统的上述有益特性。也就是说，其它预填充式注射器形式所遇到的在储存数个月后通常会发生的潜在不良变化，例如滑动力增加和/或松脱力增加(例如因为柱塞挡止器被卡住)基本上并未在本发明的预填充式肉毒杆菌注射器中观察到。事实上，本发明的肉毒杆菌毒素注射器即使在长期储存不少于18至24个月的情况下仍令人惊奇地不会造成其有益特性显著恶化。因此，由于与药物的预填充式注射器类型形式相关的许多优点，包括使给药误差减到最小、安全性增加、高度便利性、使用简易性以及由于毒素损失或浪费减到最小而使成本降低，预计本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器将代表对于终端使用者(end-user)和制造商的双赢解决方案，并且具有巨大的潜力。在下文中，将参照所附图式描述本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统的一些方面和特征，然而，所附图式将被认为是本发明原则的范例，而并非旨在将本发明的任何广泛方面或通用特征限制于所示的特定实施例。在第一方面，本发明涉及一种肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统。如本文所使用，用语“预填充式注射器(prefilledsyringe)”是指在分配给终端使用者之前填充有药物组合物的一注射器。预填充式注射器通常包括形成一注射器主体(即一注射器套筒)的一部分的一药物容纳容器、用于密封注射器一开口端并排出药物的一柱塞挡止器(并且通常为一柱塞杆(plungerrod))以及在注射器的出口端(例如注射器尖端或预先安装的针或插管的开口端)上用于密封远端出口开口(distaloutletopening)的一封闭装置(例如一尖端盖(tipcap)或一针罩(needleshield))。用语“预填充玻璃注射器(prefilledglasssyringe)”在于本文中使用时，是指至少套筒是由玻璃制成的预填充式注射器。在本发明中，预填充式注射器系统优选地是一luer型注射器或注射器系统，例如一滑锁式(luerslip)或一旋紧式(luerlock)注射器，其可以配备有一尖端盖(如果未预先安装针头)或一针罩(如果已预先安装针头)。预填充式注射器系统一般是无菌的，并且因此是即用型的。此外，本文所描述的预填充式注射器系统通常旨在用于单次使用并且旨在是一次性的。用于对(空的)预填充式注射器系统或其组件进行杀菌的合适方法包括(但非限定于)γ辐射、环氧乙烷(eto)处理和湿热(moistheat)，例如是高压灭菌(autoclaving)。预填充式注射器的构造不受特别限制，并且通常包括一流体收纳套筒，其可被封闭装置可拆卸地封盖以密封地封闭注射器的远端，并且在填充之后，在近端被其柱塞或与套筒内壁流体密封接合得任何其它装置封闭。“封闭装置”例如可以是在使用之前被拆卸并且被针头替换的“盖”或“尖端盖”，或者在注射器具有一可拆卸或永久针头的情况下是一密封装置，如一针罩。为了使用预填充式注射器，拆卸尖端盖、针罩或其它类型的封闭装置；任选地附接一针头(如果尚未安装针头)；并且柱塞尖端或活塞在套筒中前进以注射套筒中的内容物。现参照第1图。预填充式注射器系统10包括一注射器套筒(syringebarrel)12、通常附接至一柱塞杆(plungerrod)16的一柱塞挡止器(plungerstopper)14和一封闭装置(closuredevice)18(包括例如一尖端盖或一针罩)。注射器套筒12是由玻璃制成并且包括界定一腔室22的一内表面20，并且具有一远端(distalend)24和一开放近端(openproximalend)26。在注射器套筒12的远端24与近端26之间延伸的壁可以具有一大体上圆柱形。注射器一般具有从注射器套筒12的远端24向远侧突出的一尖端(tip)28。尖端28具有延伸穿过其并与套筒内腔(barrellumen)连通的一流体通道38。或者，注射器套筒12的远端24可以适于收纳一针头组件(needleassembly)等等。柱塞挡止器14可滑动地定位在注射器套筒12内部并且提供对注射器套筒12近端26的流体密封(fluid-tightseal)。柱塞挡止器14具有多个环状肋(annularrib)42，其提供与注射器套筒12内表面接触的多个接触区域。封闭装置18(包括例如一尖端盖或一针罩)附接至注射器套筒12的远端24，通常附接至尖端28，并提供密封以防止液态肉毒杆菌毒素调配物泄漏。或者，包括至少一针头和一针罩之一针头组件被附接至适于收纳所述针头组件等等的注射器套筒12远端24。在一优选的实施例中，封闭装置18是一防窜改旋紧式封盖(tamperevidentluerlockclosure，telc)，其包括一旋紧式适配器(luerlockadaptor)30、一防窜改弹性体部件(tamperevidentelastomerpart)32以及一弹性体橡胶插入件(elastomericrubberinsert)34，所述防窜改旋紧式封盖密封地接合并预填充式注射器系统10的远端开口端36。此外，注射器套筒12可以具有附接至其外表面40的一标签(未绘示)。标签可以通过粘着方式或任何其它合适的方式固定至外表面40，并且标签在注射器套筒12的外表面40上的位置不受具体限制。举例来说，标签可以绕注射器套筒12圆周向地定位，特别是在注射器套筒12近端上半部定位。此外，标签可以是一透明标签或一具有透明部分的标签，其中刻度标记(graduationmark)印刷或以其它方式贴附至所述透明标签或所述透明部分上。此类型的标签可以在注射器套筒12的轴方向上附接至注射器套筒12的外表面40。根据本发明，肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统的特征在于，如使用32g×1/2"针头和100mm/min位移速度在20℃温度下所测量，其归一化最大滑动力(normalizedmaximumglidingforce，gfmax)为20n或更低，其中所述归一化最大滑动力定义如下：gfmax＝gf测量值×(d套筒)2/(d套筒)2其中：gfmax是以n为单位的归一化最大滑动力，gf测量值是在柱塞挡止器于注射器套筒远端完成其行程之前所测量的以n为单位的最高滑动力，d套筒是一参考注射器的套筒内径并且是6.35mm，以及d套筒是所述预填充式注射器系统的以mm为单位的套筒内径。在本发明的意义中，“在柱塞挡止器于注射器套筒远端完成其行程之前所测量的最高滑动力”旨在意味着在滑动力对比柱塞位移图中所见的，除了其中由于抵靠注射器主体端部压缩注射器柱塞而使力迅速增加的图部分之外的最大力。通常，在可用柱塞位移距离的末端，在因抵靠注射器主体端部压缩柱塞所致的快速终端增加(rapidterminalincrease)之前观察到最大滑动力。优选地，归一化最大滑动力gfmax等于或低于18或15n，更优选地等于或低于12或10n，并且最优选地等于或低于8或7n。然而，归一化最大滑动力过低，例如低于2n或低于1n是不期望的，因为预计这会在注射器使用者已经决定停止注射之后导致柱塞的非所要后期滑动(after-sliding)。此外，不期望过低的滑动力还是因为此可能导致高度神经毒性的液态肉毒杆菌毒素调配物的非所要滴落(dripping)风险。本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统的另一优选特征在于其不显示或仅显示较小松脱力峰值，所述松脱力峰值通常在使用其它预填充式注射器系统的情况下观察到。如本文所使用，用语“松脱力”旨在意味触发柱塞或柱塞挡止器移动所需的力。