麻黄碱和其衍生物的防损坏制剂的制作方法

文档序号:17847359发布日期:2019-06-11 21:52阅读:483来源:国知局
伪麻黄碱为兴奋剂和解充血药。其降低组织充血、水肿和通常与感冒或过敏相关的鼻塞。其他的有益效果可以包括提高鼻窦分泌物的排出并打开阻塞的咽鼓管。伪麻黄碱和麻黄碱为非对映异构体。伪麻黄碱具有苏式构型,麻黄碱具有赤式构型。这两种非对映异构体都以两种对映异构体的形式存在,所述对映异构体分别为:由于其在脱氧麻黄碱的不正当制造中广泛滥用,伪麻黄碱的分配已经受到严重限制和控制,从而对罹患鼻塞和其他相关不适症状的个体造成过度负担,阻止了他们能够容易地获得这种高效药物。不幸的是,此类从麻黄碱或伪麻黄碱不正当地制造脱氧麻黄碱还导致对受害者的严重的身体伤害或死亡。因此,仍然急切地需要开发包含伪麻黄碱并基本上抑制或阻止伪麻黄碱或麻黄碱化学转化成脱氧麻黄碱的有效的遏制滥用的组合物。脱氧麻黄碱((rs)-n-甲基-1-苯基丙-2-胺)还以两种对映异构体的形式存在但仅具有单一立体中心。从伪麻黄碱和麻黄碱不正当地制造脱氧麻黄碱已经通过涉及采用各种还原剂包括锂、锌和磷还原伪麻黄碱或麻黄碱的许多方法完成。两种不同的方法可以粗略地彼此区分开。在一锅法中,剂型,任选在粉碎之后,在合适的溶剂中采用合适的化学物质进行化学转化。在两锅法中,首先从剂型中萃取伪麻黄碱/麻黄碱,任选在粉碎之后,并且由此获得的萃取物随后在合适的溶剂中采用合适的化学物质进行化学转化。受欢迎的一锅法为使用锂和硝酸铵的所谓的“苏打水瓶shakeandbake”(为了说明书的目的,还称为“shakeandbake一锅法”)。试剂和常规溶剂例如醚、甲苯、石油醚、氨、盐酸、氢碘酸、氢氧化钠等对于不正当制造者是容易获得的(还参见r.turkington,chemicalsusedforillegalpurposes,aguideforfirstresponderstoidentifyexplosives,recreationaldrugs,andpoisons,johnwiley&sons2010,page247)。已经引入各种固体药物制剂,据说其物理地阻止从此类制剂(例如和)萃取伪麻黄碱。zephrex-为当加热时变得胶粘的伪麻黄碱的防脱氧麻黄碱(meth-resistant)的形式。us20040049079涉及抑制或阻止在溶解金属还原方法中使用无水氨作为溶剂的方法,所述溶解金属还原方法包括向无水氨中添加化学试剂,其能够清除在碱金属或碱土金属溶解在无水氨中时生成的溶剂化的电子,所述化学试剂添加至无水氨中使得当碱金属溶解在包含所述化学试剂的无水氨中,然后将麻黄碱、伪麻黄碱或其组合引入所述无水氨中以产生反应产物时,所述反应产物中的脱氧麻黄碱产率低于50%,优选低于10%,并更优选低于1%。us20080260836公开了包含第一聚合物和具有比第一聚合物更低的溶解温度的第二聚合物的膜;其中所述膜的断裂强度大于约750psi(5,171kpa)。us20080311187涉及一种药物剂型,其包含生理学上有效量的生理学上有活性的物质(a)、合成的、半合成的或天然的聚合物(c)、任选地一种或多种生理学上可接受的辅助物质(b)和任选地合成的、半合成的或天然的蜡(d),其中所述药物剂型展现出至少400n的抗破碎性,并且其中在生理学条件下,至少部分延迟了从所述药物剂型释放生理学上有活性的物质(a)。us20090004267公开了一种被配制成使滥用更困难的多微粒药物剂型,其包含至少一种具有滥用潜力的活性物质(a)、至少一种合成的或天然的聚合物(c)、任选地至少一种天然的、半合成的或合成的蜡(d)、至少一种崩解剂(e)和任选地一种或多种另外的生理学上相容的赋形剂(b),其中所述药物剂型的各个颗粒展现出至少500n的断裂强度和在45分钟之后至少75%的活性物质的释放,其在37℃和75rpm下在ph值为1.2的600ml缓冲水溶液中在具有沉锤(sinker)的桨式混合机中根据ph.eur.测量。us20090202634和wo2009/092601涉及一种药物剂型,其优选具有在其中含有的药理学上有活性的化合物(a)的可控释放,所述药物剂型非常优选为防损坏的并最优选在延伸(extension)e1的方向上具有至少500n的断裂强度b1并在延伸e2的方向上具有低于500n的断裂强度b2。us2013225625涉及一种药物剂型,其具有至少500n的断裂强度并包含药理学上有活性的化合物、具有至少200,000g/mol的平均分子量的聚氧化烯和非离子表面活性剂;其中基于所述药物剂型的总重量计,所述聚氧化烯的含量在20至75wt.%的范围内。us20140010874在某些实施方案中公开了一种固体口服药物剂型,其包含(a)惰性防损坏芯;和(b)围绕所述芯的包衣,该包衣包含活性剂。us2014356426涉及一种防损坏药物剂型,其包含一个或多个颗粒,其中所述一个或多个颗粒各包含药理学上有活性的成分和生理学上可接受的聚合物;具有至少300n的断裂强度;具有至少2mg的重量;和任选地,包含膜包衣;其中所述药物剂型的总重量大于所述一个或多个颗粒的总重量。us2015064250提供一种防损坏剂型,其包含嵌入可热成形的基质中的治疗剂-底物复合物;使得所述复合物包含结合至至少一种底物的至少一种治疗剂以形成治疗剂-底物复合物。所述至少一种底物选自聚合电解质、有机反离子、前药的药理学上惰性有机组分、包合物和无机吸附剂;并且可热成形的基质包含一种或多种热塑性聚合物和任选地至少一种药物添加剂。us20160089439涉及麻黄碱或伪麻黄碱组合物,其包含生物相容性感官(食品风味)赋形剂,其会阻止脱氧麻黄碱从麻黄碱或伪麻黄碱的不正当制造。us8901113涉及用以抑制药物产品(例如口服药物产品)(包括但不限于对于施以滥用的药物,立即释放、持续或延续释放和延迟释放制剂)的滥用的方法和组合物,其包含至少10重量%的羟丙基纤维素;聚氧化乙烯;和选自交联聚维酮、羧基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂;其中羟丙基纤维素与聚氧化乙烯的基于重量的比例为约10:1至1:10。用于阻止从麻黄碱或伪麻黄碱不正当地制造脱氧麻黄碱的现有技术的想法不能满足每个方面并且有改善的需要。本发明的目的是提供包含麻黄碱、伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐并且相比于现有技术特别是在阻止脱氧麻黄碱的不正当制造方面具有优点的药物剂型。已经通过专利权利要求的主题实现这个目的。已经惊讶地发现,可以提供包含麻黄碱、伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐并基本上阻止(即使没有完全阻止)麻黄碱或伪麻黄碱化学转化成脱氧伪麻黄碱的药物剂型,特别是当按照特别受欢迎的“shakeandbake一锅法”程序时也如此。此外,已经意外地发现,可以提供包含麻黄碱、伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐并在萃取麻黄碱或伪麻黄碱之后基本上阻止麻黄碱或伪麻黄碱化学转化成脱氧伪麻黄碱的药物剂型。另外,令人惊讶地发现上述阻止在即使可以实现药物剂型的至少某一程度的机械破坏,即使其机械强度提高,例如即使意欲不正当滥用的个人能够获得适当器械时也能保持。此外,已经令人惊讶地发现抗氧化剂,特别是α-生育酚,可以抑制麻黄碱或伪麻黄碱化学转化成脱氧麻黄碱。此外,已经令人惊讶地发现聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)和交联羧甲基纤维素,特别是当彼此组合时,提供在研磨之后产生粗糙颗粒的药物剂型,如果所述药物剂型可以被研磨的话。然而,当设法采用水和二乙醚从此类粗糙颗粒萃取麻黄碱或伪麻黄碱时,形成稳定的乳液,即醚相没有与水相分离从而通过分液漏斗不能或至少很难进行萃取。此外,表明聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)在被试图从药物剂型中萃取麻黄碱或伪麻黄碱或试图将麻黄碱或伪麻黄碱化学转化成脱氧麻黄碱的滥用者常规使用的那些溶剂中展现出某一溶解度。这导致获得期望的所得中间萃取物或所得产物的杂质,由此污染中间萃取物或最终产物并分别阻止进一步的滥用和其给药。本发明的第一方面涉及具有至少300n的断裂强度并包含选自麻黄碱、伪麻黄碱和其生理学上可接受的盐优选伪麻黄碱盐酸盐或伪麻黄碱硫酸盐的麻黄碱组分的药物剂型,其中相对于所述药物剂型的总重量计,所述麻黄碱组分的重量含量在0.1至60wt.%的范围内。出于说明书的目的,除非另外特别规定,否则全部百分比都是重量百分比(wt.%)。出于说明书的目的,除非另外特别规定,否则关于麻黄碱组分(例如以mg计或以wt.%计)或任何组合的药理学上有活性的成分(如果有的话)的含量的全部值,表达为相对于分别地麻黄碱组分的游离碱(即分别为麻黄碱游离碱和伪麻黄碱游离碱)和组合的药理学上有活性的成分的重量当量。根据本发明的药物剂型包含选自麻黄碱、伪麻黄碱和其生理学上可接受的盐的麻黄碱组分。在一个优选的实施方案中,所述药物剂型包含麻黄碱组分作为唯一的药理学上有活性的成分。在另一优选的实施方案中,所述药物剂型包含麻黄碱组分与一种或多种药理学上有活性的成分的组合。所述麻黄碱组分可以生理学上可接受的盐,例如生理学上可接受的酸加成盐的形式存在。优选的盐包括但不限于盐酸盐和硫酸盐。优选地,所述麻黄碱组分包含或基本上由伪麻黄碱盐酸盐或伪麻黄碱硫酸盐组成。生理学上可接受的盐包括方便地可以通过采用合适的有机和无机酸处理碱形式的麻黄碱组分获得的酸加成盐形式。所述盐还包含麻黄碱组分能够形成的水合物和溶剂加成形式。此类形式的实例为例如水合物、醇合物等。所述麻黄碱组分以治疗有效量存在于所述药物剂型中。构成治疗有效量的量根据所使用的活性成分、待治疗的病况、所述病况的严重性、待治疗的患者和药物剂型是否设计成立即或延迟释放而变化。相对于所述药物剂型的总重量计,麻黄碱组分的重量含量在0.1至60wt.%的范围内。优选地,相对于药物制剂的总重量计,所述麻黄碱组分的重量含量在15至45wt.%的范围内。优选地,基于所述药物剂型的总重量计,所述麻黄碱组分的重量含量在30±18wt.%、更优选30±15wt.%、还更优选30±12wt.%、又更优选30±9wt.%、甚至更优选30±6wt.%和最优选30±3wt.%的范围内。药物剂型中麻黄碱组分的绝对计量不受限。适合给药的麻黄碱组分的剂量优选为0.1mg至500mg的范围、更优选1.0mg至400mg的范围、甚至更优选5.0mg至300mg的范围、和最优选10mg至250mg的范围。在优选的实施方案中,所述麻黄碱组分以7.5±5mg、10±5mg、20±5mg、30±5mg、40±5mg、50±5mg、60±5mg、70±5mg、80±5mg、90±5mg、100±5mg、110±5mg、120±5mg、130±5、140±5mg、150±5mg、160±5mg、170±5mg、180±5mg、190±5mg、200±5mg、210±5mg、220±5mg、230±5mg、240±5mg、250±5mg、260±5mg、270±5mg、280±5mg、290±5mg或300±5mg.的量包含在所述药物剂型中。