用于向生物组织或流体提供保护性治疗的方法与流程

本发明通常涉及用于治疗生物组织或流体的方法。尤其，本发明涉及用于向患有慢性进行性疾病或具有慢性进行性疾病风险的生物组织或流体提供保护性治疗的方法。

背景技术：

慢性进行性疾病(chronicprogressivedisease；cpd)目前是且未来越发是医疗保健挑战。有许多这样的cpd，包括ii型糖尿病、阿尔茨海默(alzheimer)病、特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis；ipf)、心脏病等。许多疾病的根本原因是未知的，这些疾病要么没有治疗要么没有最佳治疗。这些疾病的其中一些要么在短期内一致终止，要么因流行性增加而构成重大公共卫生问题。

这些疾病不仅是慢性的而且是进行性的。慢性进行性疾病可能有许多根本原因，包括传染、遗传、多因素及免疫。尽管cpd有许多不同的原因，但它们有基本的共同之处。所有cpd的统一特征是异常细胞内蛋白的积累。所有cpd的另一个共同特征是细胞及器官功能失调增加，从而导致衰竭。cpd的又一个共同且统一的特征是细胞及器官功能失调引起并促进慢性炎症。所有cpd的这些特征是恶性循环，导致疾病随着时间的推移而恶化。

因此，中断该循环对于改善病程是至关重要的。治疗cpd的一种方法是基因治疗，其需要识别并修复或替换导致疾病的缺陷基因。不过，对于一些cpd，基因缺陷是未知的。对于其它cpd，可能有许多潜在基因缺陷导致相同的疾病。例如，视网膜色素变性(retinitispigmentosa)可由任意的150多种不同基因缺陷引起。此潜在的多种根本缺陷使基因治疗变得困难。

另一种治疗cpd的方法是药物治疗，其通常试图靶向被认为对疾病过程至关重要的特定细胞蛋白，以抑制或增强它们的作用。不过，由于在典型细胞中具有估计2000种不同的蛋白类型，具有10⁶⁸⁰种潜在交互，因此成功的、临床上有效的而没有不可接受的负作用的靶向药物治疗是困难的。

另一种治疗cpd的方法是非特异性抗炎治疗。这些包括各种甾体及非甾体抗炎剂及免疫抑制药。不过，抗炎药在cpd中有许多缺点。由于它们不解决疾病的根本原因，因此它们必须被长期使用并具有有限的功效。由于它们的作用模式及长期使用的需要，因此治疗的负作用及并发症限制它们的效用。免疫抑制药与抗炎药具有同样的局限性。不过，由于它们除疾病过程以外还改变免疫系统的正常功能，因此它们可引起进一步的并发症，包括其它疾病综合症及瘤形成。放射治疗例如使用x射线辐射是治疗cpd的另一种方法。它具有与使用抗炎及免疫抑制药类似的效果。不过，它也可带来更成问题的负作用，这些负作用即使在治疗停止后也会随着时间推移而恶化，因此若预期长期存活，则往往使该放射治疗不可接受。

cpd治疗的另一种较新的方法是识别并抑制管理蛋白。这样的管理蛋白治疗试图通过找到对于数种疾病状态的关键且共同的蛋白或酶而不论根本原因并以各种方式抑制它们来解决基因、药物以及抗炎/免疫抑制治疗所带来的问题。由于单个管理蛋白可能是若干疾病状况例如各种以及其它无关的癌症发展的核心，因此阻断此关键蛋白可能比更多的疾病靶向治疗具有更广泛的治疗应用。不过，若以蛋白本身为靶向，则管理蛋白治疗同样具有靶向药物治疗的通常局限性，附加问题是触发补偿机制例如上调导致对药物作用的永久不敏感。而且，若以产生蛋白的转录及平移机制为靶向，则管理蛋白治疗同样具有基因治疗的通常局限性。这样的管理蛋白治疗还同样具有如上所述的靶向药物治疗所具有的问题。

干细胞移植(stemcelltransplantation；sct)是cpd治疗的另一种方法。sct试图通过将干细胞移植至组织或围绕组织的区域中来用新的功能组织替代死的或功能失调的组织。sct非常复杂且昂贵，具有显着风险及不良治疗作用。尽管公众很感兴趣，但sct到目前为止是无效的。

上面所述的用于cpd治疗的现有方法具有有限的成功及效用，因此大多数cpd当前没有治疗或仅是姑息性或无效的治疗。这些治疗因实际的限制而具有有限的成功及效用，这些限制包括未知的或多种原因、成本、时间，以及非生理(非自然的及人工的)作用模式，按照定义，这些模式在cpd上叠加新的药物诱发疾病状态。据此，cpd的理想治疗应当独立于根本原因，是生理的，并因此不仅有效而且耐受性良好而没有副作用，且通过在循环中的多点包括直接在主要缺陷远端干预而能够打破恶性cpd循环，以获得最大功效。本发明满足这些需要并提供其它相关优点。

技术实现要素：

本发明通常涉及用于向患有慢性进行性疾病或具有慢性进行性疾病的风险的生物组织或流体提供保护性治疗的方法。本发明向生物组织或流体施加脉冲能量源，以升高该靶组织或靶流体的温度并刺激热休克蛋白的激活，从而促进蛋白修复而不损伤组织。

依据本发明，提供脉冲能量源，其具有包括波长或频率、占空比(dutycycle)及脉冲列持续时间(pulsetrainduration)的能量参数。该脉冲能量源可包括激光、微波、射频或超声。该能量参数经选择以至少在向该靶组织或靶流体施加该脉冲能量源期间将该靶组织或靶体液温度升高至11℃，通常在6℃至11℃之间，从而获得治疗性或预防性效果。在数分钟期间该组织或靶流体的平均温升被保持于或低于预定水平，从而不会永久损伤该靶组织或靶流体。例如，在数分钟期间该靶组织或靶流体的该平均温升可被保持于6℃或更低。通常，在数分钟例如6分钟时长期间，该靶组织或靶流体的该平均温升被保持于约1℃或更低。

该脉冲能量源可包括射频。该射频通常在3至6兆赫(mhz)之间，并具有在2.5％至5％之间的占空比，以及在0.2至0.4秒之间的脉冲列持续时间。该射频可通过具有在2与6毫米之间的线圈半径以及在13与57安培匝数之间的装置生成。

当该脉冲能量源包括微波频率时，该频率通常在10至20吉赫(ghz)之间，脉冲列持续时间在0.2与0.6秒之间，以及占空比在2％与5％之间。该微波可具有在8与52瓦之间的平均功率。

当该脉冲能量源为脉冲光束时，该光束可具有在530纳米至1300纳米之间的波长、小于10％的占空比以及在0.1与0.6秒之间的脉冲列持续时间。较佳地，该脉冲光束具有在800纳米与1000纳米之间的波长，以及在0.5与74瓦之间的功率。

当该脉冲能量源包括脉冲超声时，它通常具有在1mhz与5mhz之间的频率、在0.1与0.5秒之间的列持续时间以及在2％至10％之间的占空比。该超声可具有在0.46与28.6瓦之间的功率。

可确定该靶组织或靶流体患有慢性进行性疾病或具有患慢性进行性疾病的风险。向患有慢性进行性疾病或具有患慢性进行性疾病的风险的该靶组织或靶流体施加该脉冲能量源，以治疗性或预防性治疗该靶组织或靶流体。该脉冲能量源的能量参数可经选择以使每立方厘米的该靶组织或靶流体吸收20至40焦耳的能量。为施加该脉冲能量源，可向体腔中插入装置，以向该靶组织或靶流体施加该脉冲能量源。作为替代或附加，将该脉冲能量源引导至身体的外部，其邻近该靶组织或具有接近该身体的该外部的表面的靶体液供应。可向多个靶组织区域施加该脉冲能量源。将相邻靶组织区域隔开至少一个预定距离，以避免热组织损伤。

相信通过选择性地且可控地在短时间段期间将该靶组织或流体温度升高至预定温度范围同时在较长时间段期间将该组织的平均温升保持于预定温度，本发明的方法提供有益的效果。这些效果可通过诱发热休克响应以响应感染或其它异常增加身体组织或流体中的热休克蛋白的数目或活性来引起。本发明以受控方式执行此方法，以免损伤或破坏该组织、流体或正在治疗的身体的区域。

从下面结合示例说明本发明的原理的附图所作的详细说明，本发明的其它特征及优点将变得更加清楚。

附图说明

附图用来说明本发明。在这些附图中：

图1显示依据本发明用以生成激光光束形式的脉冲能量源的系统的示意视图；

图2显示依据本发明用以生成激光几何图案的光学的示意视图；

图3显示依据本发明用以生成激光光束以治疗组织及流体的系统的替代实施例的示意视图；

图4显示依据本发明用以生成激光光束以治疗组织的系统的另一个实施例的示意视图；

图5显示依据本发明所使用的光学扫描机制的俯视图；

图6显示图5的光学扫描机制的部分分解图，以说明其不同组件；

图7显示依据本发明用以治疗靶组织的示例几何图案网格的激光光斑的照射的受控偏移；

图8显示依据本发明采用经可控扫描以治疗靶组织的线形式的几何对象的示意视图；

图9显示与图8类似但显示依据本发明旋转几何线或条以治疗区域的示意视图；

图10及图11显示激光源的平均功率相较激光的源半径及脉冲列持续时间的图形；

图12及图13显示温度依据激光源半径及波长的衰减的时间的图形；

图14至图17显示针对不同射频、占空比及线圈半径的峰值安培匝数的图形；

图18显示相较射频线圈半径的温升衰减的时间的图形；

图19及图20显示平均微波功率相较微波频率及脉冲列持续时间的图形；

图21显示针对不同微波频率的温度衰减的时间的图形；

图22显示平均超声源功率相较频率及脉冲列持续时间的图形；

图23及图24显示针对不同超声频率的温度衰减的时间的图形；

图25显示焦点加热区的体积相较超声频率的图形；

图26显示超声能量源的温度与脉冲持续时间的方程式比较图形；

图27及图28显示损伤及hsp激活arrhenius(阿伦尼乌斯)积分的对数的幅度随温度及脉冲持续时间变化而变化的图形；图29显示依据本发明产生定时脉冲序列的光生成单元的示意视图，该光生成单元具有自其延伸的光管；