在本发明的上下文中，如使用32g×1/2"针头和100mm/min位移速度在20℃温度下所测量，本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统的归一化松脱力优选地是15n或更低，并且优选地低于所述归一化最大滑动力，其中所述归一化松脱力定义如下：blfnorm＝blf测量值×(d套筒)2/(d套筒)2其中：blfnorm是以n为单位的归一化松脱力，blf测量值是以n为单位的松脱力测量值，并且被定义为在柱塞位移距离介于0至2mm之间的最大力，d套筒是一参考注射器的套筒内径并且是6.35mm，以及d套筒是预填充式注射器系统的以mm为单位的套筒内径。优选地，归一化松脱力等于或低于10、8或6n，更优选地等于或低于5、4或3n。此外或单独地，归一化松脱力优选地低于归一化最大滑动力(gfmax)，更优选地不超过gfmax的70％，60％或50％，并且最优选地不超过gfmax的40％，30％或20％。此外，本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统一般还具有一有利的较低动态滑动力。如本文所使用，用语“动态滑动力”旨在指维持柱塞移动以排出注射器内容物所需的力。在本发明的框架内，如使用32g×1/2"针头和100mm/min位移速度在20℃温度下所测量，肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统的动态滑动力优选地是15n或更低，其中所述归一化动态滑动力定义如下：dgfnorm＝dgf测量值×(d套筒)2/(d套筒)2其中：dgfnorm是以n为单位的归一化动态滑动力，dgf测量值是由在总柱塞位移距离的三分之一处和三分之二处所测量的滑动力计算出的以n为单位的平均滑动力，d套筒是一参考注射器的套筒内径并且是6.35mm，以及d套筒是预填充式注射器系统的以mm为单位的套筒内径。优选地，归一化动态滑动力(dgfnorm)等于或低于13、12、11或10n，更优选地等于或低于8、6或5n。根据本发明，在本发明的预填充式注射器系统的整个保存期限期间，得到上述归一化最大滑动力(gfmax)、归一化松脱力(blfnorm)和归一化动态滑动力(dgfnorm)的最大值。也就是说，在本发明中，归一化最大滑动力(gfmax)可以在未进行储存的情况下(即，在准备测试注射器后立即或不久，例如在于2℃-8℃或25℃下储存一周或1-2天内)，或在于2℃-8℃或25℃下储存12个月之后，或在于2℃-8℃或25℃下储存24个月之后确定。同样地，根据本发明，归一化松脱力(blfnorm)可以在未进行储存的情况下(即，在准备测试注射器后立即或不久，例如在于2℃-8℃或25℃下储存一周或1-2天内)，或在于2℃-8℃或25℃下储存12个月之后，或在于2℃-8℃或25℃下储存24个月之后确定。此外，归一化动态滑动力(dgfnorm)可以在未进行储存的情况下(即，在准备测试注射器后立即或不久，例如在于2℃-8℃或25℃下储存一周或1-2天内)，或在于2℃-8℃或25℃下储存12个月之后，或在于2℃-8℃或25℃下储存24个月之后确定。此外，为了完整起见，应当注意，本文所描述的用于确定滑动力(包括最大滑动力、松脱力、动态滑动力等)的测量方法使用容纳有液态肉毒杆菌毒素调配物的预填充式注射器系统来进行。换言之，肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统并非进行排空后(emptied)后测量，即“空注射器测量(emptysyringemeasurement)”。在本发明中，本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统的柱塞挡止器优选地具有多个环状肋(annularrib)，特别是二到六个，更特别是二到五个或三到四个，最特别是三个环状肋。现参照第2图，柱塞挡止器14的环状肋42a、42b、42c和42d提供柱塞挡止器14的多个分散的接触区域(contactarea)，以与注射器套筒12的内表面20接合。环状肋也可以称为“环状隆起物(annularlob)”或“层状物(lamella)”，并且一般从柱塞挡止器轴径向地向外延伸。柱塞挡止器14与注射器套筒12内表面20之间的每个分散的接触区域提供一独立的密封以达到所需的容器封闭完整性(containerclosureintegrity，cci)，以保持无菌肉毒杆菌毒素调配物产品在预填充式注射器腔室内的无菌性与产品品质。在本发明的框架内，用语“环状肋”不限定于特定的形状或几何形状。举例来说，当在剖面侧视图中观察时，环状肋42b、42c和42d大致具有横向地突出的(laterallyprotruding)、任选地扁平的(optionallyflattened)微球(microsphere)的形状。对比地，环状肋42a例如是在近端-远端(proximal-distal)轴方向上具有较大宽度的圆周突起(circumferentialprotrusion)。柱塞挡止器14可以具有邻近柱塞挡止器14的一远端44定位的一环状肋42a，其在柱塞挡止器14轴方向上的半峰全宽(fullwidthathalfmaximum，fwhm)大于邻近柱塞挡止器14的一近端46定位的环状肋42b、42c、42d的fwhm，其中所述fwhm在本文中被定义为在垂直于柱塞挡止器14轴的方向上，处于环状肋(参见例如环状肋40c)表面上的高度为所述环状肋(参见例如环状肋40c)峰值高度(在第2图中，对环状肋42b、42c和42d标记为“x”，并且对环状肋42a标记为“y”)一半的两个点之间在所述柱塞挡止器14轴方向上的宽度。或者，本发明的柱塞挡止器14的所有环状肋可以具有相同的fwhm，或者邻近柱塞挡止器14的一近端46定位的环状肋(参见例如环状肋42d)的fwhm可以大于邻近柱塞挡止器14的一远端44定位的环状肋(参见例如42a、42b、42c)的fwhm。一般，在柱塞挡止器轴方向上的任何两个近端邻近环状肋(即，除了最远端环状肋之外的所有环状肋)之间的距离是所述两个邻近环状肋的半峰全宽(fwhm)总和的至少两倍，其中所述半峰全宽是如上文所定义。参照第2图，其将任何两个邻近环状肋之间的距离绘示为z1和z2。根据本发明，柱塞挡止器与注射器套筒的内表面接触之归一化总接触面积(normalizedtotalcontactarea)为70mm2或更低，其中所述归一化总接触面积计算如下：tcanorm＝tcacalc×(d套筒)2/(d套筒)2其中：tcanorm是以mm2为单位的归一化总接触面积；tcacalc是以mm2为单位的总接触面积计算值(calculatedtotalcontactarea)，并且被定义为每一环状肋的以mm2为单位的接触表面(ct肋)总和，其中ct肋＝2πrh，r是在环状肋表面上的一点与柱塞挡止器轴之间垂直于柱塞挡止器轴的最大距离，并且h是环状肋的以mm为单位的半峰全宽(fullwidthathalfmaximum，fwhm)，所述fwhm被定义为在垂直于柱塞挡止器轴的方向上，处于环状肋表面上的高度为环状肋峰值高度一半的两个点之间在柱塞挡止器轴方向上的宽度；d套筒是一参考注射器的套筒内径并且是6.35mm；以及d套筒是预填充式注射器系统的以mm为单位的套筒内径。参照第2图，其将环状肋42b的距离“r”示范性绘示为一双头箭头(double-headedarrow)。此外，将fwhm绘示为标有“fwhm”的一双头箭头。优选地，归一化总接触面积(tcanorm)是60、50或40mm2或更低，更优选地是35mm2或更低。此外，柱塞挡止器与注射器套筒内表面接触的总接触面积计算值占柱塞挡止器总侧面积(totalsidefacearea，tsfa)的百分比优选地是50％或更低，更优选地是40％或更低，并且最优选地是35％或更低。总接触面积计算值(tcacalc)是如上文阐述所定义。