所述麻黄碱组分与一种或多种其他药理学上有活性的成分的优选组合包括但不限于伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与阿伐斯汀、马来酸阿扎他啶、马来酸溴苯那敏、氯苯吡胺、马来酸氯苯吡胺、盐酸西替利嗪、富马酸氯苯苄咯、磷酸可待因、地氯雷他定、马来酸右溴苯那敏(dexbromopheniramine)、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、盐酸非索非那定、愈创的木酚甘油醚、氢可酮酒石酸氢盐、布洛芬、氯雷他定、甲氧萘丙酸钠、对乙酰氨基酚和/或盐酸苯丙烯啶的组合。此类二元或三元组合作为常规药物剂型形式的制剂商业获得。所述麻黄碱组分和所述一种或多种其他药理学上有活性的成分可以通过相同或不同的释放动力学从根据本发明的药物剂型释放。在优选的实施方案中,所述麻黄碱组分以及一种或多种其他药理学上有活性的成分根据立即释放方案从药物剂型释放。在另一优选的实施方案中,所述麻黄碱组分以及一种或多种其他药理学上有活性的成分根据延长释放方案从药物剂型释放。在又一优选实施方案中,所述麻黄碱组分根据延长释放方案从药物剂型中释放,而一种或多种其他的药理学上有活性的成分根据立即释放方案从药物剂型中释放。在又一优选实施方案中,所述麻黄碱组分根据立即释放方案从药物剂型释放,而一种或多种其他的药理学上有活性的成分根据延长释放方案从药物剂型中释放。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与苯丙烯啶或其生理学上可接受的盐优选盐酸苯丙烯啶的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与苯丙烯啶或其生理学上可接受的盐,优选盐酸苯丙烯啶,优选以例如约2.5mg的剂量的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与萘普生或其生理学上可接受的盐优选萘普生钠的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与萘普生或其生理学上可接受的盐,优选萘普生钠,优选以例如约240mg的剂量的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与非索非那定或其生理学上可接受的盐优选盐酸非索非那定的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与非索非那定或其生理学上可接受的盐,优选盐酸非索非那定,优选以例如约60mg的剂量的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与氯雷他定或其生理学上可接受的盐的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与氯雷他定或其生理学上可接受的盐,优选以例如约5mg或约10mg的剂量的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与阿伐斯汀或其生理学上可接受的盐的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与阿伐斯汀或其生理学上可接受的盐,优选以例如约8mg的剂量的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与西替利嗪或其生理学上可接受的盐优选盐酸西替利嗪的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与西替利嗪或其生理学上可接受的盐,优选盐酸西替利嗪,优选以例如约5mg的剂量的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与氯苯吡胺或其生理学上可接受的盐优选马来酸氯苯吡胺的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与氯苯吡胺或其生理学上可接受的盐,优选马来酸氯苯吡胺的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与愈创木酚甘油醚或其生理学上可接受的盐的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与愈创木酚甘油醚或其生理学上可接受的盐,优选以例如约1200mg的剂量的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与布洛芬或其生理学上可接受的盐的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与布洛芬或其生理学上可接受的盐,优选以例如约100mg、约200mg或约400mg的剂量的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与对乙酰氨基酚(醋氨酚)或其生理学上可接受的盐的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与对乙酰氨基酚或其生理学上可接受的盐,优选以例如约250mg、约300mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg或约650mg的剂量的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与阿扎他啶或其生理学上可接受的盐优选马来酸阿扎他啶的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与阿扎他啶或其生理学上可接受的盐,优选马来酸阿扎他啶的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与溴苯那敏或其生理学上可接受的盐优选马来酸溴苯那敏的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与溴苯那敏或其生理学上可接受的盐,优选马来酸溴苯那敏的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与地氯雷他定或其生理学上可接受的盐的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与地氯雷他定或其生理学上可接受的盐的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与右溴苯那敏或其生理学上可接受的盐优选马来酸右溴苯那敏的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与地氯雷他定或其生理学上可接受的盐优选马来酸右溴苯那敏的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与苯海拉明或其生理学上可接受的盐优选盐酸苯海拉明的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与苯海拉明或其生理学上可接受的盐优选盐酸苯海拉明的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与氢可酮或其生理学上可接受的盐优选氢可酮酒石酸氢盐的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与氢可酮或其生理学上可接受的盐优选氢可酮酒石酸氢盐的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与可待因或其生理学上可接受的盐优选磷酸可待因的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与可待因或其生理学上可接受的盐优选磷酸可待因的组合。根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与氯马斯汀或其生理学上可接受的盐优选富马酸氯马斯汀的优选组合包括但不限于伪麻黄碱,优选以其盐酸盐或硫酸盐形式,优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量,与氯马斯汀或其生理学上可接受的盐优选富马酸氯马斯汀的组合。所述麻黄碱组分优选存在于包含聚氧化烯,并任选地另外包含纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素、交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠和/或粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮的可控释放的基质中。优选地,根据本发明的药物剂型包含具有至少200,000g/mol的重均分子量的聚氧化烯。在优选实施方案中,所述聚氧化烯的重均分子量(mw)或粘均分子量(mη)为至少500,000g/mol、优选至少1,000,000g/mol或至少2,500,000g/mol、更优选约1,000,000g/mol至15,000,000g/mol的范围、和最优选约5,000,000g/mol至约10,000,000g/mol的范围。确定mw和mη的合适的方法是本领域技术人员已知的。mη优选通过流变学测量确定,而mw可以通过凝胶渗透色谱法(gpc)确定。优选地,聚氧化烯的分子量分散度mw/mn在2.5±2.0、更优选2.5±1.5、还更优选2.5±1.0、仍更优选2.5±0.8、最优选2.5±0.6和特别是2.5±0.4的范围内。所述聚氧化烯优选的在25℃下的粘度为30至17,600cp,更优选55至17,600cp,还更优选600至17,600cp和最优选4,500至17,600cp,在5wt.%水溶液中使用模型rvfbrookfield粘度计测量(2号转子/旋转速度2rpm);400至4,000cp,更优选400至800cp或2,000至4,000cp,在2wt.%水溶液中使用所述粘度计测量(1或3号转子/旋转速度10rpm);或1,650至10,000cp,更优选1,650至5,500cp、5,500至7,500cp或7,500至10,000cp,在1wt.%水溶液中使用所述粘度计测量(2号转子/旋转速度2rpm)。优选地,所述聚氧化烯选自聚甲醛(polymethyleneoxide)、聚氧化乙烯和聚环氧丙烷或其共聚物。优选地,所述聚氧化烯为聚氧化乙烯。优选地,相对于药物剂型的总重量计,所述聚氧化烯的重量含量为至少30wt.%。基于所述药物剂型的总重量计,所述聚氧化烯的重量含量优选在30至80wt.%的范围内。优选地,基于药物剂型的总重量计,所述聚氧化烯的重量含量在50±20wt.%的范围内。优选地,基于所述药物剂型的总重量计,所述聚氧化烯的重量含量在50±30wt.%、更优选50±27wt.%、还更优选50±24wt.%、又更优选50±21wt.%、甚至更优选50±18wt.%、和最优选50±15wt.%的范围内。所述聚氧化烯可以包含具有特定平均分子量的单一聚氧化烯或不同聚合物,例如两种、三种、四种或五种聚合物,例如同样化学性质但不同平均分子量的聚合物、不同化学性质但相同平均分子量的聚合物、或不同化学性质以及不同分子量的聚合物的混合物(共混物)。出于说明书的目的,烷撑二醇具有最多20,000g/mol的分子量,而聚氧化烯具有多于20,000g/mol的分子量。在优选的实施方案中,包含在药物剂型中的全部聚氧化烯的全部分子量的平均值为至少200,000g/mol。