图30显示依据本发明向靶组织输送电磁能量的光刺激输送装置的剖视图；

图31显示依据本发明被插入鼻腔中并治疗其中的组织的内窥镜的端部的剖切及示意视图；

图32显示依据本发明延伸穿过气管并进入肺的支气管中并向其提供治疗的支气管镜的示意及部分剖视图；

图33显示依据本发明向身体的肠或结肠区域提供光刺激的结肠镜的示意视图；

图34显示依据本发明被插入胃中并向其提供治疗的内窥镜的示意视图；

图35显示依据本发明所使用的胶囊内窥镜的部分剖切立体视图；

图36显示依据本发明用于治疗身体内部的组织的脉冲高强度聚焦超声的示意视图；

图37显示依据本发明通过耳垂向患者的血流提供治疗的示意视图；

图38显示依据本发明在通过耳垂向血液输送光刺激中所使用的本发明的刺激治疗装置的剖视图；以及

图39显示依据本发明用于治疗个人的多个区域或整个身体的装置的示意及立体视图。

具体实施方式

如本文中全面说明并显示的本发明驻留于向患有慢性进行性疾病或具有患慢性进行性疾病的风险的生物组织或流体提供保护性治疗的方法及系统中。依据本发明，脉冲能量源具有包括波长或频率、占空比及脉冲列持续时间的能量参数，该能量参数经选择以在短短的几秒或更短的时间段内将靶组织或靶体液温度升高至11摄氏度，同时在数分钟期间将该组织或靶流体的平均温升保持于或低于预定水平，从而不会永久损伤该靶组织或靶流体。向被确定患有慢性进行性疾病或具有患慢性进行性疾病的风险的该靶组织或靶流体施加该脉冲能量源。此确定可在影像学、血清学、免疫学或其它异常可检测之前作出或者可预防性执行。此确定可通过查明患者是否具有慢性进行性疾病的风险来达成。作为替代或附加，患者的检查或测试的结果可能异常。可执行特定的测试例如基因测试，以证实患者具有慢性进行性疾病的风险。

相信本发明用以治疗性或预防性治疗生物组织或流体的机制是通过刺激靶组织或靶流体中的热休克蛋白激活。热休克蛋白(heatshockprotein；hsp)普遍存在于所有生物的所有细胞中所存在的高度保守的酶家族中。这在给定细胞中所存在的所有蛋白的占比可高达40％。hsp在维持正常细胞功能及稳态方面是活跃的且至关重要的。hsp具有许多关键功能，其中之一是保护细胞免受任意类型的致死性损伤并修复亚致死(sublethal)损伤。

尽管慢性炎症是病理性的且破坏性的，但急性炎症可为修复性的。急性炎症可响应急性损伤发生。需要修复的常见损伤通常与细胞及组织损伤例如伤口相关。依据损伤的严重性及组织的功能敏感性，尽管伤口修复，但可能导致关键功能丧失。不完全的修复或持续或重复的损伤可能导致如cpd中的慢性炎症。

通过持续监测并修复缺陷蛋白及潜在威胁(例如细菌、病毒及瘤)形成的复杂生理过程来维持正常健康状态。这些正常生理过程及其作用是理想的，因为良好的健康及功能是它们的正常功能的结果。尽管这些生理过程的正常功能是理想的，这样的稳态过程本身并不总是完美有效的。潜在的威胁及异常可能逃脱检测或超出修复能力。监测及响应的失败可能由许多原因导致，包括疾病引起免疫抑制，通过隐藏抗原刺激来逃避检测(例如发生于特定癌症及逆转录酶病毒中)，以及低于症状识别及激活的水平的发病及进行。

hsp是急性炎症过程中的第一步。通过威胁激活hsp引起一系列后续事件，导致改进的细胞功能、降低的慢性炎症，以及修复性免疫调节。有效的hsp激活保存细胞的生命并使细胞功能正常化，也被称为homeotrophy(同养)。突然且严重的刺激是同养式hsp激活的最有效的刺激物。缓慢进行且慢性的刺激不是hsp响应的有效激活物。因此，cpd不会刺激hsp激活的修复响应。在一些cpd中，如糖尿病及阿尔茨海默病，hsp功能本身可能变得异常。

不过，通常，通过识别并修复异常细胞蛋白而不考虑使它们异常的原因来正常化细胞功能，hsp独立于异常的原因使细胞功能正常化。hsp有能力将每种蛋白恢复至其正确的状态或消除不可修复的蛋白，以进行替换。由于hsp响应是生理性，因此是完美的，而且没有不良作用，修复被破坏的东西而不考虑破坏的原因，hsp的修复响应完全适于疾病过程。所以，同养式hsp激活是疾病特异性修复的非特异性触发物。

发明人已发现，通过电磁辐射诱发急性的但亚致死性的细胞高热刺激hsp激活而没有细胞或组织损伤是可行的。因此，在没有细胞死亡或组织损伤的情况下，可触发急性炎症响应的一连串生理修复及同养，而没有不良治疗作用。在没有组织损伤的情况下引发的急性炎症可被认为“犹如”急性炎症。也就是说，同养式细胞高热能够引发完全且仅仅有益的急性炎症响应，“犹如”它由组织损伤引起，但是在没有组织损伤的情况下。已发现，同养式hsp激活的最安全且最有效的刺激是通过脉冲电磁辐射(pulsedelectromagneticradiation；pemr)。脉冲允许威胁刺激的突然性及严重性显着增加而没有杀死靶细胞，从而最大限度地增加同养式治愈响应中的hsp激活。不同类型的pemr最适于不同的生物应用，包括光、激光、无线电波以及微波及超声。

眼睛是身体中功能最敏感的器官。有若干cpd影响视网膜，它们通常共同具有cpd的典型特性。相应地，视网膜的cpd可充当身体中其它地方的cpd的模型。多年来大量患者的临床经验发现，采用低强度/高密度亚阈值二极管脉冲激光治疗(micropulsedlasertreatment；sdm)形式的pemr已被证明有效治疗、预防、减缓、逆转或阻止视网膜的每种主要慢性进行性疾病的进展，而没有考虑原因。这些包括年龄相关的、遗传的、代谢的以及具有变化很大的基因型及表型(phenotype)的未知病因的疾病。尽管视网膜具有热敏感性，但由于pemr的操作参数的选择，因此sdm做此操作而没有任何已知不良治疗作用，因而是在完全安全的情况下执行的。

关于传统的视网膜光凝，医生必须故意创建视网膜损伤作为治疗上有效治疗的先决条件。不过，发明人推测，由传统光凝引发的视网膜色素上皮(retinalpigmentepithelium；rpe)细胞因子(cytokine)产生的治疗改变来自在传统激光灼烧边缘的细胞，它们受激光照射影响但没有被激光照射杀死。发明人创建能量参数，该能量参数创建“真实的亚阈值光凝(subthresholdphotocoagulation)”，该光凝是看不见的且包括通过任意已知方法(例如ffa、faf、逆行faf或者甚至ds-oct)都不可识别的激光治疗，并绝对没有产生在治疗时通过任意方式可检测到的或者通过任意已知检测方式在以后的任意时间可检测到的视网膜损伤，但仍产生传统视网膜光凝的益处。在美国公开号2016/0346126a1中对此进行讨论，其内容通过参考包含于此。

确定各种参数以获得真实的亚阈值有效光凝，包括提供足够的功率来产生有效的治疗，但不会太高以致造成组织损伤或破坏。已发现，在每平方厘米100瓦至590瓦之间的低占空比810纳米激光束的强度或功率是有效而安全的。对于810纳米微脉冲二极管激光器，激光光束的特别优选强度或功率是每平方厘米约250至350瓦。

当前的微脉冲二极管激光器的功率限制需要较长的照射持续时间，不过重要的是所生成的热能够朝向在激光光斑的边缘的未被照射的组织消散，以免损伤或破坏细胞或组织。已发现，810纳米二极管激光器的辐射光束应当具有500毫秒或更短的照射包络，较佳地约100至300毫秒。若微脉冲二极管激光器变为更大功率，则可相应减少照射持续时间。已发现，依据本发明的看不见的光疗或真实的亚阈值光凝可在例如从532纳米至1300纳米的范围内的各种激光波长下执行。不同波长的使用可影响激光光束的优选强度或功率以及照射包络持续时间，从而不损伤视网膜组织，但仍获得治疗效果。通常，激光脉冲的持续时间小于1毫秒，且持续时间通常在50微秒至100微秒之间。

当使用激光时本发明的另一个参数是占空比，或微脉冲列的频率或连续脉冲之间的热弛豫(thermalrelaxation)时间的长度。已发现，10％或更高的占空比的使用可增加致死性细胞损伤的风险。因此，使用小于10％的占空比且较佳地约5％或更小的占空比，因为已证明此参数在治疗中提供足够的热升，其低于预期会产生致死性细胞损伤的水平。占空比越小，照射包络持续时间可越长。例如，若占空比小于5％，在一些情况下的照射包络持续时间可超过500毫秒。

因此，已发现下面的关键参数，以依据本发明在视网膜组织中创建无害的、真实的亚阈值光凝：

a)具有至少532纳米且较佳地在532纳米至1300纳米之间的波长的光束；

b)低占空比，例如小于10％且较佳地5％或更小；

c)小光斑尺寸，以最大限度地降低热积累并确保在给定激光光斑内均匀的热分布，从而最大限度地增加散热；以及

d)足够的功率，以产生在18至55倍mpe之间的视网膜激光照射，从而产生7℃至14℃的rpe温升以及在100至590w/cm²之间的视网膜辐照度。

通过使用这些上述参数，可获得无害的但治疗上有效的真实亚阈值或看不见的光凝光疗治疗，它是可实现的，已发现它产生传统光凝光疗的益处但避免传统光疗的缺点及复杂性。不良治疗作用被完全消除，功能视网膜被保留而不是牺牲。而且，可使整个视网膜暴露于本发明的脉冲能量源，以允许完全地而不是局部或部分地预防性及治疗性治疗患有视网膜疾病的眼睛。

在视网膜中，通过亚病态光热rpehsp激活产生sdm的临床益处。在功能失调的rpe细胞中，通过sdm的hsp刺激导致正常化的细胞因子表达以及因此改进的视网膜结构及功能。由于正常作用的细胞不需要修复，正常细胞中的hsp刺激往往没有显着的临床效果。近红外激光效应的“病理选择性”例如sdm影响各种细胞类型的病细胞而不影响正常细胞与sdm的临床观察一致。此功能对于sdm用于患有慢性进行性疾病的眼睛以及患有轻微视网膜异常及轻微功能失调的眼睛的早期及预防性治疗的适用性是关键。尽管sdm是安全的，但sdm的临床效果是显着的且深远的。例如，sdm将糖尿病视网膜病变的进展速率降低85％(p＝0.0001)并将年龄相关性黄斑变性的进展速率降低95％(p<0.0001)，改进青光眼的视神经功能(p＝0.001)以及青光眼及包括视网膜色素变性的所有视网膜疾病的视野(p＝0.0001)。

现在请参照图1，显示用于实现本发明的方法的系统的示意图。该系统(通常用附图标记10表示)包括激光控制台12，例如优选实施例中的810纳米近红外微脉冲二极管激光器。该激光器生成激光光束，使该光束根据需要经过光学装置，例如一个光学透镜或掩膜，或多个光学透镜及/或掩膜14。激光投影仪光学装置14将成形光束传递至同轴广域未接触式数字光学观察系统/相机16，以将该激光束光投射至患者的眼睛18上，或如本文中详细说明的其它生物靶组织或体液。应当理解，方框16可代表激光束投影仪以及观察系统/相机两者，其实际在使用时可能包括两个不同组件。观察系统/相机16向显示监控器20提供反馈，该显示监控器还可包括必要的电脑化硬件、数据输入及控制等，以操作激光器12、光学装置14，以及/或者投影/观察组件16。