柱塞挡止器的总侧面积(tsfa)定义如下：tsfa＝2πrmaxh其中：tsfa是柱塞挡止器的以mm2为单位的总侧面积；rmax是在任一环状肋的表面上的一点与柱塞挡止器轴之间垂直于柱塞挡止器轴的以mm为单位的最大距离；以及h是柱塞挡止器在轴方向上的以mm为单位的总长度。参照第2图，变量“rmax”绘示为在环状肋42a与柱塞挡止器14轴之间的一双头箭头。柱塞挡止器的总长度(h)可以是在远端至近端的方向上，柱塞挡止器中心轴上的一第一点与一第二点之间的最大距离。此外，柱塞挡止器的总长度(h)可以被定义为在柱塞挡止器轴方向上，在柱塞挡止器近端的表面上的第一点与在最远端环状肋的表面上的第二点之间的最大长度，所述第二点被定位为尽可能的远端，并且定位在垂直于柱塞挡止器轴方向上高度为环状肋最大高度的一半处。玻璃套筒的内表面通常涂布有一润滑层(lubricantlayer)。润滑层应不仅提供高润滑性使柱塞容易地滑动通过套筒，而且还可与水性肉毒杆菌毒素调配物相容，并保护其保存期限。在本发明的上下文中，润滑层可以是一无聚硅氧(silicone-free)润滑层，或是一聚硅氧(silicone)润滑层。合适的无聚硅氧润滑层(silicone-freelubricationlayer)是例如一氟聚合物层(例如，氟聚合物(氟碳化物)层，例如乙烯-四氟乙烯(ethylene-tetrafluoroethylene，etfe)层)和全氟聚醚类(perfluoropolyether-based，pfpe类)层(例如)，以及硅氧类玻璃的等离子辅助化学气相沉积(plasma-enhancedchemicalvapordeposition，pecvd)涂层。无聚硅氧润滑层可以如所属领域中已知来制备，例如是通过使用全氟聚醚油喷涂玻璃注射器套筒，使润滑剂在注射器的内表面上形成一薄层，接着将内部空腔(innercavity)暴露于下游惰性气体(例如氩气(argon)或氦气(helium))等离子中。等离子处理引起全氟聚醚的交联，因而固定涂层，并且降低其迁移离开靶材表面(targetsurface)的倾向，使得潜在损害肉毒杆菌毒素药物稳定性/功效的粒子减少。示范性生产流程描述于wo2014/014641a1中，其内容以引用的方式并入本文中。此外，已知本文所使用的合适的无聚硅氧障壁层于本领域中是涂层，一种通过等离子处理而交联的全氟聚醚涂层。本文所使用的合适的聚硅氧润滑层可以通过选自(但非限定于)基于硅油的方法(例如喷涂硅化法(spray-onsiliconization)或烘烤硅化法(baked-onsiliconization))的硅化法和气相沉积法(例如等离子辅助化学气相沉积(plasmaenhancedchemicalvapordeposition，pecvd))来制备。在喷涂硅化法中，使用例如一俯冲式喷嘴(divingnozzle)或静态喷嘴(staticnozzle)将硅油(例如黏度为1000cst的dow360)喷涂于注射器(亦即是套筒)中，以产生一薄硅油层。虽然硅油是优异的润滑剂，但过多的硅油可能导致形成非所要的可见和微可见硅油粒子。特别是在使用蛋白质类药物的情况下，这些硅油粒子可能与蛋白质药物产生不期望的相互作用。举例来说，微可见硅油粒子硅被认为促进蛋白质聚集。因此，由于烘烤硅化法产生较少的微可见和可见硅油粒子，本文中特别优选地是使用烘烤硅化法。其涉及以乳液(例如dow365硅化乳液)形式应用硅油，接着在玻璃表面上于一特定温度下烘烤一特定时间。根据本发明，肉毒杆菌毒素预填充式注射器的注射器套筒之内表面优选地被硅化，更特别地是被喷涂硅化或烘烤硅化。注射器套筒的设计不受特别限制，并且其内径通常被调整成容纳欲填充之体积，例如0.5cm3、1.0cm3、1.5cm3或2.0cm3。通常，注射器套筒具有表示注射器中流体体积的刻度标示。此外，注射器套筒可以包括凸缘型界面。凸缘的设计可以例如是与iso11040兼容。凸缘型界面可以进一步与任选地存在的把手兼容。此外，在旋紧式(luer-lock)注射器的情况下，注射器可以配备有由例如聚碳酸酯(polycarbonate)制成的一旋紧式(luer-lock)适配器。柱塞挡止器优选地是由弹性体材料制成，并且任选地在柱塞档止器的至少一部分上具有一涂层，使得液态肉毒杆菌毒素调配物在储存和/或注射期间仅接触所述涂层。如本文所使用的用语“涂层”不受特别限制，并且还可以包括一定数量(例如示1-3或1-2)的相同或不同涂层组合物的层。柱塞挡止器的弹性体材料优选地是合成橡胶，其选自由异戊二烯橡胶(isoprenerubber)、氯丁橡胶(neoprenerubber)、丁二烯橡胶(butadienerubber)、丁基橡胶(butylrubber)、苯乙烯-丁二烯共聚物(styrene-butadienecopolymer)、丙烯腈-丁二烯共聚物(acrylonitrile-butadienecopolymer)、聚硫化物弹性体(polysulfideelastomer)、氨基甲酸酯橡胶(urethanerubber)以及乙烯-丙烯弹性体(ethylene-propyleneelastomer)所组成的群组。特别适用于本文中的是丁基橡胶，例如卤化丁基橡胶，特别是氯丁基橡胶或溴丁基橡胶。弹性体材料也可以用惰性矿物增强。此外，所述弹性体材料可以被固化(例如使用有机过氧化物，酚醛树脂等固化)。柱塞挡止器的合适涂层一般是由不会不合期望地干扰水性肉毒杆菌毒素调配物并且展现较低可萃出物/可浸出物含量的材料制成。此类涂层包括(但非限定于)聚丙烯、聚乙烯、聚对二甲苯(parylene)(例如是n型聚对二甲苯(parylenen)、c型聚对二甲苯(parylenec)和ht型聚对二甲苯(paryleneht))、交联聚硅氧(crosslinkedsilicone)，并且优选地是氟聚合物涂层。合适的交联聚硅氧涂层的实例包括b2-涂层(b2-coating)(daikyoseiko)或xsitm(bectondickinson)。氟聚合物涂层包括(但非限定于)氟化乙烯-丙烯共聚物(fluorinatedethylene-propylenecopolymer)(例如四氟乙烯-六氟丙烯共聚物(tetrafluoroethylene-hexafluoropropylenecopolymer，fep))、氟化乙烯-乙烯共聚物(fluorinatedethylene-ethylenecopolymer)(例如乙烯-四氟乙烯共聚物(ethylenetetrafluoroethylenecopolymer，etfe)，例如是)、聚乙烯醇(pva)(四氟乙烯(tetrafluoroethylene，tfe)和全氟丙基乙烯基醚(perfluoropropylvinylether，ppve)共聚物)、四氟乙烯-全氟乙烯共聚物(tetrafluoroethylene-perfluoroethylenecopolymer)、聚偏二氟乙烯(polyvinylidenefluoride，pvdf)、聚氟乙烯(polyvinylfluoride，pvf)、聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene，ptfe)以及其混合物。优选地，涂层是由etfe制成，特别是涂层。特别地，柱塞挡止器的涂层优选地是一氟聚合物涂层、一交联聚硅氧涂层或由一外部交联聚硅氧涂层层状涂布在一氟聚合物涂层上而组成的一涂层。在本发明的意义中，“封闭装置”广泛是指用于封闭和密封注射器开口出口端以防止泄露的任何装置。在本发明中，“开口出口端”一般是指注射器中与套筒内腔流体连通的任何远端开口端。在没有预先安装针头的预填充式注射器的情况下，封闭装置是常称为“尖端盖(tipcap)”的封闭装置。在使用前，可以拆卸尖端，并且可以接着将针头插管(或针头/针头组件)牢固地联接于注射器尖端。