因此,当测定聚氧化烯的重均分子量时优选不考虑聚烷撑二醇(如果有的话)。在优选的实施方案中,聚氧化烯均匀地分布在根据本发明的药物剂型中。优选地,所述麻黄碱组分和聚氧化烯紧密地均匀地分布在药物剂型中从而所述药物剂型不含任何其中麻黄碱组分在不存在聚氧化烯下存在或者其中聚氧化烯在不存在麻黄碱组分下存在的部分。当膜包覆所述药物剂型时,所述聚氧化烯优选均匀地分布在药物剂型的芯中,即膜包衣优选不含聚氧化烯。然而,此类膜包衣当然可以包含一种或多种聚合物,其然而优选不同于包含在所述芯中的聚氧化烯。优选地,聚氧化烯与麻黄碱组分的相对重量比在5:1至1:4,更优选4.5:1至1:3.5,还更优选4:1至1:3,又更优选3.5:1至1:2.5,甚至更优选3:1至1:2,最优选2.5:1至1:1.5并特别是2:1至1:1的范围内。所述聚氧化烯可以与一种或多种不同聚合物组合,所述聚合物选自聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚(烷基)丙烯酸酯(poly(alk)acrylate)、聚(羟基脂肪酸),例如聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)聚(羟基戊酸);聚己内酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚琥珀酸乙二醇酯、聚内酯、聚乙交酯、聚氨酯、聚酰胺、聚丙交酯、聚缩醛(例如任选具有改性侧链的多糖)、聚丙交酯/乙交酯、聚内酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二醇酯的嵌段聚合物聚酐(polifeprosan)、其共聚物、其嵌段共聚物、和至少两种所述聚合物的混合物、或具有上述特征的其他聚合物。优选地,根据本发明的药物剂型包含抗氧化剂。优选地,所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸的盐、丁基羟基茴香醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)、单硫代甘油、磷酸、α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、苯甲酸松柏酯、nordihydroguajareticacid、gallusacidesters和亚硫酸氢钠。特别优选的抗氧化剂为α-生育酚。优选地,在每个情况下,相对于药物剂型的总重量计,所述抗氧化剂,优选α-生育酚的重量含量为大于0.2wt.%,更优选至少0.3wt.%或至少0.4wt.%,还更优选至少0.5wt.%或至少0.6wt.%,又更优选至少0.7wt.%或至少0.8wt.%,甚至更优选至少0.9wt.%或至少1.0wt.%,最优选至少1.1wt.%或至少1.2wt.%,和特别是至少1.3wt.%或至少1.4wt.%。优选地,基于所述药物剂型的总重量计,所述抗氧化剂的重量含量在1.00±0.95wt.%的范围内。优选地,在每种情况下,基于药物剂型的总重量计,所述抗氧化剂的重量含量在1.5±0.6wt.%,更优选1.5±0.5wt.%,还更优选1.5±0.4wt.%,又更优选1.5±0.3wt.%,甚至更优选1.5±0.2wt.%和最优选1.5±0.1wt.%的范围内。优选地,麻黄碱组分与抗氧化剂优选α-生育酚的相对重量比在5:1至35:1的范围内或在7:1至33:1,更优选9:1至31:1,仍更优选11:1至29:1,又更优选13:1至27:1,甚至更优选15:1至25:1,最优选17:1至23:1和特别是19:1至21:1的范围内。令人惊讶地发现,抗氧化剂,特别是α-生育酚的相对高重量含量提供优势。已经发现,包含较高含量的抗氧化剂特别是α-生育酚的药物剂型抑制麻黄碱或伪麻黄碱化学转化成脱氧麻黄碱。此外,当设法通过二氯甲烷从剂型萃取麻黄碱或伪麻黄碱时,抗氧化剂,特别是α-生育酚的存在分别降低麻黄碱和伪麻黄碱的可萃取量。优选地,根据本发明的药物剂型包含纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素。所述纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素,不同于优选为交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的交联聚合物和优选为聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂(其可以任选也包含在根据本发明的药物剂型中)。优选地,所述纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素,基本上是线性的,即不是交联的。优选地,纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素,基本上是非离子的,即不是阳离子或阴离子的。在优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型包含交联羧甲基纤维素,其从化学角度也可以视为纤维素醚。然而,由于交联羧甲基纤维素为交联的,出于说明书的目的,交联羧甲基纤维素为“交联聚合物”(参见下文),而不是“纤维素醚”。优选地,所述纤维素醚选自甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的盐、和任何上述物质的混合物。羟丙基甲基纤维素是特别优选的。优选地,相对于药物剂型的总重量计,纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素的重量含量在0.5至20wt.%的范围内或在1.0至15wt.%的范围内。优选地,在每种情况下,基于所述药物剂型的总重量计,所述纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素的重量含量在7.0±6.0wt.%,更优选7.0±5.0wt.%,还更优选7.0±4.0wt.%,仍更优选7.0±3.0wt.%,甚至更优选7.0±2.0wt.%和最优选7.0±1.0wt.%的范围内。在另一优选实施方案中,根据本发明的药物剂型不含此类纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素。优选地,麻黄碱组分与纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素的相对重量比在1:1至7.5:1,更优选1.5:1至7:1,仍更优选2:1至6.5:1,又更优选2.5:1至6:1,甚至更优选3:1至5.5:1,最优选3.5:1至5:1,和特别是4:1至4.5:1的范围内。在优选实施方案中,聚氧化烯与纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素的相对重量比在2.0:1至12:1,更优选3.0:1至11:1,仍更优选3.5:1至10:1,又更优选4.0:1至9.5:1,最优选4.5:1至8.0:1和特别是5.0:1至7.5:1的范围内。当根据本发明的药物剂型还包含交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠时,交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠与纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素的相对重量比优选在4:1至1:4,更优选3.5:1至1:3.5,仍更优选3:1至1:3,又更优选2.5:1至1:2.5,最优选2:1至1:2和特别是1.5:1至1:1.5的范围内。当根据本发明的药物剂型还包含粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮时,粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮与纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素的相对重量比优选在4:1至1:4,更优选3.5:1至1:3.5,仍更优选3:1至1:3,又更优选2.5:1至1:2.5,最优选2:1至1:2和特别是1.5:1至1:1.5的范围内。在优选的实施方案中,纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素,均匀地分布在根据本发明的药物剂型中。优选地,麻黄碱组分和纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素,紧密地均匀地分布在药物剂型中,从而所述药物剂型不含任何其中麻黄碱组分在不存在纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素下存在或者其中纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素在不存在麻黄碱组分下存在的部分。当膜包覆药物剂型时,纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素,优选均匀地分布在药物剂型的芯中。此类膜包衣还可以包含一种或多种聚合物,包括纤维素醚,其可以不同于包含在所述芯中优选为羟丙基甲基纤维素的纤维素醚或可以相同。优选地,根据本发明的药物剂型包含交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠。所述交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠,不同于优选为羟丙基甲基纤维素的纤维素醚和优选为聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂(其可以任选地也包含在根据本发明的药物剂型中)。交联纤维素醚优选被视为根据本发明的“交联聚合物”,但不被视为“纤维素醚”。优选地,所述交联聚合物选自交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素的盐、交联聚维酮和任何上述物质的混合物。优选地,相对于药物剂型的总重量计,所述交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的重量含量在1.0至15wt.%的范围内。当交联聚合物为非离子,例如交联羧甲基纤维素时,优选地至少一部分包含在阴离子交联聚合物优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠中的阴离子官能团例如羧酸根和/或磺酸根阴离子以中性形式存在,即它们不以它们的质子化形式存在,而是具有成盐阳离子的盐。合适的成盐阳离子包括碱金属、铵、取代的铵和胺。更优选地,至少一部分阴离子官能团例如羧酸根和/或磺酸根阴离子为钠或钾阳离子的盐。在特别优选的实施方案中,所述交联聚合物为交联羧甲基纤维素或其生理学上可接受的盐。优选地,所述交联聚合物为交联羧甲基纤维素钠。优选地,所述交联羧甲基纤维素钠为根据专题著作e-09croscarmellosesodiumofusp,优选2016版。