现在请参照图2，在一个实施例中，使激光光束22经过准直仪透镜24并接着经过掩膜26。在一个特定优选实施例中，掩膜26包括衍射光栅。掩膜/衍射光栅26产生几何对象，或更典型地，由同时生成的多个激光光斑或其它几何对象构成的几何图案。这由多个激光光束28表示。或者，该多个激光光斑可通过多条光纤线生成。生成激光光斑的两种方法都允许在例如由整个视网膜组成的极广的治疗野上同时创建极大量的激光光斑。实际上，极高数目的激光光斑(可能数百甚至数千或更多)可能覆盖整个眼底及整个视网膜，包括黄斑及中央凹，视网膜血管以及视神经。本发明的方法的目的是较好地确保靶区域的完整的及全面的覆盖及治疗，该靶区域可包括视网膜，通过激光没有遗留视网膜的任何部分，从而改善视力。

通过使用具有与所采用的激光的波长相当的特征尺寸的光学特征例如通过使用衍射光栅，利用量子力学效应是可行的，其允许对极大的靶区域同时施加极大量的激光光斑。由这样的衍射光栅产生的单独光斑都具有与输入光束类似的光学几何，各光斑具有极小的功率变化。结果是具有足够辐照度的多个激光光斑同时在大的靶区域上产生无害但有效的治疗应用。本发明也考虑使用通过其它衍射光学元件生成的其它几何对象及图案。

经过掩膜26的激光衍射，产生距离掩膜26一定距离的周期性图案，如图2中的激光束28所示。因此将单个激光束22形成为多个(高达数百或者甚至数千个)单独的激光束28，以创建光斑或其它几何对象的所需图案。可使这些激光束28经过额外的透镜、准直仪等30及32，以传送该激光束并在患者的视网膜上形成所需图案。此类额外的透镜、准直仪等30及32还可根据需要转换并重定向激光束28。

通过控制光学掩膜26的形状、间距及图案可构造任意图案。该图案及照射光斑可依据光学工程领域中的专家的应用要求所需任意创建并修改。光刻技术尤其在半导体制造领域中所开发的那些技术可用以创建光斑或其它对象的同时的几何图案。

尽管数百或者甚至数千个同时激光光斑可被生成并创建并形成为将要被施加于组织的图案，但由于不使组织过热的要求，依据本发明可同时使用的治疗光斑或光束的数目受到限制。各单独激光束或光斑需要在列持续时间期间的最小平均功率有效。不过，同时，组织不能超过特定温升而不被损伤。例如，对于使用810纳米波长激光，当使用0.04(4％)占空比以及0.3秒(300毫秒)的总列持续时间时，所生成并使用的同时光斑的数目可从只有1个到高达约100个。

水的吸收随着波长增加而增加，导致通过视网膜前面的玻璃体的长路径长度上的加热。对于较短的波长例如577纳米，rpe的黑色素的吸收系数可较高，因此激光功率可较低。例如，在577纳米，为使本发明有效，可将功率降低4倍。相应地，当使用577纳米波长激光时，可仅具有单个激光光斑或者高达约400个激光光斑，同时仍不损害或损伤眼睛或其它组织。本发明可使用多个同时生成的治疗光束或光斑，例如几十个或甚至数百个，因为本发明的参数及方法创建治疗上有效但非破坏性的且非永久损伤的治疗。

图3示意显示将多个光源与上述图案生成光学子组件耦接的系统。具体地说，系统10’与上面图1中所述的系统10类似。在替代系统10’与较早说明的系统10之间的主要差别是包括多个激光控制台12，其输出分别被输入光纤耦合器34中。该光纤耦合器产生单个输出，该输出被传递至如较早的系统中所述的激光投影仪光学装置14中。将多个激光控制台12耦合于单个光纤中通过现有技术已知的光纤耦合器34实现。可获得用于组合多个光源的其它已知机制并可用其替代本文中所述的光纤耦合器。

在此系统10’中，多个光源12遵循较早系统10中所述的类似路径，也就是准直、衍射、重新准直，以及通过引导机制引导至视网膜中。在此替代系统10’中，依据所经过的光的波长，衍射元件以不同于较早所述的方式作用，从而导致稍微变化的图案。该变化与被衍射的光源的波长呈线性关系。一般来说，衍射角度的差异足够小，从而可沿相同的光学路径通过引导机制16向视网膜18引导不同的重叠图案，以用于治疗。衍射角度的微小差异将影响引导图案如何实现视网膜的覆盖。

由于所得图案针对各波长会稍微变化，实现完整覆盖的顺序偏移对于各波长将是不同的。此顺序偏移可以两种模式实施。在第一种模式中，同时施加所有波长的光，而没有相同的覆盖。使用针对该多个波长的其中之一实现完整覆盖的偏移引导图案。因此，尽管所选波长的光实现待治疗的组织区域的完整覆盖，但其它波长的施加获得不完整的或者重叠的组织覆盖。第二种模式顺序施加具有合适的引导图案的变化的或不同的波长的各光源，以针对此特定波长实现组织的完整覆盖。此模式排除使用多个波长同时治疗的可能性，但允许该光学方法针对各波长实现相同的覆盖。这避免针对任意光波长的不完整的或重叠的覆盖。

还可混合并匹配这些模式。例如，可同时施加两个波长，一个波长实现完整的覆盖且另一个实现不完整的或重叠的覆盖，接着顺序施加第三波长并实现完整的覆盖。

图4示意显示发明系统10”的另一个替代实施例。此系统10”被配置为与图1中所示的系统10大致相同。主要差别在于包括被调谐至光源的特定波长的多个图案生成子组件通道。平行布置多个激光控制台12，每一个激光控制台直接通向其自己的激光投影仪光学装置14。各通道38a、38b、38c的激光投影仪光学装置包括准直仪24、掩膜或衍射光栅28以及重新准直仪30、32，如上面联系图2所述-针对相应激光控制台12所生成的特定波长调谐整组光学装置。接着，将各组光学装置14的输出引导至分束器36，以与其它波长组合。本领域的普通技术人员已知，反向使用的分束器可用以将多个光束组合为单个输出。

接着，引导来自最终分束器36c的组合通道输出穿过相机16，该相机施加引导机制以允许视网膜18的完整覆盖。

在系统10”中，各通道的光学元件经调谐以针对通道的波长产生精确的特定图案。因此，当将所有通道组合并适当对齐时，可使用单个引导图案以针对所有波长实现视网膜的完整覆盖。

系统10”可使用与治疗中所使用的光波长一样多的通道38a、38b、38c等以及分束器36a、36b、36c等。

系统10”的实施可利用不同的对称性来减少对齐约束的数目。例如，所提出的网格图案在二维上是周期性的并沿二维引导以实现完整覆盖。因此，若各通道的图案与指定相同，则各通道的实际图案将不需要针对相同的引导图案对齐以针对所有波长实现完整覆盖。将仅需要光学对齐各通道，以实现有效的组合。

在系统10”中，各通道开始于光源12，其可来自如图案生成子组件的其它实施例中的光纤。将光源12引导至光学组件14以准直、衍射、重新准直并引导至该分束器，该分束器将该通道与主输出组合。

光生物学领域表明通过将靶组织暴露于不同波长的激光可获得不同的生物效果。通过以可变的间隔时间段以及/或者以不同的辐射能量顺序地连续施加具有不同或相同波长的多个激光也可获得相同的效果。本发明预期同时或顺序施加多个激光、光或辐射波长(或模式)，以最大限度地增加或定制所需治疗效果。此方法还最大限度地降低潜在有害作用。上面所示及所述的光学方法及系统提供多个波长的同时或顺序应用。

通常，本发明的系统包含引导系统，以确保通过光刺激的完整且全面的治疗。可将由固定靶、跟踪机制组成并与系统操作链接的固定/跟踪/登记系统纳入本发明。

在特定的优选实施例中，顺序偏移同时激光光斑的几何图案，以实现靶组织的融合且完整的治疗。这是通过一次在靶组织上方布置多个光斑以节约时间的方式执行的。此同时光斑的图案作为整体阵列经顺序地扫描、偏移或重定向，以在单次治疗期间覆盖整个靶组织。

这可通过使用光学扫描机制40以受控的方式执行。图5及图6显示可以mems镜的形式使用的光学扫描机制40，其具有基底42，该基底具有电子致动的控制器44及46，当向该电子致动的控制器施加及移除电时，该电子致动的控制器用以倾斜及移动镜子48。向控制器44及46施加电使镜子48移动，因而使在其上反射的激光光斑或其它几何对象的同时图案相应在患者的靶组织上移动。这可例如通过使用电子软件程序(program)调节光学扫描机制40直至靶组织完全覆盖或者需要治疗的靶组织的至少一部分被暴露于光疗以自动的方式执行。该光学扫描机制还可为小光束直径扫描振镜系统，或类似系统，例如由thorlabs公司分销的系统。这样的系统能够以所需偏移模式扫描激光。

由于本发明的参数决定所施加的辐射能量或激光不是破坏性的或损伤性的，因此激光光斑的几何图案例如可被重叠，而没有破坏组织或形成任意永久性损伤。不过，在特定的优选实施例中，如图7中所示，光斑的图案在每次照射时偏移，从而与前一次照射之间形成间隔，以允许散热并防止热损伤或组织损害的可能。因此，如图7中所示，示例显示为16个光斑的网格的图案每次照射时偏移，从而该激光光斑占据不同于先前照射的空间。应当理解，圆圈或空心点以及实心点的示意使用仅为示意目的，以说明依据本发明光斑图案对区域的先前及后续照射。激光光斑的间距防止使组织过热及损伤。应当理解，这发生至整个靶组织已接收光疗或者至达成所需效果为止。这可例如通过扫描机制执行，例如通过向微加工镜施加静电力矩，如图5及图6中所示。通过结合使用被无照射区域隔开的小激光光斑(防止热积累)与每边具有大量光斑的网格，极快速地以短照射持续时间无损伤地且不可见地治疗大的靶区是可行的。

通过快速地且顺序地重复光斑或几何对象的整个同时施加的网格阵列的重定向或偏移，可快速实现靶组织(例如人的视网膜)的完整覆盖，而没有热组织损伤。依据激光参数及所需应用，可通过算法确定此偏移，以确保最快治疗时间及因热组织导致的最小损伤风险。

例如，下面通过使用弗劳恩霍夫近似(fraunhofferapproximation)建模。利用9x9方格的掩膜，9微米的小孔半径，600微米的小孔间距，使用890纳米波长激光，75毫米的掩膜-透镜间隔，以及2.5毫米x2.5毫米的二级掩膜尺寸，下面的参数将产生具有6微米的光斑尺寸半径的间隔133微米的每边19个光斑的网格。给定所需区域边长“a”、给定每个方形边的输出图案光斑“n”、光斑之间的间隔“r”、光斑半径“r”以及至治疗区域的所需方形边长“a”，可通过下式给出治疗所需的照射次数“m”(融合小光斑应用的覆盖)：