如果预填充式注射器包括一由注射器尖端延伸用来从所述注射器输送液态肉毒杆菌毒素调配物的可拆卸或非可拆卸(永久)的插管(也称为“针头”或“针头组件”)，那么封闭装置可以称为“针罩”。所述针罩一般具有拥有一封闭端和一开口端的通道，所述通道的尺寸用于收纳安装在注射器尖端上的插管(针头)并与其联接。通常，插管的(尖锐)端穿过针罩中通道的封闭端，以密封插管的开口端。封闭装置(例如尖端盖或针罩)可以是一单一构件，并且通常是由柔性和/或弹性聚合物材料(例如弹性体)制成，其至少一部分接触并密封注射器的远端开口(称为“出口接合部分”)。或者，封闭装置可以具有由刚性塑料材料制成的外盖，其联接于由柔性和/或弹性聚合物材料(例如弹性体)制成的柔性和/或弹性的内盖，其中所述内盖的至少一部分接触并密封注射器的远端开口(称为“出口接合部分”)。在本发明的上下文中，肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统的封闭装置(例如尖端盖或针罩)的出口接合部分一般由任选地在其外表面上具有一涂层的弹性体材料制成，使得液态肉毒杆菌毒素调配物在储存和/或注射期间仅接触所述涂层。优选地，弹性体材料是合成橡胶，其选自由异戊二烯橡胶、氯丁橡胶、丁二烯橡胶、丁基橡胶、苯乙烯-丁二烯共聚物、丙烯腈-丁二烯共聚物、聚硫化物弹性体、氨基甲酸酯橡胶以及乙烯-丙烯弹性体所组成的群组，并且其中弹性体材料优选地是苯乙烯-丁二烯共聚物、丁基橡胶或丁基橡胶-异戊二烯橡胶共混物，并且所述丁基橡胶优选地是卤化丁基橡胶。弹性体材料也可以用惰性矿物增强。此外，所述弹性体材料可以被固化(例如使用有机过氧化物，酚醛树脂等固化)。可能任选地呈现于弹性体材料上的合适涂层由不会不合期望地干扰液态肉毒杆菌毒素调配物并且展现较低可萃取物/可浸出物含量的材料制成。此类涂层的优选实例是由氟聚合物(即氟碳化物)制成的涂层。其它适用于本文中的涂层包括例如聚丙烯(polypropylene)、聚乙烯(polyethylene)、聚对二甲苯(例如n型聚对二甲苯、c型聚对二甲苯和ht型聚对二甲苯)以及交联聚硅氧(例如b2-涂层(daikyoseiko)或xsitm(bectondickinson))。氟聚合物涂层包括(但非限定于)氟化乙烯-丙烯共聚物(例如四氟乙烯-六氟丙烯共聚物(fep))、氟化乙烯-乙烯共聚物(例如乙烯-四氟乙烯共聚物(etfe)，例如是)、聚乙烯醇(pva)(四氟乙烯(tfe)和全氟丙基乙烯基醚(ppve)共聚物)、四氟乙烯-全氟乙烯共聚物、聚偏二氟乙烯(pvdf)、聚氟乙烯(pvf)、聚四氟乙烯(ptfe)以及其混合物。优选地，涂层是由etfe制成，特别是涂层。特别地，封闭装置的出口接合部分的涂层优选地是一氟聚合物涂层、一交联聚硅氧涂层或由一外部交联聚硅氧涂层层状涂布在一氟聚合物涂层上而组成的一涂层。根据本发明，肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统可以进一步包括一柱塞杆(plungerrod)。柱塞杆可以通过任何合适的方式固定到柱塞挡止器上，或者可以一体地形成。优选地，柱塞杆具有第一配合构件，所述第一配合构件接合柱塞挡止器的第二配合构件以将柱塞杆可拆卸地连接到柱塞挡止器。柱塞杆(类似于柱塞挡止器)一般被设计成能够禁得起灭菌，但并不以任何特定方式另外限制。通常，柱塞杆是由塑料材料制成，例如乙酸乙烯酯(ethylenevinylacetate，eva)共聚物或聚丙烯。在预填充式注射器中的液态肉毒杆菌毒素调配物含有浓度在10u/ml与1000u/ml范围内，例如为1u/ml至3000u/ml或10u/ml至1000u/ml的肉毒杆菌毒素。优选地，肉毒杆菌毒素以约10u/ml至400u/ml，更优选地约25u/ml至200u/ml的浓度，并且最优选地约40u/ml至150u/ml(例如50u/ml、75u/ml或100u/ml)的浓度存在。如本文所使用的用语“肉毒杆菌毒素”广泛是指任何形式和类型的肉毒杆菌毒素。更确切地说，肉毒杆菌毒素可以选自肉毒杆菌毒素类型a、b、c1、d、e、f、g或其混合物。在本发明的上下文中，肉毒杆菌毒素优选地具有血清型a、b或c1，特别是血清型a。此外，如本文所使用的用语“肉毒杆菌毒素”旨在包括肉毒杆菌毒素复合物(“毒素复合物”)及肉毒杆菌毒素复合物的“神经毒性成分”两者。如本文所使用，用语“肉毒杆菌毒素复合物”或“毒素复合物”是指包括以下的高分子量复合物：约150kda的神经毒性成分，以及此外，肉毒梭菌的非毒性蛋白质，包括血球凝集素和非血球凝集素蛋白质。肉毒杆菌毒素血清型a的复合物是可商购的，例如以(allergan,inc.)和(ipsen,ltd.)商购。如本文所使用的用语“神经毒性成分”涉及不具任何缔合非毒性蛋白质的毒素复合物的神经毒性多肽(“150kda”多肽)。纯的神经毒性成分例如以商标名和(merzpharmaceuticalsgmbh)可商购。在本发明中，“肉毒杆菌毒素”优选地是例如血清型a、b、c1的肉毒杆菌毒素复合物(特别是血清型a的肉毒杆菌毒素复合物)的神经毒性成分。换言之，容纳于预填充式玻璃注射器中的液态(或水性)肉毒杆菌毒素调配物优选地(仅)含有所述神经毒性成分，并且缺乏肉毒梭菌毒素复合物的任何其它蛋白质。还涵盖的是，本发明包涵与野生型肉毒杆菌毒素显示至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％以及至多60％、至多70％、至多80％、至多90％、至多100％序列一致性的肉毒杆菌毒素异构物(isoform)、同系物(homolog)、异种同源物(ortholog)和同种同源物(paralog)，所述野生型肉毒杆菌毒素是例如野生型肉毒杆菌毒素a或以登录号aaa23262寄存在genban数据库中的血清型a1肉毒杆菌毒素的神经毒性成分。所述序列一致性可以通过适于产生可靠结果的任何算法来计算，例如通过使用fasta算法(w.r.pearson&d.j.lipmanpnas(1988)85:2444-2448)。序列一致性可以通过比较2种多肽或其2个结构域(例如2个lc结构或片段)来计算。经过修饰和重组的肉毒杆菌毒素也处于本发明的范畴中。关于合适的突变体，参照wo2006/027207、wo2009/015840、wo2006/114308、wo2007/104567、wo2010/022979、wo2011/000929以及wo2013/068476，其全部以引用的方式并入本文中。此外，本发明还关联于经过化学修饰的肉毒杆菌毒素，例如通过聚乙二醇化(pegylation)、醣化(glycosylation)、硫化(sulfatation)、磷酸化(phosphorylation)或任何其它修饰，特别是对一个或多个暴露于表面或溶剂中的胺基酸进行修饰来进行。适用于本发明中的经过修饰、重组的异构物、同系物、异种同源物、同种同源物和突变体具有生物活性，即能够易位至神经元中，并切割snare复合物(例如vamp/突触融合蛋白(syntaxin)、小突触泡蛋白(synaptobrevin)和snap-25)的蛋白质，以发挥其抑制乙酰胆碱(acetylcholine)的作用，例如其肌肉麻痹作用。在本发明的上下文中，液态(优选地水性)肉毒杆菌毒素调配物可以包括各种其它药学上可接受的物质，例如是盐(例如氯化钠(sodiumchloride))，稳定用蛋白质(例如白蛋白(albumin)、明胶(gelatin))，糖(例如葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖和麦芽糖)，碳水化合物聚合物(例如玻尿酸和聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，pvp))，多元醇(例如甘油和糖醇，如甘露醇(mannitol)、肌醇(inositol)、乳糖醇(lactitol)、异麦芽糖醇(isomalt)、木糖醇(xylitol)、赤藻糖醇(erythritol)、山梨醇(sorbitol))，氨基酸，维生素(例如维生素c)，锌，镁，麻醉剂(例如局部麻醉剂，如利多卡因(lidocaine))，表面活性剂，张力调节剂(tonicitymodifier)等等。