交联羧甲基纤维素钠为通常在药物制剂中用作超崩解剂(superdisintegrant)的内部交联的羧甲基纤维素钠。交联会降低水溶解度,同时还使材料在水中溶胀和吸收其重量的很多倍。在大部分片剂—包括饭食补充品—中其目的为帮助片剂快速崩解在胃肠道中。交联羧甲基纤维素可以通过首先浸泡粗纤维素在氢氧化钠中,然后使该纤维素与单氯乙酸钠反应形成羧甲基纤维素钠制备。过量的单氯乙酸钠缓慢地水解成乙醇酸,乙醇酸催化交联以形成交联羧甲基纤维素钠。化学地,交联羧甲基纤维素钠为交联的部分o-(羧甲基化的)纤维素的钠盐。基于药物剂型的总重量计,交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的重量含量优选在1.0至35wt.%,更优选5.0至35wt.%,还更优选1.0至15wt.%的范围内。优选地,在各种情况下,基于药物剂型的总重量计,交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的重量含量在7.0±6.0wt.%,更优选7.0±5.0wt.%,还更优选7.0±4.0wt.%,又更优选7.0±3.0wt.%,甚至更优选7.0±2.0wt.%,和最优选7.0±1.0wt.%的范围内。交联的交联羧甲基纤维素与线性羟丙基甲基纤维素(根据本发明的纤维素醚)的比较表明在其他相同的条件下,在二氯甲烷、二乙醚和乙酸乙酯中在添加和不添加氢氧化钠的情况下,交联的交联羧甲基纤维素提供比线性羟丙基甲基纤维素更好的对抗溶剂萃取的能力。在另一优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型不含此类交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠。在优选的实施方案中,聚氧化烯与交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的相对重量比在2.0:1至12:1,更优选3.0:1至11:1,还更优选3.5:1至10:1,又更优选4.0:1至9.5:1,最优选4.5:1至8.0:1和特别地5.0:1至7.5:1的范围内。当根据本发明的药物剂型还包含纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素时,纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素与交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的相对重量比在优选4:1至1:4,更优选3.5:1至1:3.5,还更优选3:1至1:3,又更优选2.5:1至1:2.5,最优选2:1至1:2和特别是1.5:1至1:1.5的范围内。当根据本发明的药物剂型还包含粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮时,粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮与交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的相对重量比优选在4:1至1:4,更优选3.5:1至1:3.5,还更优选3:1至1:3,又更优选2.5:1至1:2.5,最优选2:1至1:2和特别是1.5:1至1:1.5的范围内。在优选的实施方案中,交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠,均匀地分布在根据本发明的药物剂型中。优选地,麻黄碱组分和交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠,紧密地均匀地分布在所述药物剂型中从而所述药物剂型不含任何其中麻黄碱组分在不存在交联聚合物下存在或者其中交联聚合物在不存在麻黄碱组分下存在的部分。当膜包覆药物剂型时,交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠优选均匀地分布在药物剂型的芯中,即膜包衣优选不含交联聚合物。然而,此类膜包衣当然可以包含一种或多种聚合物,然而其优选不同于包含在所述芯中的交联聚合物。优选地,根据本发明的药物剂型包含粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮。所述粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮,不同于优选为羟丙基甲基纤维素的纤维素醚和优选为交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的交联聚合物(其可以任选也包含在根据本发明的药物剂型中)。优选地,所述粘合剂选自二糖、淀粉、改性淀粉、糖醇、聚乙烯基吡咯烷酮、和任何上述物质的混合物。聚乙烯基吡咯烷酮是特别优选的。优选地,相对于药物制剂的总重量计,粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮的重量含量在1.0至15wt.%的范围内。优选地,在各种情况下,基于药物剂型的总重量计,粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮的重量含量在7.0±6.0wt.%,更优选7.0±5.0wt.%,还更优选7.0±4.0wt.%,又更优选7.0±3.0wt.%,甚至更优选7.0±2.0wt.%,和最优选7.0±1.0wt.%的范围内。优选地,麻黄碱组分与粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮的相对重量比在1:1至7.5:1,更优选1.5:1至7:1,还更优选2:1至6.5:1,又更优选2.5:1至6:1,甚至更优选3:1至5.5:1,最优选3.5:1至5:1,和特别是4:1至4.5:1的范围内。在另一优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型不含此类粘合剂。在优选的实施方案中,聚氧化烯与粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮的相对重量比在2.0:1至12:1,更优选3.0:1至11:1,还更优选3.5:1至10:1,又更优选4.0:1至9.5:1,最优选4.5:1至8.0:1和特别是5.0:1至7.5:1的范围内。当根据本发明的药物剂型还包含纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素时,纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素与粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮的相对重量比在优选4:1至1:4,更优选3.5:1至1:3.5,还更优选3:1至1:3,又更优选2.5:1至1:2.5,最优选2:1至1:2和特别是1.5:1至1:1.5的范围内。当根据本发明的药物制剂还包含交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠时,交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠与粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮的相对重量比在优选4:1至1:4,更优选3.5:1至1:3.5,还更优选3:1至1:3,又更优选2.5:1至1:2.5,最优选2:1至1:2和特别是1.5:1至1:1.5的范围内。在优选的实施方案中,粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮,均匀地分布在根据本发明的药物剂型中。优选地,麻黄碱组分和粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮,紧密地均匀地分布在药物剂型中从而所述药物剂型不含任何其中麻黄碱组分在不存在粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮下存在或者其中粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮在不存在麻黄碱组分下存在的部分。当膜包覆药物剂型时,粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮优选均匀地分布在药物剂型的芯中,即膜包衣优选不含粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮。然而,此类膜包衣当然可能包含一种或多种聚合物,然而其优选不同于包含在所述芯中的优选为聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂。在优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型包含上文定义的优选为羟丙基甲基纤维素的纤维素醚,但优选不是上文定义的优选为交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的交联聚合物也不是上文定义的粘合剂。在另一优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型包含上文定义的优选为交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的交联聚合物,但优选不是上文定义的优选为羟丙基甲基纤维素的纤维素醚也不是上文定义的粘合剂。在又另一优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型包含上文定义的优选为聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂,但优选不是上文定义的优选为羟丙基甲基纤维素的纤维素醚也不是上文定义的优选为交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的交联聚合物。在又另一优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型包含上文定义的纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素与上文定义的交联聚合物优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的组合,但优选没有上文定义的粘合剂。在另一优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型包含上文定义的纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素与上文定义的粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮的组合,但优选没有上文定义的交联聚合物。优选地,所述药物剂型另外包含升高量的抗氧化剂,优选α-生育酚。