通过上述设置，可计算需要治疗不同照射场区的操作次数m。例如，有利于治疗的3毫米x3毫米区域将需要98次偏移操作，需要约30秒的治疗时间。另一个例子为3厘米x3厘米区域。对于这样的大的治疗区域，可使用25毫米x25毫米的较大的二级掩膜尺寸，从而产生具有6微米的光斑尺寸半径的间隔133微米的每边190个光斑的治疗网格。由于该二级掩膜尺寸与所需治疗面积增加相同的倍数，因此约98的偏移操作次数以及因此约30秒的治疗时间是不变的。3毫米的场尺寸将例如允许在单次照射中治疗整个人的黄斑，有利于常见致盲状况例如糖尿病黄斑水肿及年龄相关性黄斑变性的治疗。执行全部的98次顺序偏移将确保黄斑的完全覆盖。

当然，在同时图案阵列中所产生的光斑的数目及尺寸易变且多变，从而依据给定应用的治疗需求可很容易地调节完成治疗所需的顺序偏移操作的次数。

而且，借助衍射光栅或掩膜中所采用的小孔，可观察到量子力学行为，其允许激光输入能量的任意分布。这将允许生成任意几何形状或图案，例如呈网格图案、线或任意其它所需图案的多个光斑。还可在本发明中使用生成几何形状或图案的其它方法，例如使用多个光纤或微透镜。

现在请参照图8及图9，替代使用小激光光斑的几何图案，本发明考虑使用其它几何对象或图形。例如，可创建连续或通过一系列间距紧密的光斑形成的单条激光线50。可使用偏移光学扫描机制在区域上方顺序扫描该线，如图8中向下的箭头所示。现在请参照图9，可旋转线50的相同几何对象，如箭头所示，从而创建圆形光疗场。不过，此方法的潜在负面影响是中心区域将被重复照射，且可能达到不可接受的温度。不过，通过增加照射之间的时间或在该线中形成空隙从而不照射中心区域可克服此缺点。

当前的微脉冲二极管激光器中的功率限制要求相当长的照射持续时间。照射时间越长，朝向位于激光光斑的边缘的未被照射的组织的中心-光斑散热能力越重要。因此，810纳米二极管激光器的微脉冲激光光束应当具有500毫秒或更小的照射包络持续时间，并较佳地约300毫秒。当然，若微脉冲二极管激光器变为更大功率，则应当相应减少照射持续时间。

除功率限制以外，本发明的另一个参数是占空比，或微脉冲列的频率，或连续脉冲之间的热弛豫时间的长度。已发现，使用经调节以输送在类似mpe水平的类似辐照度的微脉冲激光的10％占空比或更高占空比显着增加致死性细胞损伤的风险。不过，小于10％以及较佳地5％或更小的占空比表明在用以刺激生物响应的mpe细胞的水平的足够的热升及治疗，但保持低于预期产生致死性细胞损伤的水平。不过，占空比越低，照射包络持续时间增加，且在一些情况下可超过500毫秒。

每个微脉冲持续几分之一毫秒，持续时间通常在50微秒至100微秒之间。因此，对于300至500毫秒的照射包络持续时间，且小于5％的占空比，在微脉冲之间有大量时间以允许连续脉冲之间的热弛豫时间。通常，在连续脉冲之间需要在1与3毫秒之间的热弛豫时间的延迟，较佳地约2毫秒。对于充足的治疗，细胞通常受到在50至200次之间的激光照射或撞击，且较佳地在每个位置在75至150之间。在具有1至3毫秒的弛豫或间隔时间的情况下，依据上述实施例治疗给定区域(或尤其暴露于激光光斑的靶组织的位置)的总时间平均在200毫秒与500毫秒之间。热弛豫时间是需要的，以免使在该位置或光斑内的细胞过热，并防止细胞受到损伤或破坏。

发明人已发现，依据本发明对患有年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration；amd)的患者的治疗可减缓进展或甚至阻止amd的进展。此恢复性治疗效果的进一步证据是发明人发现治疗可独特地降低因脉络膜新生血管(choroidalneovascularization)导致的amd中的视力丧失的风险高达90％。在依据本发明的治疗后，大多数患者已看到动态功能中间logmar视敏度与对比视敏度显着改善，一些人体验到更好的视力。相信这通过靶向、保持及“正常化”(趋向正常)视网膜色素上皮(rpe)的功能来作用。

尽管系统性糖尿病持续存在，但也已证明依据本发明的治疗阻止或逆转糖尿病视网膜病变疾病状态的表现，而没有与治疗相关的损伤或不良作用。发明人的研究表明治疗的恢复性效果可独特地将糖尿病视网膜病变的进展的风险降低85％。在此基础上，假设本发明可能通过在受糖尿病影响的rpe细胞中诱发恢复至较正常的细胞功能及细胞因子表达来作用，类似于点击电子装置的“重置”按钮以恢复出厂默认设置。

基于上面的信息及研究，sdm治疗可直接影响靶组织尤其视网膜色素上皮(rpe)层中的细胞因子表达及热休克蛋白(hsp)激活。发明人已注意到，全视网膜及全黄斑sdm降低许多视网膜疾病的进展速率，包括严重的非增殖性及增殖性糖尿病视网膜病变、amd、dme等。必要时，患有这些视网膜疾病的个人的已知的治疗上的治疗益处结合没有已知的不良治疗作用，允许考虑早期的及预防性的治疗、自由应用以及重新治疗。该重置理论也表明本发明可应用于许多不同类型的rpe介导视网膜疾病。实际上，发明人最近已发现，全黄斑治疗可显着改善干性年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性、锥杆视网膜变性，以及斯特格式病(stargardt’sdisease)(先前未发现有其它治疗这样做)中的视网膜功能及健康、视网膜敏感度，以及动态logmar视敏度以及对比视敏度。

目前，视网膜成像及视敏度测试指导慢性进行性视网膜疾病的管理。由于组织及/或器官结构损伤及视力丧失是晚期疾病表现，因此在此时开始的治疗必须是强化的、常常延长的且昂贵的，且常常不能改善视敏度并很少恢复正常视力。由于已证明本发明对于若干视网膜疾病是有效的治疗而没有不良治疗作用，且由于它的安全性及有效性，常常可用它来治疗眼睛以预防性地阻止或延迟视网膜疾病的发病或症状或作为此类视网膜疾病的预防性治疗。改善视网膜功能并因此改善健康的任意治疗也应当降低疾病严重程度、进展、不良事件以及视力丧失。通过在病理结构变化之前提早开始治疗，并通过常规的功能引导重新治疗来保持治疗的益处，结构变性及视力丧失可能因此被延迟(若未阻止的话)。即使疾病进展的速率在早期不太大的下降也可导致视力丧失的并发症的长期显着降低。通过减轻主要缺陷的后果，可减轻疾程，放慢进展，以及降低并发症及视力丧失。这反映在发明人的研究中，发现治疗将糖尿病视网膜病变的进展及视力丧失的风险降低85％并将amd的进展及视力丧失的风险降低80％。

依据本发明的一个实施例，确定患者例如患者的眼睛具有疾病的风险。这可在成像异常可检测之前执行。这样的确定可通过查明患者是否具有慢性进行性疾病的风险，例如视网膜病变，包括糖尿病，年龄相关性黄斑变性或视网膜色素变性的风险来达成。作为替代或附加，患者的检查或测试的结果可能异常。可执行特定的测试例如生理测试或基因测试，以证实患者具有疾病的风险。

当治疗或预防性保护患有慢性进行性疾病或具有慢性进行性疾病的风险的视网膜或其它眼睛组织时，生成亚致死性的并在视网膜组织中创建真实的亚阈值光凝的激光光束，并将视网膜组织的至少一部分暴露于所生成的激光光束，而不损伤该暴露的视网膜或中央凹组织，从而提供眼睛的视网膜组织的预防性及保护性治疗。被治疗的视网膜可包括中央凹、中心小凹、视网膜色素上皮(rpe)、脉络膜、脉络膜新生血管膜、视网膜下积液、黄斑、黄斑水肿、旁中央凹以及/或者中央凹周围区。可将该激光光束照射于视网膜的仅一部分，或者基本上整个视网膜及中央凹。

尽管大多数治疗效果似乎是长期的(若不是永久的)，但临床观察表明它似乎偶尔消失。相应地，定期重新治疗组织。这可依据制定的计划或者当例如通过定期监测患者的视觉及/或视网膜功能或状况确定患者的组织需要被重新治疗时执行。

尽管本发明尤其适于视网膜疾病的治疗，例如糖尿病视网膜病变及黄斑水肿，但已发现，也可将它用于其它疾病。本发明的系统及方法可将小梁网(trabecularmesh)作为治疗青光眼的靶，通过另一种定制治疗场模板实现。而且，对患有进展性开角型青光眼的眼睛使用sdm治疗视网膜组织(如上所述)已显示视神经及神经节细胞功能的改进的关键指标，标示此治疗的显着的神经保护效果。视野也改善，且没有不良治疗作用。因此，相信依据本发明sdm可独立于眼压(intraocularpressure；iop)降低通过降低视力丧失的风险来辅助青光眼的临床管理。

如上详细所述，已证明低强度/高密度亚阈值(亚致死性)二极管微脉冲激光器(sdm)在治疗传统视网膜激光适应症例如糖尿病黄斑水肿、增殖性糖尿病视网膜病变、中心性浆液型脉络膜视网膜病变，以及视网膜分支静脉阻塞是有效的，没有不良治疗作用。如上所述，本文中有时将视网膜激光治疗的机制称为“重置为默认(resettodefault)”理论，其假设视网膜激光作用的主要模式是视网膜色素上皮(rpe)热休克蛋白的亚致死性激活。

发明人最近执行的研究也表明sdm在开角型青光眼中应当是神经保护性的。线形回归分析表明在治疗前最异常的值在针对几乎所有措施进行治疗以后改进最大。依据本发明，对患有进展性开角型青光眼(open-angleglaucoma；oag)的眼睛的全黄斑sdm治疗改进视神经及神经节细胞功能的关键指标，标示显着的神经保护性有效治疗。视野也改善，且没有不良治疗作用。因此，生成具有上述特性及参数的微脉冲激光光束并将该激光光束施加于患有青光眼或具有青光眼的风险的眼睛的视网膜及/或中央凹组织对暴露于该激光光束的视网膜及/或中央凹组织产生治疗效果，而没有破坏或永久性损伤视网膜及/或中央凹组织，并且还改善眼睛的视神经及/或视网膜神经节细胞的功能或状况。

视网膜神经节细胞及视神经受视网膜色素上皮(rpe)的健康及功能影响。视网膜稳态主要经由被称为“细胞因子”的由rpe向细胞间空间中分泌的小蛋白的仍难以理解但极其复杂的相互作用通过rpe维持。一些rpe衍生细胞因子如色素上皮衍生因子(pigmentepithelialderivedfactor；pedf)是神经保护性的。视网膜激光治疗可改变rpe细胞因子表达，包括但不限于增加pedf的表达。依据本发明，在没有视网膜损伤的情况下，sdm的作用是“同养”的，使视网膜功能趋向正常。通过正常化rpe功能，因此视网膜自动调节及细胞因子表达也被正常化。这表明视网膜细胞因子表达的正常化可能是oag中sdm的神经保护效果的根源。