如本文所使用的用语“药学上可接受”是指那些化合物或物质适合于与哺乳动物(尤其是人类)的组织接触。如本文所使用的用语“包括”旨在包涵开放式用语“包括”和封闭式用语“由…所组成”两者。如本文所使用的用语“由…制成”旨在广泛涉及“由…所产生”，特别是指主要由…所产生，并且一般意味“包括”(表示可以一定量包括其它物质或材料)。其也可以意味“由…所组成”。优选地，在储存期间，预填充式注射器中液态肉毒杆菌毒素调配物的ph值介于5.5至7.8之间、6.0至7.5之间、6.5至7.5之间、6.1至7.3之间、6.2至7.2之间、6.3至7.1之间或6.5至7.0之间。介于6.1至7.3范围内的ph值是有益的，因为相较于使用酸性溶液进行注射，使用此类中性或仅有稍微酸性的溶液进行注射后的疼痛轻得多。如本文所使用，用语“液态调配物”或“液态肉毒杆菌毒素调配物”优选地是“水性调配物”或“水性肉毒杆菌毒素调配物”，其不受特别限制，并且可以是指水性悬浮液、水性分散液、水性乳液，并且优选地是水性溶液。优选地，液态或水性肉毒杆菌毒素调配物较优选地不含缓冲物质，如磷酸盐缓冲剂、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂等等。如本文所使用的用语“缓冲剂”表示药学上可接受的赋型剂，其可使药物制剂的ph值稳定。此外，液态或水性肉毒杆菌毒素调配物可以不具胺基酸(例如甲硫胺酸(methionine))和/或表面活性剂(例如聚山梨醇酯(polysorbate)，如聚山梨醇酯80)和/或源自于动物的蛋白质(例如人血清白蛋白(humanserumalbumin，hsa)或牛血清白蛋白(bovineserumalbumin，bsa))。本文所使用的优选的水性肉毒杆菌毒素调配物包括水、浓度例如是10至150u/ml的肉毒杆菌毒素(例如肉毒杆菌毒素的神经毒性成分，优选是血清型a)、浓度例如是0.5％至1.5％w/v的盐(例如氯化钠)、浓度例如是0.1％至2％w/v的糖(例如单醣或双醣，如葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖和麦芽糖)、以及浓度例如是0.001％至4％w/v、0.01％至3％w/v、0.1％至1％w/v或特别是0.01％至0.5％或0.01％至0.5％的稳定用蛋白质(例如白蛋白)。本文所使用的另一优选的水性肉毒杆菌调配物是基本上由水、肉毒杆菌毒素(例如a型肉毒杆菌毒素的神经毒性成分)、氯化钠、蔗糖以及白蛋白(例如人血清蛋白；has)所组成。所提及的成分的浓度可以在以下范围内：10至200u/ml或30至125u/ml(肉毒杆菌毒素)；0.5％至1.5％w/v或0.7％至1.1％w/v(氯化钠)；0.1％至2％w/v或0.2％至1％w/v(蔗糖)；0.01％至1％w/v、0.05％至0.5％w/v、0.1％至3％w/v或0.5％至1.5％w/v(hsa)。本文所使用的另一优选的肉毒杆菌毒素调配物是溶液，例如是使用生理食盐水(0.9％氯化钠)复原的溶液，其包含20至150u/ml的a型肉毒杆菌毒素的神经毒性成分。如本文所使用的用语“基本上由…所组成”旨在意味仅以痕量含有除了所示物质之外的其它物质，例如在用于配制液态肉毒杆菌毒素调配物的成分中所含有的不可避免的杂质，由于纯化工艺而在所分离的肉毒杆菌毒素(例如a型肉毒杆菌毒素的神经毒性成分)中所包括的少量杂质(例如残留量非常低的缓冲剂、螯合剂等等)。优选地，肉毒杆菌毒素预填充式注射器中的液态肉毒杆菌毒素调配物不含缓冲剂。本发明进一步基于以下惊人发现，即在玻璃注射器中的液态肉毒杆菌毒素调配物在于降低的温度(例如2℃-8℃)下并且即使在环境温度(例如25℃)下储存较长时间后仍是稳定的。因此，本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统有利地展现延长的保存期限。此外，高度的长期稳定性提供针对冷链(coolchain)中断的耐受度，并且可以促进在所有气候区(包括气候炎热的国家)的批准程序(approvalprocedure)和/或商业化。优选地，当将预填充式容器(a)在标准冰箱温度(例如2℃-8℃，例如是5℃)下储存12个月，和(b)在25℃下储存12个月后，毒素活性相较于初始毒素活性而言降低不超过25％。更优选地，当将预填充式注射器(a)在2℃-8℃(例如5℃)下储存6个月，或(b)在25℃下储存6个月后，毒素活性相较于初始毒素活性而言降低不超过20％或15％。特别优选地，当将预填充式注射器(a)在2℃-8℃(例如5℃)下储存3至6个月，或(b)在25℃下储存3至6个月后，毒素活性相较于初始毒素活性而言降低不超过10％。尤其优选地，当将预填充式注射器(a)在2℃-8℃(例如5℃)下储存3至6个月，或(b)在25℃下储存3至6个月后，毒素活性相较于初始毒素活性而言降低不超过5％。令人惊奇的是，在预填充式注射器中的液态肉毒杆菌毒素调配物也对甚至是更长储存时间，长达24个月或更长的时间稳定。举例来说，当在2℃-8℃(例如5℃)或25℃下储存长达24个月时(例如15、18或24个月)后，毒素活性相较于初始毒素活性而言优选地降低不超过30％或25％，更优选地不超过20％，特别是不超过15％，特别优选地不超过10％，并且最优选地不超过5％。特别是，当将预填充式注射器在2℃-8℃下储存24个月后，毒素活性相较于初始毒素活性而言优选地降低不超过25％、20％、15％、10％或5％。当将预填充式注射器在2℃-8℃下储存18个月后，毒素活性相较于初始毒素活性而言优选地降低不超过25％、20％、15％、10％或5％。此外，当将预填充式注射器在25℃下储存24个月后，毒素活性相较于初始毒素活性而言优选地降低不超过35％、30％、25％、20％或15％。当将预填充式注射器在25℃下储存18个月后，毒素活性相较于初始毒素活性而言优选地降低不超过30％、25％、20％、15％或10％。在本发明中，用语“毒素活性”旨在是指肉毒杆菌毒素的生物活性。“生物活性”可以是指(a)受体结合，(b)内化(internalization)，(c)横越内体膜(endosomalmembrane)进入细胞质中的易位，和/或(d)对涉及突触囊泡膜融合的蛋白质的内蛋白酶切割。举例来说，在snap-25分析中显示蛋白酶活性为对应野生型lc结构域的超过10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％和高达100％的任何轻链(lighchain，lc)结构域在本发明范畴中可被视为“具有生物活性”或“展现蛋白酶活性”。此外，能够结合于细胞hc结构域受体(特别是能够结合于其原生(native)hc结构域受体)并且能够对附着于hc结构域的lc结构域进行易位的任何hc结构域被视为“具有生物活性”。生物活性是以小鼠单位(mouseunits，mu)进行表述。如本文所使用，如根据schantz和kauter的方法(schantz和kauter,《分析化学家官方协会杂志(j.assoc.off.anal.chem.)》1978,61:96–99)所测量，1mu是在腹膜内(intraperitoneal)注射之后杀死50％特定小鼠群体的神经毒性成分量，即小鼠i.p.ld50。用语“mu”和“单位”或“u”在本文中可互换使用。