已经令人惊讶地发现在标准条件下,与其他制剂相比,根据本发明的这种特别优选的药物剂型提供-在严苛条件下研磨之后获得的粗糙颗粒(88wt.%的粒度>1mm的材料,而其他制剂仅提供最多55wt.%的粒度>1mm的材料);-通过化学转化获得的低量脱氧麻黄碱;-可以在伏特加中萃取的低量伪麻黄碱;和-在进行或不进行采用氢氧化钠的先前处理下可以采用二乙醚或乙酸乙酯萃取的低量伪麻黄碱。在又另一优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型包含上文定义的交联聚合物优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠与上文定义的粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮的组合,但优选没有上文定义的优选为羟丙基甲基纤维素的纤维素醚。优选地,所述药物剂型另外包含升高量的抗氧化剂,优选α-生育酚。已经令人惊讶地发现在标准条件下,与其他制剂相比,根据本发明的这种特别优选的药物剂型提供-在严苛条件下研磨之后获得的粗糙颗粒(88wt.%的粒度>1mm的材料,而其他制剂仅提供最多55wt.%的粒度>1mm的材料);-通过化学转化获得的低量脱氧麻黄碱;-可以在伏特加中萃取的低量伪麻黄碱;和-在进行或不进行采用氢氧化钠的先前处理下可以采用二乙醚或乙酸乙酯萃取的低量伪麻黄碱。在进一步优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型包含上文定义的纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素与上文定义的交联聚合物优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠与上文定义的粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮的组合。优选地,根据本发明的药物剂型包含与下述物质组合的上文定义的粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮:-或者上文定义的交联聚合物优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠;-或上文定义的纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素;和在任一情况下,优选另外地升高量的抗氧化剂,优选α-生育酚。已经令人惊讶地发现聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)和交联羧甲基纤维素,特别是当彼此组合时,提供在研磨之后获得粗糙颗粒的药物剂型,如果药物剂型可以研磨的话。此外,当设法采用水和二乙醚从此类粗糙颗粒中萃取麻黄碱或伪麻黄碱时,形成稳定的乳液,即醚相没有与水相分离使得通过分液漏斗不能或至少很难萃取。此外,这表明聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)展现出在由试图从药物剂型中萃取麻黄碱或伪麻黄碱或试图将麻黄碱或伪麻黄碱化学转化成脱氧麻黄碱的滥用者常规使用的那些溶剂中的某一溶解度。这导致获得期望的所得中间萃取物或所得产物的杂质,由此污染了中间萃取物或最终产物并分别阻止其进一步的滥用和给药。在优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型另外包含增塑剂,其优选选自聚烷撑二醇、三醋精、脂肪酸、脂肪酸酯、蜡和微晶蜡。特别优选的增塑剂为聚乙二醇,例如peg6000。优选地,基于药物剂型的总重量计,增塑剂的重量含量优选在10±9wt.%的范围内。优选地,基于药物剂型的总重量计,所述增塑剂的重量含量在10±8wt.%,更优选10±7wt.%,还更优选10±6wt.%,又更优选10±5wt.%,甚至更优选10±4wt.%,和最优选10±3wt.%的范围内。除了麻黄碱组分,任选存在的聚氧化烯,任选存在的抗氧化剂,任选存在的增塑剂,任选存在的纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素,任选存在的交联聚合物优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠,和任选存在的粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮之外,根据本发明的药物剂型可以进一步包含成分,例如一种或多种常规药物赋形剂,例如填充剂、助流剂、粒化剂、抗凝剂、润滑剂、调味剂、染料和/或防腐剂。根据本发明的药物剂型优选为口服药物剂型,特别是片剂。然而,还可以通过不同的途径给予药物剂型,并因此所述药物剂型可以或者适用于口腔、舌下、直肠或阴道给药。植入也可以。在优选的实施方案中,所述药物剂型为多微粒,优选胶囊剂。在这些情况下,并非此类胶囊剂,而是包含在所述胶囊中的至少一部分颗粒具有至少300n的断裂强度。在另一优选的实施方案中,所述药物剂型为整料。优选地,所述药物剂型既不是膜形式也不是多微粒的。在优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型为圆形片剂。这个实施方案的片剂优选的直径为约1mm至约30mm的范围,特别是约2mm至约25mm,更特别是约5mm至约23mm,甚至更特别是约7mm至约13mm的范围;厚度为约1.0mm至约12mm,特别是2.0mm至约10mm,甚至更特别是约3.0mm至约9.0mm,甚至更特别是约4.0mm至约8.0mm的范围。在另一优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型为椭圆形片剂。这个实施方案的片剂优选的纵向延伸(长度延伸)为约1mm至约30mm,特别是约2mm至约25mm,更特别是约5mm至约23mm,甚至更特别是约7mm至约20mm的范围;和厚度为约1.0mm至约12mm,特别是约2.0mm至约10mm,甚至更特别是约3.0mm至约9.0mm,进一步甚至更特别是约4.0mm至约8.0mm的范围。根据本发明的药物剂型优选具有的重量为0.01至1.5g的范围,更优选0.05至1.2g的范围,还更优选0.1g至1.0g的范围,又更优选0.2g至0.9g的范围,和最优选0.25g至0.8g的范围。任选地,可以提供部分或完全地具有常规包衣的本发明的药物剂型。本发明的药物剂型优选为采用常规膜包衣组合物包覆的膜。合适的包衣材料为可商业上获得的,例如以商标和合适的材料的实例包括纤维素酯和纤维素醚,例如甲基纤维素(mc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基纤维素(hec)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)、乙基纤维素(ec)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(cap)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp);聚(甲基)丙烯酸酯,例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物;乙烯基聚合物,例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯;和天然成膜剂,例如虫胶。在一个特别优选的实施方案中,包衣为水溶性的。在一个优选的实施方案中,包衣基于聚乙烯醇,例如部分水解的聚乙烯醇,并可以另外含有聚乙二醇,例如macrogol3350和/或颜料。在另一优选的实施方案中,包衣基于羟丙基甲基纤维素,优选具有3至15mpa·s的粘度的hypromellose型2910。包衣可以耐胃液并根据释放环境的ph值溶解。通过这个包衣,能够确保根据本发明的药物剂型通过胃而不溶解并且活性成分仅在肠中释放。耐胃液的包衣优选在5至7.5的ph值下溶解。用于延迟释放活性成分和用于施加耐胃液的包衣的相应材料和方法是本领域技术人员已知的,例如从kurth.bauer,k.lehmann,hermannp.osterwald,rothgang,gerhart的"coatedpharmaceuticaldosageforms-fundamentals,manufacturingtechniques,biopharmaceuticalaspects,testmethodsandrawmaterials",第1版,1998,medpharmscientificpublishers获知。还可以施加包衣例如以改善药物剂型的美学效果和/或味道和可以吞噬它们的容易程度。包覆本发明的药物剂型还可以起到其他作用,例如改善稳定性和保质期。合适的包衣制剂包括成膜聚合物,例如聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素例如hypromellose,增塑剂例如二醇,例如丙二醇或聚乙二醇,遮光剂,例如二氧化钛,和膜光滑剂,例如滑石。合适的包衣溶剂为水和有机溶剂。有机溶剂的实例为醇,例如乙醇或异丙醇、酮,例如丙酮、或卤代烃,例如二氯甲烷。任选地,包衣可以容纳治疗有效量的一种或多种活性成分以提供所述麻黄碱组分的立即释放并因此提供由所述麻黄碱组分治疗的症状的立即缓解。本发明的包覆的药物剂型优选通过首先制备芯并随后使用常规技术例如包衣锅中包衣将所述芯包衣来制备。根据本发明,麻黄碱组分优选嵌入包含聚氧化烯的可控释放的基质中。从口服药物剂型可控释放活性成分是本领域技术人员已知的。出于说明书的目的,可控释放包括延迟释放、延缓释放、持续释放、延长释放等。可控或延长释放根据本发明优选理解为是指其中出于延长疗效的目的具有降低的摄入频率经相对长时间释放麻黄碱组分的释放方案。优选地,术语“延长释放”的含义是根据关于药物剂型的释放方案的命名法的欧洲指南(chmp)。这特别适用于经口给药。表达“至少部分延迟或延长释放”根据本发明涵盖确保包含在其中的阿片类药物(a)改性释放的任何药物剂型。所述药物剂型优选包含包衣或非包衣的药物剂型,其通过特定方法或通过两种可能的选择的组合采用特定的辅助物质制备从而有目的地改变释放速率或释放位置。在根据本发明的药物剂型的情况下,可控释放形式的释放时间方案可以例如如下改性:延缓释放、重复释放(repeatactionrelease)、延长释放和持续释放。出于说明书的目的,“可控释放”优选是指其中活性成分经时间的释放由制剂的类型和组成控制的产品。出于说明书的目的,“延缓释放”优选是指其中活性成分的释放延迟有限的滞后时间,随后释放不受阻碍的产品。出于说明书的目的,“重复释放”优选是指其中最初释放第一部分活性成分,随后释放至少进一部分的活性成分的产品。出于说明书的目的,“延长释放”优选是指其中在给药之后活性成分从制剂释放的速率经时间已经降低,从而保持治疗活性,以降低毒性作用的产品,或出于一些其他治疗目的。出于说明书的目的,“持续释放”优选是指配制药物的方式,使得其经长时间稳定地释放到身体中,由此降低给药频率。为了进一步详细了解,可以例如参照k.h.bauer,lehrbuchderpharmazeutischentechnologie,第6版,wvgstuttgart,1999;和eur.ph。