尽管sdm对慢性进行性视网膜疾病具有显着有益的作用，但大多数这些疾病没有其它有任何益处的治疗。在此方面，视网膜cpd也类似其它地方的cpd。在包括ii型糖尿病、阿尔茨海默病、特发性肺纤维化(ipf)及缺血性心脏病以及各种心肌病变的所有cpd中，已识别hsp系统的异常并发现刺激是有益的。目前，在本发明之外，没有任何非物理治疗来刺激系统性cpd中的hsp同养作用。与眼睛疾病关联的sdm的经验表明，经适当设计的pemr应当有效地并安全地治疗影响身体的任意其它部分的任意cpd。而且，在原本无法治疗的视网膜疾病中的sdm经验表明，在其它地方的pemr的有益作用应当是重要的而非微不足道的、稳健的、显着的且安全的。与sdm一样，pemr对身体中其它地方的cpd的作用将很可能不能治愈疾病的主要原因(年龄、糖尿病、遗传缺陷等)，相反，作用将是通过修复因主要疾病缺陷发展的异常来减缓、阻止或逆转疾病过程。通过定期重新治疗维持治疗益处，疾病过程的进程应当被减弱，从而降低死亡及残疾的风险。

由于热休克蛋白在响应眼组织以外的身体组织中的大量异常状况方面发挥作用，因此相信类似的系统及方法可被有利地用于治疗这样的异常状况、感染等。所以，本发明也涉及脉冲超声或电磁辐射的控制应用，以治疗异常状况，包括炎症、自身免疫状况，以及通过内窥镜或表面探针的纤维光学以及聚焦电磁/声波可接近的癌症。例如，在具有最大转移威胁的前列腺的表面上的癌症可通过直肠镜中的纤维光学接近。结肠肿瘤可通过光纤系统接近，如同结肠镜检查中所使用的那些。

如上所示，亚阈值二极管脉冲激光器(sdm)光刺激在刺激眼组织中的轻微错误折叠蛋白的直接修复方面是有效的。除hsp激活以外，这可能发生的另一种途径是因为热时程形式的微脉冲引起的温度峰值允许水在蛋白内部扩散，且这允许阻止蛋白恢复其自然状态的肽-肽氢键的断裂。水向蛋白中的扩散导致抑制氢键的数量增加一千倍的量级。因此，相信此过程也可被有利地应用于其它疾病。

激光治疗可诱发hsp产生或激活并改变细胞因子表达。非致死性细胞应激(例如激光辐射)越突然且严重，hsp激活越快速且稳健。因此，通过每次sdm照射产生的具有非常高的变化速率(每100微秒微脉冲升高约7℃，或者70,000℃/秒)的重复低温热峰的突发在刺激hsp的激活方面特别有效，尤其相较用连续波激光进行亚阈值治疗的非致死性照射(其仅可复制低平均组织温升)。

依据本发明的系统及方法，脉冲能量源例如激光、超声、紫外线、射频、微波射频等具有能量参数，该能量参数经选择以在组织或体液中引起热时程，从而在短时间段期间将该靶组织或体液温度升高至足够的水平，以获得治疗性效果，同时保持长时间段期间的平均组织温度低于预定水平，以避免永久性组织损伤。相信该热时程的创建刺激热休克蛋白激活或产生并促进蛋白修复而没有引起任何细胞损伤。该脉冲能量源的参数及其向该靶组织或靶体液的施加对于创建该热时程是重要的，以获得治疗性效果而没有引起损伤。

这些参数的选择可通过要求针对hsp激活的arrhenius(阿伦尼乌斯)积分大于1或一来确定。arrhenius积分用于分析对生物组织的作用的影响。参见例如thecrchandbookofthermalengineering(crc热工程手册),frankkreith编辑,springerscienceandbusinessmedia(施普林格科学与商业媒体)(2000)。同时，所选参数不得永久性损伤该组织。因此，还可使用针对损伤的arrhenius积分，其中，所解出的arrhenius积分小于1或一。

或者，满足在数分钟的时间段期间所测量的每单位克组织的能量沉积及温升方面的fda/fcc限制，以避免永久组织损伤。对能量沉积及温升的fda/fcc要求被广泛使用并可例如在www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm073817.htm#attachaforelectromagneticsources,andanastosio以及p.larivero,编辑的emergingimagingtechnologies(新兴成像技术).crcpress(2012),forultrasoundsources(用于超声源)进行参考。

一般来说，在短时间段(例如数秒或几分之一秒)内在6℃与11℃之间的组织温升可例如通过激活热休克蛋白形成治疗性效果，但在长时间段期间(例如在数分钟(例如6分钟)期间)保持平均组织温度低于预定温度(例如在特定情况下6℃以及甚至1℃或更低)将不会永久性损伤组织。

如上所述，将要被施加于靶组织的能量源将具有必须经确定及选择以获得治疗性效果同时不会永久性损伤组织的能量及操作参数。例如在使用光束能量源如激光光束的情况下，必须考虑激光波长、占空比以及总脉冲列持续时间参数。可考虑的其它参数包括激光源的半径以及平均激光功率。调整或选择这些参数的其中之一可影响至少一个其它参数。

图10及图11显示相较激光源半径(在0.1厘米与0.4厘米之间)及脉冲列持续时间(在0.1与0.6秒之间)的以瓦为单位的平均功率的图形。图10显示880纳米的波长，而图11具有1000纳米的波长。可看出，在这些附图中，所需功率随着源的半径减小、随着总列持续时间增加以及随着波长减小而单调地减小。激光源的半径的优选参数为1毫米至4毫米。对于880纳米的波长，在激光源的半径为1毫米且总脉冲持续时间为600毫秒的情况下，最小功率值为0.55瓦。当激光源半径为4毫米且总脉冲列持续时间为100毫秒时，对于880纳米波长的最大功率值为52.6瓦。不过，当选择具有1000纳米的波长的激光时，在具有1毫米的激光源半径以及600毫秒的总脉冲列持续时间的情况下，最小功率值为0.77瓦，且当激光源半径为4毫米且总脉冲列持续时间为100毫秒时，最大功率值为73.6瓦。在单个脉冲期间的相应峰值功率通过将平均功率除以占空比来得到。

要加热的组织区的体积由波长、相关组织中的吸收长度、以及光束宽度来确定。总脉冲持续时间及平均激光功率确定经输送以加热组织的总能量，且脉冲列的占空比给出相关的峰值、或与平均激光功率相关的峰值功率。较佳地，脉冲能量源的能量参数经选择以使每立方厘米的靶组织吸收约20至40焦耳的能量。

在视网膜色素上皮中的薄黑色素层中，吸收长度非常小。在身体的其它部分中，吸收长度通常不是那么小。在从400纳米至2000纳米的范围内变化的波长中，穿透深度及皮肤在0.5毫米至3.5毫米的范围内。至人体粘液组织中的穿透深度在0.5毫米至6.8毫米的范围内。相应地，加热体积将被限于设置辐射源的外或内表面，深度等于穿透深度，且横向尺寸等于辐射源的横向尺寸。由于使用光束能量源治疗在外表面附近或在内部可接近表面附近的患病组织，因此在1毫米至4毫米之间的源半径并操作880纳米的波长产生约2.5毫米的穿透深度，以及1000纳米的波长产生约3.5毫米的穿透深度。

已确定，在短时间段内，例如小于1秒，可将靶组织加热至高达约11℃以形成本发明的治疗性效果，同时在长时间段例如数分钟期间，将靶组织平均温度保持于较低的温度范围，例如小于6℃或甚至1℃或更低。占空比及总脉冲列持续时间的选择提供可散热的时间间隔。已发现，在总脉冲持续时间在100毫秒与600毫秒之间的情况下，小于10％且较佳地在2.5％与5％之间的占空比是有效的。图12及图13显示在图12中波长为880纳米且在图13中波长为1000纳米的情况下，具有在0.1厘米与0.4厘米之间的半径的激光源从10℃衰减至1℃的时间。可看出，当使用880纳米的波长时，衰减时间较短，但两种波长都在可接受的要求及操作参数范围内，以获得本发明的益处而不引起永久性组织损伤。

已发现，在总辐射期间，所需靶区域的平均温升增加至少6℃且高达11℃，以及较佳地约10℃导致hsp激活。靶组织温度的控制通过选择源及靶参数确定，以使针对hsp激活的arrhenius积分大于1，同时确保符合保守的fda/fcc要求以避免损伤或损伤arrehenius积分小于1。

为符合保守的fda/fcc限制以避免永久组织损伤，对于光束及其它电磁辐射源，在任意6分钟期间靶组织的平均温升为1℃或更小。上面的图12及图13显示加热靶区的温度通过热扩散从约10℃的温升降低至1℃所需的典型衰减时间，从图12可看出，当波长为880纳米且源直径为1毫米时，温度衰减时间为16秒。当源直径为4毫米时，温度衰减时间为107秒。如图13中所示，当波长为1000纳米时，当源直径为1毫米时，温度衰减时间为18秒，当源直径为4毫米时，温度衰减时间为136秒。这完全在数分钟(例如6分钟或更短)的过程期间保持平均温升的时间内。尽管在向组织施加能量源期间，很快地(例如在几分之一秒内)将靶组织的温度升高例如至约10℃，但较低的占空比在施加于组织的能量脉冲之间提供较长的时间段且较短的脉冲列持续时间确保在包括数分钟(例如6分钟或更短)的较短时间段内的充足的温度扩散及衰减，从而没有永久组织损伤。

各能量源(包括微波、红外线激光、射频及超声)的参数不同，因为针对这些不同类型的能量源，组织的吸收属性是不同的。组织含水量可因组织类型而异，不过，在正常或接近正常的条件下，可观察到组织的属性的一致性，从而允许公开组织参数，它们被临床医生广泛用于设计治疗。下面是显示在生物媒体中的电磁波的属性的表格，表1涉及具有高含水量的肌肉、皮肤及组织，以及表2涉及具有低含水量的脂肪、骨及组织。

表1生物媒体中的电磁波的属性：具有高含水量的肌肉、皮肤及组织

表2生物媒体中的电磁波的属性：具有低含水量的脂肪、骨及组织

身体组织中的射频的吸收长度相较身体尺寸长。因此，加热区由作为射频能量的源的线圈的尺寸确定，而不是由吸收长度确定。在离线圈的长距离r，线圈的(近)磁场以1/r³的速度下降。在较小的距离，电场及磁场可用矢量磁势表示，该矢量磁势相应可用第一及第二类的椭圆积分以封闭形式表示。加热仅发生于在尺寸上与线圈源本身的尺寸相当的区域。相应地，若需要优先地加热以半径为特征的区域，则源线圈将经选择以具有类似的半径。由于磁场的1/r³下降，在半径的半球区域外部，加热下降很快。由于建议使用仅可从外部或从内腔接近患病组织的射频，因此合理考虑线圈半径在约2至6毫米之间。

源线圈的半径以及源线圈中的安培匝数给出磁场的幅度及空间范围，且射频是将电场的幅度与磁场的幅度关联的因子。加热乃和电导率与电场的平方的乘积成比例。对于在外或内表面附近的兴趣靶组织，电导率是皮肤及粘液组织的电导率。脉冲列的占空比以及脉冲列的总列持续时间是影响多少总能量被输送给组织的因子。