适合于评定生物活性的分析包括pearce等人所描述的小鼠半横膈膜分析(mousehemidiaphragmassay，mha)(《毒理学和应用药理学(toxicol.appl.pharmacol.)》128:69-77,1994)，根据等人的半横膈膜分析(hemidiaphragmassay，hda)(《实验神经学(experimentalneurology)》147:96-102,1997)，根据dressler等人的小鼠横膈膜分析(mousediaphragmassay，mda)(《运动障碍(mov.disord.)》20:1617-1619,2005)，snap-25蛋白酶分析(snap-25proteaseassay)(例如，wo2006/020748中所描述的“gfp-snap25萤光释出分析(gfp-snap25fluorescencereleaseassay)”，或jones等人,2008,《免疫法杂志(j.immunol.methods)》329:92-101所描述的“改良型snap25内肽酶免疫分析(improvedsnap25endopeptidaseimmuno-assay)”)，wo2009/114748中所描述的电致化学发光(electrochemoluminescence，ecl)夹心elisa，以及wo2009/114748、wo2004/029576、wo2013/049508和特别是wo2014/207109中所描述的基于细胞的分析。如本文所使用，用语“初始毒素活性(initialtoxinactivity)”或“初始效价(initialpotency)”一般是指在测量开始时(t＝0)的肉毒杆菌毒素活性。通常，t＝0是在准备毒素之后不久。此外，如本文所使用的用语“在储存后(uponstorage)”旨在意味在储存持续一定时间段之后。此外，用语“储存期间”的一般意味历经整个储存时段的过程。此外，在于2℃至30℃下储存6至24个月期间，等于或大于10μm的微可见粒子(subvisibleparticle)的数量低于1000/ml。此外，当将预填充式注射器在5℃或25℃下储存6至12个月后，ph值通常相较于初始ph值增加或减少不超过10％。此外，就微可见粒子计数而言，液态肉毒杆菌毒素调配物高度稳定。在本发明的意义中，“微可见粒子”通常是直径低于100μm的粒子。特定地，在于2℃至30℃(例如5℃、25℃或30℃)下储存6至24个月(例如6、9、12、15、18或24个月)期间，在液态肉毒杆菌毒素调配物中等于或大于10μm的粒子的计数(或数量)通常是低于1000/ml，优选地低于600/ml，并且更优选地低于200/ml。粒子测量可以通过不同方法来进行，例如是微流量成像(micro-flowimaging，mfi)，共振质量测量(resonantmassmeasurement，rmm)，奈米颗粒追踪分析(nanoparticletrackinganalysis，nta)。粒子测量常遵循<usp788>。在本发明的上下文中，优选地是使用微流量成像测量。此测量方法可以例如使用配备有经过硅烷涂布的高分辨率100μm流式细胞的dpa-5200粒子分析系统(proteinsimple,美国加利福尼亚州圣克拉拉市(santaclara,ca,usa))。一般来说，样品是在未稀释的情况下进行分析。或者，可以采用共振质量测量(rmm)，使用例如archimedes粒子度量衡系统(affinitybiosensors,美国加利福尼亚州圣巴巴拉市(santabarbara,ca,usa))来确定粒子的数量。此外，液态肉毒杆菌毒素调配物显示高度的ph稳定度，因为在预填充式注射器的储存期间的ph值是基本上稳定的。优选地，当将预填充式注射器在2℃-30℃下(例如在5℃，25℃或30℃下)储存6至24个月(例如6、9、12、15、18或24个月)后，例如在25℃下储存18个月或在25℃下储存24个月后，ph值相较于初始的ph值而言增加或减少不超过15％、10％、8％或6％。ph可根据概述许多医药产品的ph测量的美国药典标准测试法usp<791>来测量。可以使用任何合适的ph测量仪，例如schottinstruments的lab870ph测量仪。也涵盖在一特定方面，本发明涉及如本文所描述的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统，其限制条件为其并非以下肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统：具有(a)由在国际申请第pct/ep2015/002602号的表1中或者在本文下文实例部分中的表1中所公开的材料制成的一注射器套筒、一尖端盖和一柱塞挡止器，以及任选地具有(b)在国际申请第pct/ep2015/002602号的表1中或者在本文下文实例部分中的表1中所公开的注射器尺寸和/或类型。此外，本发明的肉毒杆菌毒素预填充注射器系统可以不是在国际申请第pct/ep2015/002602号的表1中或者在本文下文表1中所公开的肉毒杆菌毒素预填充式注射器构造a、b、g和h中的一种。鉴于上文，本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统特别适合于需要以多次注射(例如，2次至8次、3次至6次、或4次至5次注射)给予毒素和任选地给予少量毒素(在这种情况下精确和准确的注射特别重要)的应用，包括美容和治疗应用。也就是说，本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统可以用于多次注射(即，2次至8次、或3次至6次、或4次至5次注射)。举例来说，在美容应用或治疗中(例如在治疗皱眉纹(glabellarfrownline)、前额皱纹(horizontalforeheadline)、鱼尾纹(crow’sfeet)等中)，可以使用本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统来注射多个注射部位(例如，2至8个或3个至6个)。通常，每个注射部位给予的毒素量较小(例如，1至10u或2至5u)。在治疗应用(例如痉挛、颈旋转痉挛(torticollisspasmodicus)、眼睑痉挛(blepharospasm)等)的情况下，注射数量可以是例如2至5个。每一注射部位施用的剂量通常比美容应用高得多(例如30至200u或50至100u)。在第二方面，本发明提供一种套组，其包括根据本发明第一方面的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统并且任选地包括所述肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统的使用说明书。在第三方面，本发明提供根据本发明第一方面的肉毒杆菌预填充式注射器系统用于治疗中。优选地，肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统用于治疗由患者中肌肉或外分泌腺的高活性胆碱性神经支配引起或与其相关联的疾病或病症，包括(但非限定于)肌张力不全(dystonia)、痉挛症(spasticity)、伸展过度(paratonia)、运动异常(diskinesia)、局部痉挛(focalspasm)、斜视(strabismus)、颤抖(tremor)、抽搐(tic)、偏头痛(migraine)、唾液过多症(sialorrhea)以及多汗症(hyperhidrosis)。如本文所使用的用语“高活性胆碱性神经支配”涉及突触，其特征在于量异常高的乙酰胆碱释放于突触间隙中。