优选地,药物剂型在1小时后提供优选最多60%,更优选最多40%,又更优选最多30%,还更优选最多20%和最优选最多17%的麻黄碱组分的释放。在2小时之后,优选最多80%,更优选最多60%,又更优选最多50%,还更优选最多40%和最优选最多32%。在3小时之后,优选最多85%,更优选最多65%,又更优选最多55%,还更优选最多48%和最优选最多42%。在4小时之后,优选最多90%,更优选最多75%,又更优选最多65%,还更优选最多55%和最优选最多49%。在7小时之后,优选最多95%,更优选最多85%,又更优选最多80%,还更优选最多70%和最优选最多68%。在10小时之后,优选最多99%,更优选最多90%,又更优选最多88%,还更优选最多83%和最优选最多80%。在13小时之后,优选最多99%,更优选最多95%,又更优选最多93%,还更优选最多91%和最优选最多89%。在一个优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型,其在如下体外条件下释放:在1小时之后至多40wt.%,在2小时之后至多55wt.%,在3小时之后至多70wt.%,和在4小时之后至多85wt.%的最初包含在药物剂型中的麻黄碱组分的总量。在另一优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型提供麻黄碱组分的立即释放。出于说明书的目的,立即释放优选是指在体外条件下在30分钟之后已经释放至少80wt.%的最初包含在药物剂型中的麻黄碱组分。立即释放优选通过多微粒药物剂型,优选胶囊形式,或mups制剂实现,其中至少一部分包含麻黄碱的各颗粒,优选全部此类颗粒具有至少300n的断裂强度。提供药理学上有活性的成分的立即释放的防损坏多微粒药物剂型从现有技术,例如从wo2008/107149、us20130028970和us20130028972已知,它们被引入作为参考。合适的体外条件是技术人员已知的。在这方面,其可以是指例如eur.ph。优选地,在以下条件下测量释放方案:配备有沉锤、75rpm、37±5℃、900ml模拟肠液ph6.8(磷酸盐缓冲剂)或ph4.5的桨式装置。在优选的实施方案中,所述桨的旋转速度提高到100rpm。优选地,每日给予一次、每日给予两次或每日给予三次根据本发明使用的药物剂型。优选地,根据本发明的药物剂型用于治疗,其中每日一次、或每日两次或每日三次给予所述药物剂型。因此,在优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型适合每日给予一次。在另一优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型适合每日给予两次。在又另一优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型适合每日给予三次。出于说明书的目的,“每日两次”是指在各个给药之间相等或基本相等的时间间隔,即大约每12小时,或不同的时间间隔,例如8和16小时或10和14小时。出于说明书的目的,“每日三次”是指在各个给药之间相等或基本上相等的时间间隔,即约每8小时,或不同的时间间隔,例如6、6和12小时;或7、7和10小时。根据本发明的药物剂型具有至少300n,优选至少500n的断裂强度。当药物剂型为整料,例如片剂时,此类整料药物剂型具有至少300n的断裂强度。当药物剂型为多微粒,例如胶囊剂时,优选并非胶囊材料而是至少一部分包含在胶囊中的颗粒具有至少300n的断裂强度。根据本发明的药物剂型优选为防损坏的。优选地,基于药物剂型的机械性能实现防损坏从而避免或至少基本上阻止粉碎。根据本发明,术语粉碎是指使用滥用者通常可获得的常规工具例如杵和臼、锤、槌或在用力下用于粉碎的其他常规工具进行的药物剂型的粉碎。因此,防损坏优选是指避免或至少基本上阻止使用常规工具进行的药物剂型的粉碎。优选地,根据本发明的药物剂型的机械性能,特别是其断裂强度,基本上依赖于聚氧化烯的存在和空间分布,不过其仅有的存在通常不足以实现所述性能。根据本发明的药物剂型的有利的机械性能可能不会通过制备药物剂型的常规方法通过简单地加工麻黄碱组分、聚氧化烯和任选地其他赋形剂自动地实现。实际上,必须选择用于制备的通常合适的装置并且必须调节关键的加工参数,特别是压力/力、温度和时间。因此,即使使用常规装置,一般必须施加工艺程序从而满足需要的标准。一般而言,可以获得展现出期望的性质的药物剂型,只要在制备药物剂型期间,合适的组分以合适的量暴露于足够的压力在足够的温度下持续足够的时间。因此,无论是否使用装置,必须施加工艺程序从而满足需要的标准。因此,断裂强度可与组成分开。根据本发明的药物剂型具有至少300n,优选至少500n,优选至少600n,更优选至少700n,还更优选至少800n,又更优选至少1000n,最优选至少1250n和特别是至少1500n的断裂强度。药物剂型的“断裂强度”(抗破碎性)是技术人员已知的。在这方面,其可以参考例如w.a.ritschel,dietablette,2.auflage,editiocantorverlagaulendorf,2002;hliebermannetal.,pharmaceuticaldosageforms:tablets,vol.2,informahealthcare;第2版,1990;andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,informahealthcare;第1版。出于说明书的目的,断裂强度优选定义为能够使药物剂型破裂所需要的力的值(=破裂力)。因此,出于说明书的目的,药物剂型优选在其破裂(即破裂成至少两个彼此分开的独立部分)时不展现出期望的断裂强度。在另一优选的实施方案中,然而,如果力降低在测量期间测量的最大力的25%(阈值)(参见下文),药物剂型视为破裂。根据本发明的药物剂型与常规药物剂型的区别在于,由于它们的断裂强度,它们不能通过采用常规工具例如杵和臼、锤、槌或用于粉碎的其他常规工具,特别是出于这个目的开发的装置(片剂压碎器)施加力粉碎。在这方面,“粉碎”是指破碎成小颗粒,其会立即释放在合适介质中的麻黄碱组分。常规片剂通常具有在任何延伸方向远低于200n的断裂强度。可以根据以下经验公式评价常规圆形片剂的断裂强度:断裂强度[以n计]=10x片剂直径[以mm计]。因此,根据所述经验公式,具有至少300n的断裂强度的圆形片剂需要至少30mm的直径。此类片剂,然而,不能吞服。上述经验公式优选不施加于本发明的药物剂型,其不是常规的而是相当特殊的。此外,实际的平均咀嚼力为约220n(参见例如p.a.proescheletal.,jdentres,2002,81(7),464-468)。这意味着具有远低于200n的断裂强度的常规片剂可以在自然咀嚼之后破碎,而根据本发明的药物剂型可能不会。此外,当施加约9.81m/s2的重力加速度时,500n对应于多于50kg的重力,即根据本发明的药物剂型可以优选承受多于50kg的重量而不被粉碎。测量药物剂型的断裂强度的方法是技术人员已知的。合适的装置为可商购的。例如,可以根据eur.ph.5.0、2.9.8或6.0,2.09.08"resistancetocrushingoftablets"测量断裂强度(抗破碎性)。测试意欲在限定的条件下测量防止片剂破碎的能力,由通过破碎使它们破坏所需要的力测量。装置由2个彼此面对的钳口构成,其中一个朝向另一个移动。钳口的平面与移动方向垂直。钳口的破碎表面是平的并且大于与片剂接触的区域。使用具有1n的精度的系统校准装置。将片剂置于钳口之间,在适用的情况下,考虑形状、灰点和刻印;对于每个测量,关于施加力的方向(和其中测量断裂强度的延伸方向)以相同的方式将片剂定向。测量在10个片剂上进行,注意片剂的全部片段已经在每次测定之前移走。结果表示成测量的力的平均值、最小值和最大值,全部以n表示。可以在usp中找到断裂强度(破坏力)的类似描述。或者可以根据其中所述的方法测量断裂强度,其中记载断裂强度为导致片剂在特定平面中破裂(即破坏)所需要的力。片剂一般置于两个压板之间,移动其中一个以向片剂施加足够的力从而导致破裂。对于常规的圆形(圆截面)片剂,载荷跨越它们的直径发生(有时称为径向载荷),破裂发生在所述平面上。片剂的破坏力通常在药物文献中称为硬度;然而,这个术语的使用是误导的。在材料科学中,术语硬度是指防止表面被小针穿透或压痕的能力。术语破碎强度还频繁地用于描述片剂对施加压力载荷的抵抗力。尽管这个术语描述测试的本来性质比硬度更精确,但其暗示片剂实际上在测试期间破碎,其实通常不然。或者,可以根据wo2005/016313、wo2005/016314和wo2006/082099测量断裂强度(抗破碎性),其可以被视为在eur.ph中所述的方法的变体。用于测量的装置优选为"zwickz2.5"材料测试机,fmax=2.5kn,其中最大拉力为1150mm,其应该设置成一个柱和一个锭子,100mm的后间隙(clearancebehind)和可在0.1至800mm/min之间调节的测试速度并采用testcontrol软件。使用具有拧入式插件和汽缸(直径10mm)的压力活塞、测力传感器,fmax.1kn,直径=8mm,等级0.5从10n,等级1从2n至iso7500-1,根据din55350-18采用制造商的测试证书m(zwick总力fmax=1.45kn)进行测试(全部装置来自zwickgmbh&co.kg,ulm,germany),其中对于测试机,订单号为btc-fr2.5th.d09,对于测力传感器,订单号为btc-lc0050n.p01,对于扶正器,订单号为bo70000s06。在本发明的优选实施方案中,通过断裂强度测试机,例如ht100型或ht1型(allschwil,switzerland)测量断裂强度。ht100和ht1都可以根据两个不同的测试原理测量断裂强度:恒定速度(其中以恒定速度(可从5-200mm/min调节)移动测试钳口)或恒定力(其中测试钳口线性增加力(可从5-100n/s调节))。原则上,两个测试原理都适合测量根据本发明的药物剂型的断裂强度。优选地,以恒定速度,优选以120mm/min的恒定速度测量断裂强度。在优选的实施方案中,如果破裂成至少两个分开的片,则药物剂型视为破坏。根据本发明的药物剂型优选在宽温度范围内展现出机械强度,除了断裂强度(抗破碎性)之外,任选还有充分的硬度、抗冲击性、冲击弹性、拉伸强度和/或弹性模量,任选地在低温(例如低于-24℃、低于-40℃或在液氮中)也如此,因为其实际上不能通过自然咀嚼、在臼中研磨、捣碎等粉碎。因此,优选地,在延伸e1的方向上,根据本发明的药物剂型的相对高的断裂强度甚至在低温或非常低温下也保持,例如当最初冷冻药物剂型以提高其脆性,例如至低于-25℃、低于-40℃或甚至在液氮中的温度。根据本发明的药物剂型的特征在于某种程度的断裂强度。这并不意味着药物剂型也必须展现出某一程度的硬度。硬度和断裂强度是不同的物理性质。因此,药物剂型的防损坏性不必然取决于药物剂型的硬度。例如,分别由于其断裂强度、冲击强度、弹性模量和拉伸强度,当施加外力,例如使用锤时,药物剂型优选可以变形,例如可塑地,但不能被粉碎,即破碎成大量的碎片。换言之,根据本发明的药物剂型的特征在于某一程度的断裂强度,但不必然还在于某一程度的形状稳定性。因此,在说明书的意义中,当在特定的延伸方向上施加力时变形但不破裂(塑性变形或塑性流动)的药物剂型优选视为在所述延伸方向上具有期望的断裂强度。