射频能量源的优选参数已被确定为在2与6毫米之间的线圈半径、在3至6mhz的范围内的射频、0.2至0.4秒的总脉冲列持续时间，以及在2.5％与5％之间的占空比。图14至图17显示安培匝数的数目如何随着这些参数变化而变化，以给出针对hsp激活产生约1或一的arrhenius积分的温升。请参照图14，对于6mhz的rf频率、在0.2秒与0.4秒之间的脉冲列持续时间、在0.2与0.6厘米之间的线圈半径、以及5％的占空比，峰值安培匝数(ni)在0.6厘米线圈半径为13且在0.2厘米线圈半径为20。对于3mhz频率，如图15中所示，当脉冲列持续时间为0.4秒且线圈半径为0.6厘米且占空比为5％时，峰值安培匝数为26。不过，对于相同的5％占空比，当线圈半径为0.2厘米且脉冲列持续时间为0.2秒时，峰值安培匝数为40。在图16及图17中使用2.5％的占空比。如图16中所示，对于具有0.6厘米的线圈半径及0.4秒的脉冲列持续时间的6mhz射频产生18安培匝数，以及当线圈半径仅为0.2厘米且脉冲列持续时间为0.2秒时，产生29安培匝数。请参照图17，在2.5％的占空比及3mhz的射频的情况下，当脉冲列持续时间为0.4秒且线圈半径为0.6厘米时，峰值安培匝数为36，以及当脉冲列持续时间为0.2秒且线圈半径为0.2厘米时为57安培匝数。

图18显示针对射频能量源，对于在0.2厘米与0.6厘米之间的线圈半径，温升从约10℃衰减至约1℃的时间(以秒为单位)。当射频线圈半径为0.2厘米时，温度衰减时间为约37秒，且当射频线圈半径为0.5厘米时，温度衰减时间为约233秒。当射频线圈半径为0.6厘米时，衰减时间为约336秒，其仍在可接受的衰减时间范围内，但在该范围的上限。

微波是依据本发明可使用的另一种电磁能量源。微波的频率确定组织穿透距离。锥形微波喇叭的增益相较微波波长大，标示在这些情况下，能量主要被辐射于狭窄的前向负载中。通常，依据本发明所使用的微波源具有厘米或更小量级的线性尺寸，因此该源小于波长，在此情况下，可将该微波源近似为偶极天线。此类小微波源更容易插入内部体腔中并且也可被用以辐射外部表面。在此情况下，可将加热区近似为半球，其半径等于被治疗的身体组织中的微波的吸收长度。当使用微波治疗在外表面或可从内腔接近的表面附近的组织时，使用在10至20ghz范围内的频率，其中，相应穿透距离仅在约2与4毫米之间。

使用微波能量源的组织的温升由微波的平均功率及总脉冲列持续时间确定。脉冲列的占空比确定脉冲列中的单个脉冲的峰值功率。当采用小于约1厘米的源的半径，且通常使用在10与20ghz之间的频率时，优选0.2与0.6秒的脉冲列持续时间。

所需功率随着列持续时间增加以及随着微波频率增加而单调地减小。对于10ghz的频率，当脉冲列持续时间为0.6秒时，平均功率为18瓦，以及当脉冲列持续时间为0.2秒时，平均功率为52瓦。对于20ghz微波频率，当脉冲列为0.6秒时，使用8瓦的平均功率，以及当脉冲列持续时间仅为0.2秒时，平均功率可为26瓦。相应峰值功率简单地通过将平均功率除以占空比来得到。

现在请参照图19，图形显示具有10ghz的频率以及在0.2秒与0.6秒之间的脉冲列持续时间的微波的平均微波功率(以瓦为单位)。图20为类似图形，但显示对于具有20ghz的频率的微波的平均微波功率。因此会看到，平均微波源功率随着总列持续时间及微波频率变化而变化。不过，控制条件是针对加热区中的hsp激活的arrhenius积分约为1。

请参照图21，图形显示相较在58mhz与20000mhz之间的微波频率，温度从约10℃衰减至1℃的时间(以秒为单位)。对于优选微波频率范围的最小及最大温度衰减是当微波频率为20ghz时为8秒，以及当微波频率为10ghz时为16秒。

利用超声作为能量源能够加热表面组织，以及身体中具有不同深度的组织，包括相当深的组织。身体中的超声的吸收长度相当长，如其被广泛用于成像所证明。相应地，可将超声聚焦于身体内深处的靶区，聚焦超声束的加热主要集中于该束的近似圆柱形焦点区。加热区的体积由艾里斑(airydisc)的焦点腰及焦点腰区的长度确定，也就是共焦参数。也可使用来自不同角度的源的多个束，加热发生于重叠的焦点区。

对于超声，当给定超声换能器的焦点长度及直径时，用于确定组织温度的相关参数是超声的频率、总列持续时间、以及换能器功率。频率、焦点长度以及直径确定超声能量集中的焦点区的体积。焦点体积包括治疗组织的靶体积。具有约5厘米的直径以及约10厘米的焦点长度的换能器很容易得到。当超声频率在1与5mhz之间且总列持续时间为0.1至0.5秒时，获得有利的焦点尺寸。例如，对于10厘米的焦点长度以及5厘米的换能器直径，焦点体积在5mhz为0.02立方厘米且在1mhz为2.36立方厘米。

现在请参照图22，图形显示平均源功率(以瓦为单位)相较频率(在1mhz与5mhz之间)及脉冲列持续时间(在0.1与0.5秒之间)。假定10厘米的换能器焦点长度以及5厘米的源直径。给出约1的针对hsp激活的arrhenius积分所需的功率随着频率增加以及随着总列持续时间增加而单调地减小。给定优选参数，对于1ghz频率及0.5秒的脉冲列持续时间的最小功率是5.72瓦，而对于1ghz频率及0.1秒的脉冲列持续时间，最大功率是28.6瓦。对于5ghz频率，对于0.5秒的脉冲列持续时间需要0.046瓦，其中，对于0.1秒的脉冲列持续时间需要0.23瓦。在单个脉冲期间的相应峰值功率简单地通过除以占空比来得到。

图23显示当超声频率在1与5mhz之间时温度从10℃扩散或衰减至6℃的时间(以秒为单位)。图24显示对于从1至5mhz的超声频率从约10℃衰减至1℃的时间(以秒为单位)。对于10厘米的优选焦点长度以及5厘米的换能器直径，当超声频率为1mhz时，最大温度衰减时间是366秒，且当微波频率为5mhz时，最小温度衰减为15秒。对于数分钟的测试时间，当fda仅要求温升小于6℃时，在1mhz的366秒衰减时间在数分钟期间达到1℃的温升是允许的。从图23及图24可看出，6℃的温升的衰减时间比1℃的温升小约70倍。

图25显示相较在1与5mhz之间的超声频率的焦点加热区的体积(以立方厘米为单位)。考虑在1至5mhz之间的超声频率，针对这些频率的相应焦点尺寸在从3.7毫米至0.6毫米的范围内变化，且焦点区的长度在从5.6厘米至1.2厘米的范围内变化。相应治疗体积在约2.4立方厘米至0.02立方厘米之间的范围内变化。

给出所需hsp激活arrhenius积分大于1且损伤arrhenius积分小于1的参数的例子是在5.8至17瓦之间的总超声功率、0.5秒的脉冲持续时间、5秒的脉冲之间的间隔，在50秒的总脉冲流时间内具有总脉冲数10。靶治疗体积将为一边约1毫米。通过以多个同时施加的相邻但隔开而有间距的列施加多个超声，可用类似激光衍射光学系统的超声系统治疗大的治疗体积。该多个聚焦超声束会聚于身体内非常小的治疗靶上，该会聚允许极小的加热，除了在该靶处的重叠光束以外。此区域将被加热并刺激hsp的激活以及通过瞬态高温峰值促进蛋白修复。不过，给定本发明的脉冲态样以及在任意给定时间所治疗的较小区域，该治疗符合长期(数分钟)平均温升<1k的fda/fcc要求。本发明与针对疼痛及肌肉拉伤的现有治疗性加热治疗的一个重要区别是现有技术中没有高t峰值，而这些是有效激活hsp并促进蛋白修复以在细胞层面提供治愈所需的。

就补救性hsp激活及促进蛋白修复而言，脉冲列能量输送模式相对单个脉冲或渐进能量输送模式具有明显的优点。有两项考虑构成此优点：

首先，pemr能量输送模式中的hsp激活及蛋白修复的一大优点来自产生10℃的量级的峰值温度。如此大的温升对arrhenius积分具有很大影响，该积分定量说明被激活的hsp的数目以及促进蛋白修复的水扩散进入蛋白的速率。这是因为温度构成具有放大效应的指数。

重要的是温升不会长时间保持于高值(10℃或更高)，因为那样就违反在数分钟时间段期间平均温升必须小于1℃(或者在超声的情况下6°)的fda及fcc要求。

sdm或其它pemr能量输送模式通过明智地选择功率、脉冲时间、脉冲间隔以及待治疗的靶区的体积独特地满足上述这两项考虑。治疗区的体积纳入是因为温度必须相当快地从其10℃量级的高值衰减，以使长期平均温升不超过长期fda/fcc限制(针对超声频率为6℃以及针对电磁辐射能量源为1℃或更低)。

对于具有线性尺寸l的区域，峰值温度在组织中e倍衰减所花费的时间约为l²/16d，其中，d＝0.00143cm²/秒是典型的热扩散系数。例如，若l＝1毫米，衰减时间约为0.4秒。相应地，对于一边上1毫米区域，由10个脉冲组成的列，每个持续时间0.5秒，脉冲之间的间隔为5秒可实现所需瞬时高温升，同时仍然不会超过1℃的平均长期温升。这在下面进一步证明。

加热体积的限制是rf电磁辐射不如超声那样对于治疗身体深处区域是一种良好的选择的原因。长皮肤深度(穿透距离)及沿着皮肤深度的欧姆加热导致大的加热体积，其热惯性不允许达到高峰值温度来激活hsp并促进蛋白修复，也不允许快速温度衰减以满足平均温升的长期fda及fcc限制。

超声已被用以治疗性加热身体的区域，以减轻疼痛及肌肉拉伤。不过，该加热没有遵循本发明的协议并且不具有负责hsp的激发的温度峰值。

接着，考虑一组聚焦超声束，将它们对准身体内深处的靶区。为简化数学，假定该些束由聚焦于球体的中心上的具有球形表面形状的单个源替代。超声的吸收长度可相当长。下面的表3显示在1mhz的超声的典型吸收系数。吸收系数与频率大致成比例。

表3在身体组织中的1mhz超声的典型吸收系数

假定因聚焦导致的入射辐射的几何变化主导因衰减导致的任意变化，在离焦点的距离r处的入射超声的强度可被近似写为：

i(r)＝p/(4πr²)(1)

其中，p表示总超声功率。

在r处的短脉冲持续时间tp结束的温升则为

dt(tp)＝pαtp/(4πcvr²)(2)

其中，α为吸收系数且cv为定容热容。这种情况持续至达到r，在此处，tp的热扩散长度变为与r相当，或者达到聚焦光束的衍射极限。对于较小的r，温升基本独立于r。例如，假定在与由热扩散确定的径向距离相比较小的径向距离达到衍射极限。则

rdif＝(4dtp)^1/2(3)