“异常高”涉及相对于可获得的参考活性(例如通过将所述释放与在具有相同类型但不处于高活性状态的突触处的释放相比较)增加例如高达25％、高达50％或更多，其中，肌张力不全(muscledystonia)可以指示高活性状态。“高达25％”意味例如约1％至约25％。用于进行所需测量的方法是所属领域中已知的。在本发明中，由肌肉的高活性胆碱性神经支配引起或与其相关联的疾病或病状包括(但非限定于)肌张力不全(例如睑痉挛(blepharospasm)、痉挛性斜颈(spasmodictorticollis)、四肢肌张力不足(limbdystonia)及任务特异性肌张力不全(task-specifcdystonias)(例如写字痉挛症(writer’scramps))、痉挛症(spasticities)(例如中风后痉挛(post-strokespasticity)、脑性麻痹所引起的痉挛(spasticitycausedbycerebralpalsy))、伸展过度(paratonia)、运动异常(diskinesia)(例如迟发性运动异常(tardivedyskinesia))、局部痉挛(focalspasms)(例如半边颜面痉挛(hemifacialspasm))、(少年期)脑性麻痹(例如痉挛性、肌张力不全性或运动失调性(ataxic)脑性麻痹)、斜视(strabismus)、疼痛(例如神经性病变疼痛(neuropathicpain))、创伤愈合(woundhealing)、颤抖(tremor)、抽搐(tic)以及偏头痛(migraine)。本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器特别适用于治疗肌张力不全。示例性肌张力不全包括(但非限定于)选自由以下所组成的群组的肌张力不全：(1)颅部肌张力不全(cranialdystonia)，包括睑痉挛和开颚式(jawopeningtype)或闭颚式(jawclosingtype)口下颌肌张力不全(oromandibulardystonia)；(2)颈肌张力不全，包括颈前倾(antecollis)、颈后倾(retrocollis)、颈侧倾(laterocollis)和颈旋转(torticollis)；(3)咽部肌张力不全(pharyngealdystonia)；(4)喉部肌张力不全(laryngealdystonia)，包括痉挛性发声障碍(spasmodicdysphonia)；(5)四肢肌张力不足，包括臂肌张力不全(armdystonia)(例如任务特异性肌张力不全(例如写字痉挛症))、腿肌张力不全(legdystonia)、轴性肌张力不全(axialdystonia)、节段性肌张力不全(segmentaldystonia)；以及(6)其它肌张力不全。待在本发明的上下文中治疗的“高活性外分泌腺(hyperactiveexocrinegland)”不受特别限制，并且涵盖具有高活性的任何外分泌腺。因此，可以设想到的是，本发明可应用于涉及sobotta,johannes,《人体解剖学图谱(atlasderanatomiedesmenschen)》.第22版.第1和2卷,urban&fischer,2005(以引用的方式并入本文中)中所提及的任何腺体的治疗。优选地，高活性腺体是自发性外分泌腺(autonomicexocrinegland)。肉毒杆菌毒素组合物优选地被注射至高活性外分泌腺中或高活性外分泌腺附近。在本发明中，高活性外分泌腺可以选自由汗腺、泪腺、唾腺和粘膜腺所组成的群组。或者，高活性腺体也可能与选自由以下所组成的群组的疾病或病状相关联：佛莱综合征(freysyndrome)、鳄鱼眼泪综合征(crocodiletearssyndrome)、腋下多汗症(axillarhyperhidrosis)、手汗症(palmarhyperhidrosis)、足底多汗症(plantarhyperhidrosis)、头颈多汗症(hyperhidrosisoftheheadandneck)、身体多汗症(hyperhidrosisofthebody)、鼻漏(rhinorrhea)、或患有中风、帕金森氏症或肌萎缩侧索硬化症(myotrophiclateralsclerosis)的患者中的相对口水过多症(hypersalivation)。特别是，由外分泌腺的高活性胆碱性神经支配引起或与其相关联的疾病或病状可以包括流口水(drooling)(口水过多症、唾液过多症(sialorrhea))和过度流汗(多汗症)。给药并不限定于任何特别的给药时程、模式、形式、剂量或间隔。如同所属领域的技术人员已知的，肉毒杆菌毒素的给药量或剂量取决于施用模式、疾病类型、患者的体重、年龄、性别和健康状态，以及注射时所选择的目标组织。肉毒杆菌毒素调配物通常是局部给予(administeredlocally)，例如通过皮下或肌肉内注射至目标组织(例如肌肉、皮肤、外分泌腺)中或目标组织附近进行给予。此外，取决于肌肉尺寸，不同的肌肉一般需要不同的剂量。合适的剂量可以在10至2000u，优选地50至500u，并且更优选地100至350u肉毒杆菌毒素的范围内。对于外分泌腺的治疗而言，剂量通常在10至500u，优选地20至200u，并且更优选地30至100u的范围内。此类总量可以在治疗的同一天或下一天给予。举例来说，在第一疗程期间，可以给予剂量的第一部分。在一个或多个疗程期间，可以给予总剂量的剩余部分。此外，施用频率不受特别限制，并且合适的给药间隔可以是3个月或更短(例如4或8周)，或超过3个月。在第四方面，本发明涉及根据本发明第一方面的肉毒杆菌毒素预填充式注射器在美容应用中的用途，例如用于治疗脸部不对称(facialasymmetries)以及皮肤皱纹和纹路(例如脸部纹路及脸部皱纹)，例如上脸部皱纹(upperfacialrhytides)、颈纹(platysmaband)、皱眉纹(glabellarfrownline)、鼻唇沟(nasolabialfold)、下巴纹(chinfold)、木偶纹(marionetteline)、颊接合纹(buccalcommissure)、口围皱纹(perioralwrinkle)、鱼尾纹(crow’sfeet)以及下颚轮廓线(jawline)。肉毒杆菌毒素对于美容应用之给药量通常在1至100u，5至10u，10至20u或20至50u的范围内。此类总量可以在治疗的同一天或下一天给予。举例来说，在第一疗程期间，可以给予剂量的第一部分。此第一部分优选地是次最优选化的部分(suboptimalfraction)，即是并非完全移除皱纹或皮肤纹路的部分。在一个或多个疗程期间，可以给予总剂量的剩余部分。在第五方面，本发明提供一种用于治疗由患者中肌肉或外分泌腺的高活性胆碱性神经支配引起或与其相关联的疾病或病状的方法，所述方法包括使用根据本发明的第一方面的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统向患者的肌肉或外分泌腺局部给予有效量的肉毒杆菌毒素。如本文所使用的用语“有效量”是指足以实现有益或所期望的治疗、美容或麻醉结果的肉毒杆菌毒素量。在本发明上下文中，在本发明意义中的用语“局部给药”优选地是指皮下或肌肉内注射至目标组织(例如肌肉、皮肤、外分泌腺)中或目标组织附近。如本文所使用的用语“患者”一般涉及患有由患者中肌肉或外分泌腺的高活性胆碱性神经支配引起或与其相关联的疾病或病状的人类，或需要美容或麻醉治疗的人类。如本文所使用，“患者”可以与“受试者(subject)”或“个体(individual)”可交换地使用。给药并不限定于任何特别的给药时程、模式、形式、剂量或间隔。如本文所使用，用语“向肌肉或外分泌腺中”意味肉毒杆菌毒素可以向一个或多个肌肉或外分泌腺中或肌肉或外分泌腺附近给予。通常，肉毒杆菌毒素是通过局部肌肉内注射(localintramuscularinjection)来给予。