优选地,根据本发明的药物剂型提供防止麻黄碱组分化学转化成脱氧麻黄碱的能力,优选在“shakeandbake一锅法”的条件下,优选在实验部分进一步详述的特定条件下,从而所得脱氧麻黄碱的量不多于20mol.%,更优选不多于15mol.%,还更优选不多于10mol.%,又更优选不多于5.0mol.%,甚至更优选不多于2.5mol.%,和最优选不多于1.0mol.%的最初包含在药物剂型中的麻黄碱组分的总摩尔量。在优选的实施方案中,特别当试图通过“shakeandbake一锅法”,即在没有任何萃取麻黄碱组分的先前想法的情况下,使麻黄碱组分直接转化成脱氧麻黄碱时,所得脱氧麻黄碱的量不多于2.0mol.%,更优选不多于1.8mol.%,还更优选不多于1.6mol.%,又更优选不多于1.4mol.%,甚至更优选不多于1.2mol.%,和最优选不多于1.0mol.%的最初包含在药物剂型中的麻黄碱组分的总摩尔量。优选地,根据本发明的药物剂型还提供防止在通过水性或有机溶剂例如二乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷从药物剂型中萃取麻黄碱组分之后使麻黄碱组分化学转化成脱氧麻黄碱的能力,使得所得脱氧麻黄碱的量不多于20mol.%,更优选不多于15mol.%,还更优选不多于10mol.%,又更优选不多于5.0mol.%,甚至更优选不多于2.5mol.%,和最优选不多于1.0mol.%的最初包含在药物剂型中的麻黄碱组分的总摩尔量。在优选的实施方案中,特别是当相当大量的麻黄碱组分能够从药物剂型中萃取例如最多至80wt.%时,当试图将由此萃取的麻黄碱组分化学转化成脱氧麻黄碱时,由于存在共萃取的赋形剂,所得脱氧麻黄碱的量不多于5.0mol.%,更优选不多于4.5mol.%,还更优选不多于4.0mol.%,又更优选不多于3.5mol.%,甚至更优选不多于3.0mol.%,和最优选不多于2.5mol.%的最初包含在药物剂型中的麻黄碱组分的总摩尔量。在根据本发明的药物剂型的优选实施方案中,-相对于药物剂型的总重量计,麻黄碱组分的重量含量在10至50wt.%,更优选20至40wt.%的范围内;和/或-所述药物剂型包含聚氧化烯,其中-相对于药物剂型的总重量计,聚氧化烯的重量含量在25至65wt.%,更优选30至60wt.%,还更优选35至55wt.%,又更优选40至50wt.%的范围内;和/或-聚氧化烯与麻黄碱组分的相对重量比在3:1至1:2,更优选2.5:1至1:1.5,又更优选2:1至1:1的范围内;和/或-所述聚氧化烯具有至少500,000g/mol,更优选至少750,000g/mol,又更优选至少1,000,000g/mol的重均分子量;和/或-所述药物剂型包含抗氧化剂,优选α-生育酚,其中-相对于药物剂型的总重量计,抗氧化剂,优选α-生育酚的重量含量为至少0.5wt.%,更优选至少0.75wt.%,还更优选至少1.0wt.%,又更优选至少1.25wt.%;和/或-麻黄碱组分与抗氧化剂优选α-生育酚的相对重量比在35:1至5:1,更优选30:1至10:1,还更优选至少25:1至15:1,又更优选至少21:1至19:1的范围内;和/或-所述药物剂型包含纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素,其中-相对于药物剂型的总重量计,纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素的重量含量在0.5至20wt.%,更优选1.0至15wt.%,还更优选2.5至12.5wt.%,又更优选5.0至10wt.%的范围内;和/或-麻黄碱组分与纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素的相对重量比在5.5:1至3:1,更优选5:1至3.5:1,还更优选4.5:1至4:1的范围内;和/或-所述药物剂型包含粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮,其中-相对于药物剂型的总重量计,粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮的重量含量在0.5至20wt.%,更优选1.0至15wt.%,还更优选2.5至12.5wt.%,又更优选5.0至10wt.%的范围内;和/或-麻黄碱组分与粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮的相对重量比在5.5:1至3:1,更优选5:1至3.5:1,还更优选4.5:1至4:1的范围内;和/或-纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素与粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮的相对重量比在2.5:1至1:2.5,更优选2:1至1:2,还更优选1.5:1至1:1.5的范围内。在根据本发明的药物剂型的优选实施方案中,-相对于药物剂型的总重量计,麻黄碱组分的重量含量在10至50wt.%,更优选20至40wt.%的范围内;和/或-所述药物剂型包含聚氧化烯,其中-相对于药物剂型的总重量计,聚氧化烯的重量含量在25至65wt.%,更优选30至60wt.%,还更优选35至55wt.%,又更优选40至50wt.%的范围内;和/或-聚氧化烯与麻黄碱组分的相对重量比在3:1至1:2,更优选2.5:1至1:1.5,还更优选2:1至1:1的范围内;和/或-聚氧化烯具有至少500,000g/mol,更优选至少750,000g/mol,还更优选至少1,000,000g/mol的重均分子量;和/或-药物剂型包含抗氧化剂,优选α-生育酚,其中-相对于药物剂型的总重量计,抗氧化剂优选,α-生育酚的重量含量为至少0.5wt.%、更优选至少0.75wt.%,还更优选至少1.0wt.%,又更优选至少1.25wt.%;和/或-麻黄碱组分与抗氧化剂,优选α-生育酚的相对重量比在35:1至5:1,更优选30:1至10:1,还更优选25:1至15:1,又更优选21:1至19:1的范围内;和/或-药物剂型包含交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠,其中-相对于药物剂型的总重量计,交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的重量含量在0.5至20wt.%,更优选1.0至15wt.%,还更优选2.5至12.5wt.%,又更优选5.0至10wt.%的范围内;和/或-麻黄碱组分与交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的相对重量比在5.5:1至3:1,更优选5:1至3.5:1,还更优选4.5:1至4:1的范围内;和/或-药物剂型包含粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮,其中-相对于药物剂型的总重量计,粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮的重量含量在0.5至20wt.%,更优选1.0至15wt.%,还更优选2.5至12.5wt.%,又更优选5.0至10wt.%的范围内;和/或-麻黄碱组分与粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮的相对重量比在5.5:1至3:1,更优选5:1至3.5:1,还更优选4.5:1至4:1的范围内;和/或-交联聚合物,优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠与粘合剂,优选聚乙烯基吡咯烷酮的相对重量比在2.5:1至1:2.5,更优选2:1至1:2,还更优选1.5:1至1:1.5的范围内。根据本发明的药物剂型的特别优选的组合物编辑成本文下表中的实施方案a1至a48(根据这些实施方案,根据本发明的药物剂型以特定量包含特定成分但可以另外包含其他成分):在上表中,全部百分比都为相对于药物剂型的总重量的重量百分比。优选地,根据本发明的药物剂型通过热熔融挤出制备。优选地,根据本发明的药物剂型通过热成形制备,但还可以使用其他热成形方法从而制备根据本发明的药物制剂,例如在升高的温度下加压模塑或加热片剂,其通过在第一步中常规压缩制备并然后在第二步中在高于片剂中的聚合物的软化温度下加热以形成硬片剂。在这方面,热成形是指在加热之后质块的成形或模塑。在优选的实施方案中,药物剂型通过热熔融挤出热成形。在优选的实施方案中,加热各成分的混合物,并随后在足以实现期望的机械性能例如断裂强度等方面的条件(时间、温度和压力)下压缩。这个技术可以例如通过或者被加热和/或填充经加热的混合物的压片工具实现,所述经加热的混合物随后在不进一步供热的情况下或在同时另外供热的情况下压缩。在另一优选的实施方案中,加热各成分的混合物,并同时在足以实现期望的机械性能例如断裂强度等方面的条件(时间、温度和压力)下压缩。这个技术可以例如通过具有一个或多个加热区的挤出机实现,其中加热混合物并同时对其施以挤出力,最终导致获得经加热的混合物的压缩。在又另一实施方案中,在环境条件下在足够的压力下压缩各成分的混合物并随后在足以实现期望的机械性能例如断裂强度等方面的条件(时间、温度)下加热(固化)。这个技术可以例如通过固化炉实现,在固化炉中,在足够的温度下固化经压缩的制品足够时间,优选在不施加任何进一步压力的情况下进行。此类方法进一步在例如us2009/0081290中描述。用于制备根据本发明的颗粒的特别优选的方法涉及热熔融挤出。在这个方法中,根据本发明的颗粒通过热成形并辅助有挤出机制备,优选没有挤出物的任何可观察到的后续变色。在优选的实施方案中,通过热熔融挤出,优选通过双螺杆挤出机制备药物剂型。熔融挤出优选提供熔融挤出线材,其优选切割成整料,其然后被压缩和成形为片剂。在这方面,术语“片剂”优选不理解为通过压缩粉末或颗粒(compressi)制备的药物剂型而是理解为成形的挤出物。优选地,通过冲模和冲床,优选从通过熔融挤出获得的整料质块实现压缩。如果通过熔融挤出获得,优选采用展现出环境温度即20至25℃范围的温度的整料质块进行压缩步骤。通过挤出获得的线材可以被施以压缩步骤或可以在压缩步骤之前切割。这个切割可以通过常规技术,例如使用旋转刀或压缩空气进行。或者,成形可以如ep-a240906所述通过挤出物在两个反向旋转压辊之间经过并直接成形为片剂进行。当然也可能对挤出的线材施以压缩步骤或在温热时施以切割步骤,即差不多在挤出步骤之后立即进行。优选通过双螺杆挤出机进行挤出。根据本发明的药物剂型可以通过不同方法制备,其中特别优选的方法在下文中更详细地解释。几个合适的方法已经在现有技术中记载。在这方面,可以参考例如wo2005/016313、wo2005/016314、wo2005/063214、wo2005/102286、wo2006/002883、wo2006/002884、wo2006/002886、wo2006/082097和wo2006/082099。本发明还涉及可通过下文中所述的任何方法获得的药物剂型。