其中，d为热扩散系数，且对于r<rdif，在tp的温升为

dt(rdif,tp)＝3pα/(8πcvd)，其中，r<rdif(4)

因此，在脉冲结束时，我们可针对温升写：

dtp(r)＝{pαtp/(4πcv}[(6/rdif²)u{rdif-r)+(1/r²)u(r-rdif)](5)

在针对热扩散式应用格林(green)函数时

g(r,t)＝(4ωdt)^-3/2exp[-r²/(4dt)](6)

对于此初始温度分布，我们发现在时间t的焦点r＝0的温度dt(t)是

dt(t)＝[dto/{(1/2)+(π^1/2/6)}][(1/2)(tp/t)^3/2+(π^1/2/6)(tp/t)](7)

且dto＝3pα/(8πcvd)(8)

下式提供式(7)的良好近似：

dt(t)≈dto(tp/t)^3/2(9)

如图26中可见，该图是在靶治疗区域针对dt(t)/dto的式(7)与(9)的比较。底部曲线是式(9)的近似表示。

针对n个脉冲列的arrhenius积分现在可通过由式(9)给出的温升评估。在此式中，

dtn(t)＝∑dt(t-nti)(11)

其中，dt(t-nti)是式(9)的表示，t由t-nti替代且ti表示脉冲之间的间隔。

arrhenius积分可通过将积分区间划分为温度峰值发生的部分以及温度峰值不存在的部分来近似地评估。在温度峰值贡献的和可通过在温度峰值上的积分应用拉普拉斯(laplace)的端点公式来简化。此外，在峰值不存在的部分上的积分可通过注意非峰值温升非常快速地达到渐进值来简化，从而通过用渐进值替代变化时间上升来获得良好的近似。当执行这些近似时，式(10)变为：

ω＝an[{tp(2kbto²/(3edto)}exp[-(e/kb)1/(to+dto+dtn(nti))]+exp[-(e/kb)1/(to+dtn(nti))]](12)

其中，

dtn(nti)≈2.5dto(tp/ti)^3/2(13)

(式(13)中的2.5产生于(n-n)^-3/2的n上的和且为针对典型的兴趣n的谐波数(n,3/2)的大小)

将此式与针对应用于视网膜的sdm的式比较很有趣。除了针对此三维会聚束情况有效峰值间隔减小3倍以外，第一项非常类似于在视网膜情况下的峰值贡献的项。包括dtn(nti)的第二项远小于视网膜情况下的项。背景温升在幅度上与峰值温升相当。但这里在会聚光束情况下，背景温升小(tp/ti)^3/2的比例。这指出了对激活或产生hsp以及促进蛋白修复的峰值贡献的重要性，因为与连续超声加热情况下的温升类似的背景温升与峰值贡献相比微不足道。在脉冲列结束时，甚至此低背景温升也通过热扩散而快速消失。

图27及图28显示对于脉冲持续时间tp＝0.5秒、脉冲间隔ti＝10秒以及总脉冲数n＝10，针对损伤以及针对hsp激活或产生的arrhenius积分的对数的幅度随dto变化而变化。对于脉冲持续时间tp＝0.5秒、脉冲间隔ti＝10秒，以及总超声脉冲数n＝10，针对损伤以及针对hsp激活的arrhenius积分(式12)的对数随来自单个脉冲的温升dto(以开氏度为单位)变化而变化。图27显示具有arrhenius常数a＝8.71x10³³sec^-1以及e＝3.55x10^-12ergs的损伤积分的对数。图28显示具有arrhenius常数a＝1.24x10²⁷sec^-1以及e＝2.66x10^-12ergs的hsp激活积分的对数。图27及图28中的图形显示在直到dto超过11.3k，ωdamage才超过1，而ωhsp在所示整个区间上都大于1，这是进行细胞修复而没有损伤所需的条件。

式(8)显示当α＝0.1cm^-1，通过5.8瓦的总超声功率获得11.5k的dto。这很容易实现。若α增加2或3倍，所得功率仍然容易实现。温升的区域的体积为常数(也就是，对应r＝rd＝(4dtp)^1/2的体积)为0.00064立方厘米。这对应一边为0.86毫米的立方体。

该简单的例子证明聚焦超声应当可用以通过容易获得的设备刺激身体深处的修复性hsp。

为加快较大的内部体积的治疗，可使用sapra系统。

可将脉冲能量源引导至身体的外部，其邻近靶组织或具有接近该身体的该外部的表面的血液供应。或者，可向体腔中插入装置，以向靶组织施加脉冲能量源。将能量源施加于身体的外部还是身体的内部以及使用何种类型的装置取决于为治疗靶组织而选择及使用的能量源。

依据本发明的光刺激可通过使用内窥镜(例如支气管镜、直肠镜、结肠镜等)被有效传输至身体的内部表面区域或组织。各种内窥镜基本由柔性管组成，该柔性管本身包含一个或多个内管。通常，内管的其中之一包括光管或多模光纤，其沿内窥镜导光，以照亮兴趣区域并使医生能够看到位于受照端部的物体。另一个内管可由导线组成，该导线输送电流以使医生能够烧灼受照组织。又一内管可由活检工具组成，该活检工具使医生能够剪断及保留任意受照组织。

在本发明中，将这些内管的其中之一用作电磁辐射管，例如多模光纤，以传输sdm或其它电磁辐射脉冲，其在医生所持的端部被馈入内窥镜中。现在请参照图29，光生成单元10(例如具有所需波长及/或频率的激光器)用以以受控、脉冲方式生成电磁辐射，例如激光，其通过光管52被输送至内窥镜54的远端(图30中显示)，该内窥镜被插入身体中且该激光或其它辐射56被输送至待治疗的靶组织58。

图29的光生成单元10可包括如上参照图1至图6所述的光生成单元。不过，输送装置或组件可包括内窥镜、支气管镜，使所生成的激光光束经过光管52。系统可包括激光束投影仪或输送装置例如内窥镜，以及观察系统/相机在使用时将包括两个不同组件。该观察系统/相机可向显示监控器提供反馈，该显示监控器还可包括必要的电脑化硬件、数据输入及控制，以操作光学装置、被输送的激光或其它脉冲能量源以及/或者投影/观察组件。而且，可生成可偏移的图案，如上所述。当然，图1至图6的激光生成系统是示例性的，可使用其它装置及系统来生成激光或其它脉冲电磁辐射源，可使其操作性地经过投影仪装置，例如图29及图30中所示的内窥镜或光管等。

还可生成并使用其它形式的电磁辐射，包括紫外波、微波、其它射频波，以及在预定波长的激光。而且，还可生成并使用超声波以在靶组织中创建热时程温度峰值，其足以在靶组织的细胞中激活或产生热休克蛋白而不损伤靶组织本身。为此，通常通过瞬时提升靶组织温度(例如在6℃与11℃之间)同时长期(例如在数分钟期间)仅6℃或1℃或更小的方式向靶组织提供并施加脉冲超声或电磁辐射能量源。

对于不在内部孔洞附近的深部组织，光管不是输送脉冲能量的有效方式。在此情况下，可使用脉冲低频电磁能量或较佳地脉冲超声以在靶组织中引起一系列温度峰值。

因此，依据本发明，向靶组织或流体施加脉冲超声或电磁辐射源，以刺激hsp产生或激活并促进活体动物组织中的蛋白修复。一般来说，电磁辐射可为紫外波、微波、其它射频波、在预定波长的激光等。另一方面，若电磁能量将被用于远离自然孔洞的深部组织靶，则依据靶组织的深度，吸收长度将波长限于微波或射频波的波长。不过，针对远离自然孔洞的深部组织靶，相对长波长电磁辐射，优选超声。

超声或电磁辐射经脉冲化以在组织中创建热时程，其刺激hsp产生或激活并促进蛋白修复，而不会有对正在治疗的细胞及组织造成损伤。被治疗组织的面积及/或体积也经控制及最小化以使温度峰值在数度的量级，例如约10℃，同时保持长期温升小于fda规定限制，例如1℃。已发现，若治疗太大的组织区域或体积，组织增加的温度无法足够充分快速地扩散以符合fda要求。不过，限制被治疗组织的面积及/或体积以及创建脉冲能量源通过加热或以另外的方式应激细胞及组织来实现本发明刺激hsp激活或产生的目标，同时允许被治疗细胞及组织消散所生成的任意多余热量至可接受的限制内。

相信依据本发明刺激hsp产生可被有效用于治疗各种组织异常，病痛，甚至感染。例如，引起感冒的病毒主要影响鼻道及鼻咽中的呼吸上皮的小口。与视网膜类似，呼吸上皮为薄且透明的组织。请参照图31，显示人头部60的剖视图，内窥镜54被插入鼻腔62中且能量56例如激光等被引导至鼻腔62内待治疗的组织58。待治疗的组织58可位于鼻腔62内，包括鼻道、以及鼻咽。

为确保激光能量或其它能量源的吸收，可将波长调节至水的红外(infrared；ir)吸收峰值，或者可使用佐剂染料来充当光敏剂。在这种情况下，治疗将接着由以下过程组成：饮用或局部施加佐剂，等待几分钟以使佐剂渗透表面组织，并接着例如通过内窥镜54中的光纤向靶组织58提供激光或其它能量源56几秒钟，如图31中所示。为使患者舒适，可在施加局部麻醉剂以后插入内窥镜54。若必要，可定期重复该过程，例如一天左右。

该治疗将刺激热休克蛋白的激活或产生并促进蛋白修复，而不损伤正在治疗的细胞及组织。如上所述，已发现特定热休克蛋白在免疫反应以及靶细胞及组织的健康中起重要作用。能量源可为单色激光源，例如810纳米波长激光，以与上面提到的专利申请中所述类似的方式提供，但通过内窥镜等提供，如图31中所示。佐剂染料经选择以增加激光吸收。尽管这包括执行本发明的特定优选方法及实施例，但应当了解，依据本发明，可使用其它类型的能量及输送方式以实现相同的目标。

现在请参照图32，针对其它疾病存在类似的情形，其中，主要靶标是上呼吸树的上皮，在直径大于约3.3毫米的部分中，也就是，上呼吸树的上六代。薄的粘液层将靶上皮细胞与气道腔隔开，就是在此层中，抗原-抗体交互作用发生，导致病毒例如感冒及流感病毒失活。

请继续参照图32，支气管镜54的柔性光管52通过个人的口64穿过喉咙及气管66被插入呼吸树的支气管68中。在这里，向最上部分的此区域中的组织提供并输送激光或其它能量源56，以如上关于图32所述的相同方式治疗该组织及区域。考虑激光或其它能量的波长经选择以匹配驻留在粘液中的水的ir吸收峰值，以加热组织并刺激hsp激活或产生以及促进蛋白修复，并伴随其附加的益处。

现在请参照图33，结肠镜54可使其柔性光管52插入肛门及直肠70并进入大肠72或小肠74，以向待治疗区域及组织输送所选激光或其它能量源56，如图所示。这可用以帮助治疗结肠癌以及其它胃肠问题。