关于给药(例如时程、模式、形式、剂量和间隔)以及待治疗疾病或病状的更多细节，与上文关于预填充式玻璃容器(例如预填充式肉毒杆菌毒素注射器)用于美容和治疗应用的用途所阐述的内容相同的解说适用。在第六方面，本发明提供一种用于皮肤美容治疗，特别是用于治疗皮肤皱纹和脸部不对称的方法，所述方法包括通过使用根据本发明第一方面的肉毒杆菌毒素预填充式注射器进行注射，例如进行皮内、表皮下、皮下注射来局部向将患者局部给予有效量的肉毒杆菌毒素。此方面与上文所描述的本发明其它方面密切相关，因此，除非另外说明，否则上文关于这些其它方面给出的所有哦的评论、定义和解释都等效地适用于第六方面。本发明现将通过以下非限制性实例进行进一步说明。实例以下实例通过本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统的几个实施例(以下称为“构造a、b、g和h”)来说明本发明，并且显示本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统是稳定的，并且即使在长期储存和高温之后，仍在注射特征方面具有增强的功能性。材料和方法材料为了评估根据本发明的液态肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统的性能，使用以下肉毒杆菌毒素水溶液：a型肉毒杆菌毒素(incobotulinumtoxina)(50u/ml)、1.0mg/ml人类白蛋白、4.7mg/ml蔗糖、0.9％的食盐水(复原后)。四种不同构造的旋紧式(luer-lock)玻璃注射器(a、b、g和h；参见表1)，其中每个注射器填充有1ml肉毒杆菌毒素溶液，并通过将一柱塞插入注射器套筒的近端来封闭。接着将所得预填充式注射器在标准冰箱温度(2℃-8℃)或25℃下储存预定时间段。表1.注射器构造a、b、g和h1＝使用dowcorning365，二甲聚硅氧烷nf乳液(dimethiconenfemulsion)，后接热固定工艺来硅化2＝袋装灭菌、清洁并且准备填充(baggedsterile,cleanandready-tofill，bscf；使用袋装(bscf)挡止器)滑动力测量滑动力和松脱力使用mecmesinmultitest2.5-xt力测试系统(mecmesingmbh,德国(germany))与mecmesinilc100n负载单元和emperor力软件组合来进行测量。将32g×1/2"测试针头(sterijectpre-32013，tsklaboratory,日本(japan))装配到注射器尖端以进行力测量。在室温(约20℃)下并且进入空气的位移速度为100mm/min下进行测试。所有测量均使用已填充的注射器进行，即不进行“空注射器测量”。记录使柱塞挡止器和柱塞滑动所需的力，并以力对比位移图呈现。每一力测量均使用许多经过相同制备和储存的预填充注射器进行数次，以考虑单次测量的变化性(variability)。从力对比位移图确定以下参数：-最大滑动力(gfmax)：在柱塞挡止器于注射器套筒远端完成其行程(course)之前所测量的以牛顿(n)为单位的最大滑动力，-松脱力(blf)：在柱塞位移距离介于0与2mm之间的最大力，以及-动态滑动力(dgf)：由在总柱塞位移距离的三分之一处和三分之二处所测量的滑动力计算出的以n为单位的平均滑动力。毒素稳定性测量肉毒杆菌毒素溶液的稳定性在未进行储存的情况下(“新制”，储存时间＝0个月)，以及在于预定温度下储存1个月、3个月、6个月、9个月、12个月和18个月之后测量剩余毒性效价(toxinpotency)来确定。毒性效价通过半横膈膜分析来确定。所述分析使用维持在含有4ml培养基(medium)的器官浴(organbath)中的鼠类神经肌肉制剂(preparation)来进行。肌肉是附接于力传感器(forcetransducer)并且经由膈神经(phrenicnerve)进行电性刺激，产生等长收缩力，如果没有加入毒素，所述等长收缩力维持恒定超过180分钟。当将毒素引入器官浴中后，受神经刺激的肌肉的收缩幅度逐渐下降。随时间监控横膈膜的收缩幅度。作为一个读数(read-out)，测定在达到初始收缩力一半时的时间，并将其称为麻痹时间(paralysistime)。麻痹时间与所存在活性毒素的量成正比。粒子与ph测量粒子的测量使用微流量成像来进行。所述微流量成像测量使用配备有经过硅烷涂布的高分辨率100μm流式细胞的dpa-5200粒子分析系统(proteinsimple,美国加利福尼亚州圣克拉拉市)来进行。样品在未稀释的情况下进行分析。使用mfi视图系统软件(mfiviewsystemsoftware，mvss)第2-r2-6.1.20.1915版进行测量，并且使用mfi视图分析套装(mfiviewanalysissuite,mvas)软件第1.3.0.1007版分析样品。ph值的测量根据概述许多医药产品的ph测量的美国药典标准测试法usp<791>，使用ph测量仪(lab870，schottinstruments)来进行。结果对所测试预填充式注射器获得的典型力对比位移图绘示于第3图中。第3图中所示的每一单个曲线表示对构造b的预填充式注射器在于25℃下储存4周之后的单次测量。如可见，在力对比位移图中存在三个不同部分：由于触发柱塞移动所需的初始滑动力而产生的第一次力增加，第二平台状部分，以及由于抵靠注射器套筒末端压缩柱塞而产生的第三次快速力增加。如由力对比位移图所确定的注射器构造b在于2℃-8℃和25℃下储存0、12及24个月后的注射性参数显示于表2中。表2.注射器构造b的最大滑动力(gfmax)、最大松脱力(blf)和动态滑动力(dgf)。所研究的所有注射器构造(即a、b、g和h)在于标准冰箱温度(2℃-8℃)下和于25℃下长时间储存24个月后的最大滑动力(gfmax)和最大松脱力(blf)总结于表3中。表3.比较在2℃-8℃和25℃下储存24个月的注射器构造a、b、g和h的最大滑动力(gfmax)和最大松脱力(blf)之。构造a、b、g和h的稳定性测量结果显示于下表4中。表4.效价方面的稳定性*＝初始绝对毒素活性的单位在51u至56u的范围内上文稳定性数据图示于第4图(在2℃-8℃下的稳定性)和第5图(在25℃下的稳定性)中。24个月时的效价值可以由外推至储存24个月来估计。如由表4以及第4图和第5图可见，生物活性的最大损失测量值在温度条件2℃-8℃(长达18个月)和25℃(长达12个月)下分别仅是12％和20％。估计在于2℃-8℃下储存24个月之后的生物活性的最大损失对于所有构造a、b、g和h均于5％，并且对于构造b，在于25℃高温下储存24个月之后的稳定性损失仍优异，并且估计为小于10％。长达18个月的ph测量揭示，在长达18个月的时段内，ph保持非常稳定。未观察到更高或更低值的趋势，并且所有ph测量值保持在初始ph值的±0.5内(结果未示出)。此外，通过微流量成像(micro-flowimaging)的粒度测量显示：在于2℃-8℃和25℃下储存长达18个月后，粒子数无显著增加，并且保持明显低于1000/ml(结果未示出)。总之，结果展示如由在长达24个月的整个保存期限内之低滑动力和低松脱力所反映，本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器系统展现优异的功能性。此外，已显示预填充式注射器系统中的液态肉毒杆菌毒素调配物在2℃-8℃下保持稳定长达24个月，并且即使在25℃高温下仍稳定不少于9至12个月。因此，本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器具有相当大的潜力，并且对于多种肉毒杆菌毒素治疗的治疗和美容适应症的安全性、便利性和可靠管理具有显著的贡献。当前第1页12当前第1页12