一般而言,用于制备根据本发明的药物剂型的方法优选包括以下步骤:混合全部成分;任选地,使从步骤(a)获得的混合物预成形,优选通过施加热和/或力至从步骤(a)获得的混合物进行,施加的热的量优选不足以加热聚氧化烯至其软化点;通过施加热和力使该混合物硬化,并且在该过程之后降低热和力,其能够在施加力期间和/或之前施加热,并且施加的热的量足以加热聚氧化烯至少至其软化点;任选地,分割(singulating)经硬化的混合物;任选地,使药物剂型成形;和任选地,提供膜包衣。可以直接供应热量,例如通过接触或通过热气体例如热空气,或借助于超声直接供应热;或通过摩擦和/或剪切间接供应热。可以施加力和/或可以例如通过直接压片或借助于合适的挤出机,特别是通过配备有两个螺杆的螺杆挤出机(双螺杆挤出机)或通过行星齿轮挤出机使药物剂型成形。可以在通过施加热和力(步骤(c))使混合物硬化期间或在随后的步骤(步骤(e))中提供药物剂型的最终形状。在这两种情况下,全部组分的混合物优选为塑化状态,即优选地,在至少高于聚氧化烯的软化点的温度下进行成形。然而,在较低温度,例如环境温度下的挤出也是可以的并且可能是优选的。可以例如通过包括适当形状的冲模和冲床的压片机进行成形。用于制备本发明的药物剂型的特别优选的方法涉及热熔融挤出。在这个方法中,通过借助于挤出机的热成形,优选在没有任何可观察的随后的挤出物变色的情况下生产根据本发明的药物剂型。这个方法的特征在于a)混合全部组分,b)在至少达聚氧化烯的软化点下在挤出机中加热所得混合物并通过施加力通过挤出机的出口孔口挤出,c)分割静止可塑的挤出物并成形为药物剂型或d)使经冷却的和任选再加热的经分割的挤出物成形为药物剂型。还可以在挤出机中继续根据方法步骤a)的组分的混合。还可以本领域技术人员已知的混合机混合所述组分。所述混合机可以,例如为辊式混合机(rollmixer)、摇动式混合机(shakingmixer)、剪切混合机(shearmixer)或桨式混合机(compulsorymixer)。通过具有至少一个膛(bore)的冲模从挤出机挤出在混合机中至少加热至聚氧化烯的软化点的混合物(优选熔融)。根据本发明的方法需要使用适当的挤出机,优选螺杆挤出机。特别优选配备有两个螺杆的螺杆挤出机(双螺杆挤出机)。优选进行所述挤出使得线材由于挤出导致的膨胀不超过30%,即当使用具有直径为例如6mm的膛的冲模时,挤出的线材应该具有不超过8mm的直径。更优选地,线材的膨胀不超过25%,还更优选不超过20%,最优选不超过15%,并特别是不超过10%。优选地,在不存在水的情况下(即不添加水)进行挤出。然而,可能存在痕量水(例如由空气湿度导致)。挤出机优选包括至少两个温度区,其中至少加热混合物至在第一区中前面的(preceding)聚氧化烯的软化点,所述第一区在进料区和任选混合区的下游。混合物的生产量优选为1.0kg/h至15kg/h。在优选的实施方案中,生产量为1至3.5kg/h。在另一优选的实施方案中,生产量为4至15kg/h。在一个优选的实施方案中,模头压力在25至100bar的范围内。尤其可以通过冲模几何结构、温度曲线和挤出速度调节模头压力。冲模几何形状或膛的几何形状是自由选择的。所述冲模或膛可能因此展现出圆形、椭圆或卵状截面,其中所述圆形截面优选具有0.1mm至15mm的直径,所述椭圆形截面优选具有21mm的最大纵向延伸和10mm的横向延伸。优选地,所述冲模或膛具有圆形截面。可以加热或冷却根据本发明使用的挤出机的外壳。布置相应的温度控制,即加热或冷却,使得待挤出的混合物展现出至少对应于聚氧化烯的软化温度的平均温度(产品温度)并且不升高至高于可能损坏待处理的麻黄碱组分的温度。优选地,调节待挤出的混合物的温度至低于180℃,优选低于150℃,但至少至聚氧化烯的软化温度。典型的挤出温度为120℃和130℃。在优选的实施方案中,挤出机转矩在30至95%的范围内。尤其可以通过冲模几何形状、温度曲线和挤出速度调节挤出机转矩。在熔融混合物的挤出和任选的一根或多根挤出的线材的冷却之后,优选分割挤出物。可以优选通过横切刀或旋转刀、喷水式裁剪刀、金属丝、刀片或借助于激光切割机切割挤出物进行这个分割。优选地,在可以例如通过脱氧剂实现的无氧气氛下进行任选分割的挤出物的立即或最终储存或根据本发明的药物剂型的最终成形。经分割的挤出物可以加压成形为片剂从而给予药物剂型最终形状。通过控制挤出机中传输装置的旋转速度和其几何形状并通过以在挤出机中增加挤出塑化混合物所需的压力(优选在挤出之前立即进行)的方式控制出口孔口的尺寸从而调节在挤出机中施加到至少塑化的混合物上的力。对于各特定组合物,导致获得具有期望机械性能的药物剂型所需的挤出参数可能通过简单的初步测试实现。例如,但不受限,可以通过zse18或zse27型双螺杆挤出机(螺杆直径为18或27mm)(leistritz,nürnberg,germany)进行挤出。可以使用具有偏心端的螺杆。可以使用具有直径为7、8或9mm的圆形膛的可加热冲模。可以例如将挤出参数调节成以下值:螺杆的旋转速度:120upm;对于zse18而言,递送速度为2kg/h,对于zse27而言,递送速度为8kg/h;产品温度:冲模前125℃,冲模后135℃;和夹套温度:110℃。优选地,通过双螺杆挤出机或行星齿轮挤出机进行挤出,双螺杆挤出机(共转或反转)是特别优选的。优选连续进行用于制备根据本发明的药物剂型的方法。优选地,该方法涉及全部组分的均匀混合物的挤出。如果由此获得的中间体,例如通过挤出获得的线材展现出均匀的性质则是特别有利的。特别期望均匀密度、活性成分的均匀分布、均匀机械性质、均匀的孔隙率、均匀的表面外观等。只有在这些情况下,药物性质的均匀性,例如释放曲线的稳定性,才可以确保并且可以保持低的不良品的量。本发明的另一方面涉及用于治疗优选选自组织充血、水肿和鼻塞的疾病、病症或病况的根据本发明的药物剂型。本发明的另一方面涉及麻黄碱组分用于制备根据本发明的药物剂型的用途,所述药物剂型用于治疗优选选自组织充血、水肿和鼻塞的疾病、病症或病况。本发明的其他方面涉及用于治疗优选选自组织充血、水肿和鼻塞的疾病、病症或病况的方法,包括给予有需要的对象根据本发明的药物剂型。优选地,口服给予根据本发明使用的药物剂型。优选地,所述对象为人类。此外,本发明涉及用于预防和/或治疗优选选自组织充血、水肿和鼻塞的疾病、病症或病况的方法,该方法包括提供或给予根据本发明的药物剂型,从而防止麻黄碱组分化学转化成脱氧麻黄碱,特别是涉及通过机械作用和/或溶剂萃取进行的药物剂型的粉碎。优选地,所述机械作用选自在臼中研磨、捣碎和使用用于粉碎常规药物剂型的装置。本发明的另一方面涉及上述的根据本发明的药物剂型用于阻止或防止麻黄碱组分化学转化成脱氧麻黄碱或其生理学上可接受的盐的用途。以下实施例进一步示例本发明但不理解成限制其范围:实施例1-切棒(cutrods)的制备a)本发明制剂通过热熔融挤出制造具有以下组成的切棒:每个切棒具有400mg的总重量。称重并筛分伪麻黄碱盐酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、α-生育酚和全部其他成分。混合粉末并重量分析地计量至挤出机中。通过配备有直径为5mm的可加热圆形冲模的zse18型的双螺杆挤出机(leistritz,nürnberg,germany)进行热熔融挤出。在传送带上冷却热挤出物并将经冷却的挤出线材分割成切棒。b)对比制剂将本发明制剂a至f与据说能够提供防损坏性的伪麻黄碱的三种商业制品即(对比物a)、(对比物b)和zephrex-softgels(对比物c)比较。实施例2-与切棒的机械强度有关的防损坏性采用常规用于毁坏的各种工具包括锤、咖啡磨、勺、刀、臼、(calosityplane,cornparer)、钳等测试在实施例1中获得切棒的机械性能。提供毁坏切棒的最有效工具。然而,筛分析表明至少95wt.%的所得片段不小于0.21mm,并且45至88wt.%的所得片段大于1mm。因此,全部切棒都具有提高的断裂强度。实施例3-生物利用度和在水性介质中的溶解根据本发明制剂a至f的全部切棒在体外条件下都提供伪麻黄碱的延长释放。在水和含水乙醇中,毁坏的切棒提供类似于对比物a和b的溶解。从在水中的结果,可以得出结论:根据制剂a至f的本发明的切棒应该具有与对比物a和b类似或相同的生物利用度。实施例4-与转化成脱氧麻黄碱的化学转化能力相关的防损坏性关于伪麻黄碱至脱氧麻黄碱的化学转化,测试在实施例1中获得的切棒的防损坏性。两种途径都进行研究,a)根据一锅法的化学转化和b)在采用有机溶剂萃取之后的化学转化。a)一锅转化法(shakeandbake一锅法)研究是否能够通过直接的一锅转化法从伪麻黄碱合成脱氧麻黄碱(采用锂的还原)。出于这个目的,通过机械毁坏制剂a和f的切棒,而通过商业咖啡磨机械毁坏制剂b、c、d和e的切棒。在咖啡磨中研磨对比物c的软胶囊。使用咖啡磨最大程度地降低软胶囊的粒径持续约30s。研磨产生厚的蜡质物质,其必须从咖啡磨的侧面刮掉。保持未研磨的软胶囊的部分,但总体来说,经研磨的材料用于进行一锅实验的目的。为了模拟shakeandbake一锅法,在塑料的加压充气饮料瓶中将由此获得的材料与乙醚/己烷混合物混合。添加硝酸铵、锂、氢氧化钠和少量水并封闭这个瓶子(还参见r.turkington,chemicalsusedforillegalpurposes,aguideforfirstresponderstoidentifyexplosives,recreationaldrugs,andpoisons,johnwiley&sons2010,第247页)。摇动该容器并周期性地释放形成的压力并进一步地添加氢氧化钠。根据形成的标准程序在nms实验室(us)进行测试。通过lc-ms检测该反应的过程。在各个时间点对小份样品进行取样并稀释用于分析。在下文的表格中示出结果:本发明制剂a–f的反应相对“猛烈”;在多个场合,观察到突然燃烧并随着反应进行发生显著的压力升高和冒烟。结果,出于安全考虑,这些反应进行至仅1.5小时。对比物反应是较温和的反应并进行至3小时。另外,在反应容器底部放置的切棒材料似乎捕获锂,当添加第二条时发生聚集并进行反应一段时间。当释放压力时,材料展开,并且当对容器重新加压时回到溶液中。如上文对比数据表明的,与对比物a、b和c相比,根据本发明的完整切棒提供基本上改善的防止通过直接一锅转化法从伪麻黄碱转化成脱氧麻黄碱的能力。比较本发明的制剂a–f与对比物a、b和c,使用本发明的制剂基本上没有产生脱氧麻黄碱;代替地,与在分析对比物a、b和c中观察到的伪麻黄碱浓度经时间的降低不同,经时间释放伪麻黄碱。b)萃取的材料的化学转化还研究是否在采用各种有机溶剂从机械毁坏的材料萃取之后可以从伪麻黄碱合成脱氧麻黄碱。出于那个目的,在各种相对比率和ph范围的各种溶剂包括二乙醚:水、乙酸乙酯:水和二氯甲烷:水中测试伪麻黄碱的萃取能力。在大部分二乙醚萃取中,粘性材料阻止分液漏斗的打开,使其难以排出水层。总而言之,萃取实验表明伪麻黄碱更有效地萃取进入二氯甲烷并且在少数情况下进入乙酸乙酯中。研磨本发明制剂c、d和e以及对比物a和b并采用适当的溶剂萃取。干燥萃取物并且测试脱氧麻黄碱是否能够以类似于上文的shakeandbake一锅法通过采用锂还原从萃取的伪麻黄碱合成。在下文的表格中示出结果:制剂溶剂产生的脱氧麻黄碱(%)回收的伪麻黄碱(wt.%)d二乙醚0.00.5d二氯甲烷1.122.8c二氯甲烷7.141.7e二氯甲烷0.636.0e乙酸乙酯2.75.9对比物a二氯甲烷54.058.7对比物b二氯甲烷10.85.9与一锅转化法实验比较,本发明的制剂c、d和e在所有情况下都提供比对比物a和b更少的脱氧麻黄碱。当前第1页12当前第1页12
当前第1页1 2 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1