通常，可类似结肠镜检查执行该过程，因为要对肠清理所有大便，患者会侧躺且医生会将结肠镜54的长而细的光管部分52插入直肠中并将它移动至结肠、大肠72或小肠74的区域中到达待治疗的区域。医生可通过监控器观察所插入的柔性件52的路径，甚至观察位于肠内的结肠镜54的末端的组织，以观察待治疗区域。通过使用其它光纤或光管的其中之一，内窥镜的末端76将被引导至待治疗区域，且激光或其它辐射源56将被输送通过结肠镜54的光管的其中之一，以治疗待治疗组织的区域，如上所述，从而在组织58中刺激hsp激活或产生。

现在请参照图34，在另一个例子中，可将本发明有利地用于胃肠道中，例如常被称为“漏肠(leakygut)”综合症，以炎症或其它代谢功能失调为标志的胃肠(gi)道的状况。由于与视网膜类似，胃肠道容易受代谢功能失调影响，因此预期它将很好地响应本发明的治疗。这可通过如上所述的亚阈值、二极管微脉冲激光器(sdm)治疗来执行，或者通过本文中所述及现有技术已知的其它能量源及装置执行。

请继续参照图34，内窥镜等的柔性光管52通过患者的口64被插入穿过喉咙及气管区66并进入胃78中，其中，其末端64指向待治疗的组织58，且激光或其它能量源56被引导至组织58。本领域的技术人员将了解，还可使用结肠镜并将其插入穿过直肠70并进入胃78或胃与直肠之间的任意组织中。

若必要，可通过口服向胃肠组织输送发色团颜料，以能够吸收辐射。例如，若将使用来自激光二极管或led的未聚焦810纳米辐射，则该颜料将在810纳米或附近具有吸收峰值。或者，可将能量源的波长调节至在水的吸收峰值的稍长的波长，从而不需要外部施加的发色团。

本发明也考虑使用例如图35中所示的胶囊内窥镜80，以依据本发明提供辐射及能量源。此类胶囊具有较小的尺寸，例如约1英寸长，以便患者吞服。随着胶囊或药丸80被吞服并进入胃中且经过胃肠道，当在合适的位置时，胶囊或药丸80例如通过天线82可接收功率及信号，从而激活能量源84，例如激光二极管及相关电路，合适的透镜86聚焦所生成的激光或辐射穿过辐射可透盖体88并聚焦于待治疗的组织上。应当理解，胶囊内窥镜80的位置可通过各种方式确定，例如外部成像、信号跟踪，或者甚至通过具有灯的微型相机，医生通过灯观察此时药丸或胶囊80正在经过的胃肠道的图像。胶囊或药丸80可具有其自己的功率源，例如借助电池，或者通过天线从外部提供功率，以使激光二极管84或其它能量生成源创建所需波长及脉冲能量源来治疗待治疗的组织及区域。

如在先前应用中的视网膜治疗那样，将脉冲化辐射以利用微脉冲温度峰值以及相关安全性，并可调节功率，以使治疗对组织完全无害。这可包括调节峰值功率、脉冲时间、以及重复速率，以给出在10℃的量级的峰值温升，同时保持长期温升小于1℃的fda规定限制。若使用药丸形式80的输送，可通过小型可充电电池或通过无线感应激励等方式向装置提供功率。加热/应激组织将刺激hsp的激活或产生并促进蛋白修复，以及其附加益处。

从上面的例子中，本发明的技术限于在近身体表面处或通过光学或其它光学输送装置容易接近的内部表面处的状况的治疗。施加sdm或pemr以激活hsp活性限于身体的近表面或光学可接近区域的原因是身体中的ir或可见辐射的吸收长度非常短。不过，组织或身体内更深处的状况可自本发明获益。因此，本发明考虑使用超声及/或射频(rf)以及甚至更短波长的电磁(em)辐射例如微波，它们在身体组织中具有较长的吸收长度。相对rf电磁辐射，常常优先使用脉冲超声以在表面sdm等无法接近的异常组织中激活补救性hsp活性。也可针对在表面处或近表面处的异常使用脉冲超声源。

现在请参照图36，利用超声、微波或射频，通过使用分别聚焦于靶位点的一个或多个束，可专门对准身体深处的特定区域。接着，脉冲加热将主要仅在光束聚焦并重叠的靶区中。

如图36中所示，超声换能器90等生成多个超声束92，它们通过声音-阻抗-匹配胶耦合至皮肤，并穿透皮肤94且穿过位于束92的焦点前面的未损伤组织到达靶器官96，例如所示肝脏，且具体地到达待治疗的靶组织98，超声束92聚焦于此。如上所述，接着，脉冲加热将仅在聚焦束92重叠的靶聚焦区98。在聚焦区98前面及后面的组织将不会被明显加热或影响。

本发明不仅考虑例如通过使用激光等治疗表面或近表面组织，使用例如聚焦超声rf或微波光束等治疗深部组织，而且考虑治疗血液疾病、以及其它体液疾病，例如败血症。如上所示，聚焦超声治疗既可用于表面也可用于深部身体组织，还可在此情况下应用于治疗血液。不过，也考虑将通常限于上皮细胞等的表面或近表面治疗的sdm及类似pemr治疗选择用于治疗可通过较薄的组织层(例如耳垂)接近血液或流体之区域的血液或流体疾病。

现在请参照图37及图38，血液疾病的治疗简单地要求向耳垂100传输sdm或其它电磁辐射或超声脉冲，其中，该sdm或其它辐射能量源可经过耳垂组织并进入经过耳垂的血液中。应当了解，此方法还可发生于血液流量较高及/或靠近组织表面的身体的其它区域中，例如指尖、口或喉咙的内部等。

请再参照图37及图38，显示耳垂100邻近经配置以传输sdm辐射等的夹持装置102。这可例如用一个或多个激光二极管104，其将向耳垂100传输在所需脉冲及脉冲列的所需频率。例如通过灯驱动器106可提供功率。或者，灯驱动器106可为通过合适的光学及电子向耳垂100传输的实际激光源。夹持装置102将仅用于夹持患者的耳垂并使辐射限于患者的耳垂100。这可通过镜子、反射器、扩散器等执行。这可由控制电脑108控制，该控制电脑将通过键盘110等操作。若需要，例如若该过程将由离患者一定距离的操作员执行，则系统还可包括显示器及扬声器112。

如上所述，尽管图37及图38出于示例目的显示通过容易接近的外耳垂100进行体液也就是血液的治疗，但应当了解，本发明的脉冲能量源可应用于身体的其它外部区域、身体的内部区域，并使用各种能量源，包括激光、射频、微波、以及超声。而且，本发明不是仅限于血液及血液疾病的治疗，而是还可应用其它体液例如淋巴液等。被治疗体液的类型可决定治疗发生的区域，例如当治疗淋巴液时，在腋窝、扁桃体等施加能量源。

尽管上面未具体说明，但应当了解，依据出于治疗目的或者出于预防性或保护性治疗待治疗的疾病及靶组织，可在身体的不同区域中治疗不同的疾病或潜在疾病。例如，ipf可局部地经由支气管镜应用通过pemr红外激光治疗。由于心脏靠近支气管树及肺，因此心脏疾病也可通过支气管镜治疗。或者，如上所述，由于红外吸收长度小，可使用pemr射频、超声或微波治疗心脏、肺等。额外的优点将是不需要将支气管镜插入患者的肺中而导致不舒服。

再次，所选治疗类型及操作过程及参数可依据慢性进行性疾病的位置改变。例如，阿尔茨海默病可通过向脑施加rf进行治疗。患有癌症或具有癌症的风险的人可依据本发明向有问题的身体的器官或区域施加能量源，无论它是组织还是血液(通常不是癌症本身，因为癌细胞中的hsp的激活可增强癌症的存活及生长；而是治疗免疫系统的组分，以增强它们抗癌的有效性)。甚至精神状况例如抑郁症也可能依据本发明进行治疗。

本发明还考虑时程，以及可能的功率，以及其它能量及操作参数可能需要依据待治疗的组织、器官或身体的区域而变化。例如，对于特发性肺纤维化以及其它肺病，由于对流气流可冷却肺组织，因此可能需要改变此类参数。让个人呼气并屏住呼吸几秒钟也可改变这些能量参数，因为充气肺具有0.2s/m的电导率，而放气肺具有两倍即0.41s/m的电导率，且吸收长度与电导率的平方根成反比。重要方面是很快加热组织或体液至约11℃，同时在几分钟例如6分钟期间保持较低温度，例如低于6℃或甚至1℃。这将提供治疗性好处，例如激活hsp，同时不损伤体液、细胞及组织。

现在请参照图39，本发明考虑一些疾病或疾病的风险可能需要治疗身体的多个区域。例如，糖尿病可通过向身体的许多区域以及可能整个身体施加微波、rf等进行治疗。另外，个人可能患有多种慢性进行性疾病或者可能具有患多种慢性进行性疾病的风险，其可能需要治疗身体的不同区域。而且，由于依据本发明的治疗的过程似乎只有有益的治疗性及保护性结果，而不会永久性损伤或破坏细胞或组织，因此可将整个身体作为健康细胞治疗且组织将不会受到依据本发明所施加的脉冲能量源的施加的负面影响，而受损的那些将获益。

相应地，请继续参照图39，本发明考虑装置114，其可例如通过个人在上面躺着的平台118保持及/或支持整个身体116。不过，应当理解，个人可处于不同的位置，例如站立，且不一定需要躺下。装置114将包括脉冲能量发射器120，其可发射具有上述参数的脉冲能量源，以治疗个人的各种类型的组织、器官、体液等。这可例如用微波、射频(rf)及/或超声，或甚至使用用以治疗个人的身体的外部或邻近此类表面的体液的光源。可相应治疗流体、有问题器官或其它组织。实际上，如上所述，为治疗整个身体，可例如渐进地或以预先确定的方式例如沿轨道122将发射器120移动至身体的不同区域，从而通过加热区域至预定的温度较快地治疗所需的靶组织或靶体液区以及/或者整个身体，同时在较长时间段期间保持预定的较低温度。整个身体治疗可为局部治疗的总和。这将是例如治疗影响整个身体或身体的多个区域的糖尿病及其它类似疾病的方式。例如，这还可为例如在一段时间基础上用于保护性及预防性治疗个人的整个身体的系统及方法。

所提出的使用电磁或超声脉冲列的治疗与包含单个短的或持续的(长的)脉冲的先前治疗相比具有两个主要优点。首先，在该列中的短的(较佳为亚秒)单个脉冲激活细胞重置机制如hsp激活，其与在较长时间规模(分钟或小时)上操作的那些相比具有较大的反应速率常数。其次，治疗中的重复脉冲提供大的热峰值(10000的量级)，其允许细胞的修复系统较快地克服将功能失调细胞状态与所需功能状态隔开的激活能障。可使用较低的施加平均功率及总施加能量来获得所需治疗目标，在这个意义下，最终结果是“降低的治疗阈值”。

尽管这里为说明目的详细描述了数个实施例，但可对本发明作各种变更而不背离本发明的范围和精神。因此，除所附权利要求外，本发明不受限制。