包含快速释放外包衣的口服剂型的制作方法

本发明的方面涉及含有快速释放外包衣的口服剂型，该快速释放外包衣包含调味剂(flavoring)，特别是涉及含有快速释放包衣的口服剂型，该快速释放包衣允许在使用者的口腔中释放感觉剂(sensate)。
背景技术：
：口服剂型如片剂、囊片(caplet)和胶囊通常用于治疗或缓解与各种疾病相关的症状。将一种活性成分或多种活性成分配制到剂型中，使得在施用时，使用者吞服剂型，该剂型在使用者的胃中溶解并且活性物被吸收并治疗使用者。众所周知，剂型可以涂有各种类型的包衣，以在给药后保护剂型免于降解或改变剂型的释放特性。例如，剂型可以涂有肠溶包衣以防止剂型溶解在胃中，而是使其溶解在ph较高的小肠中。口服剂型的缺点之一在于，因为它们由使用者口服和吞服，使用者不会立即感觉到药物的作用。一些口服剂型被设计成溶解在口腔中，例如含有尼古丁的锭剂。在这些情况下，需要将锭剂长时间保持在口中以使其完全溶解。然后尼古丁通过使用者的口腔吸收，并且在短时间内，使用者察觉活性成分的效果。然而，在许多情况下，如上所述的剂型是不实用的。首先，由于各种原因，许多活性成分不会通过口腔吸收，例如，活性成分在口腔的ph下是不溶的。然而，在更实际的层面上，许多用户不希望长时间将片剂或囊片放在口中，导致用户顺应性的问题。由于上述这些问题，优选将口腔剂型涂覆外包衣，其将在口腔中快速释放调味剂或感觉剂，从而为使用者提供直接益处。益处可以是物理益处，例如舒缓效果。例如，如果使用者正在服用口服剂型来治疗感冒和/或流感的症状，则物理益处可以是对使用者喉咙痛的舒缓作用。在其他情况下，益处可以是心理上的。例如，麻刺或温热的感觉可以触发用户感觉药物正在起作用或将很快起作用以减少或消除其症状。当口服剂型旨在溶解于口腔中时，例如在尼古丁是活性成分的情况下，用快速释放层涂覆锭剂将是有益的，所述快速释放层在尼古丁释放之前释放调味剂或感觉剂。这种调味剂或感觉剂的释放可导致渴望缓解，但也可能使得口腔为强烈、令人不快的尼古丁味道做好准备。已经证明向使用者提供这样的益处是困难的，因为先前的尝试已经导致在使用者吞服剂型之前外包衣没有足够快地释放调味剂或感觉剂以给使用者带来益处或体验。因此，非常需要用于口服给药剂型的包衣，其可以在使用者吞服剂型之前更快地向使用者传递益处或体验。技术实现要素：本发明的方面涉及一种口服剂型，其包含：含有一种或多种活性成分的核；和快速释放外包衣，所述外包衣包含：水溶性聚合物；糖或糖醇或其组合；和调味剂。本发明其它方面涉及一种口服剂型，其包含：含有对乙酰氨基酚、右美沙芬、苯肾上腺素的核；包含羟丙基甲基纤维素的中间包衣；和快速释放外包衣，其包含：羟丙基甲基纤维素；麦芽糊精；和热感觉剂(wamiingsensate)。本发明其它方面涉及一种口服剂型，其包含：含有约300mg至约400mg对乙酰氨基酚、约5mg至约15mg右美沙芬和约2.5mg至约7.5mg苯肾上腺素的核；包含约10mg至约20mg羟丙基甲基纤维素的中间包衣；和快速释放外包衣，其包含：约2mg至约6mg羟丙基甲基纤维素；约3mg至约5mg麦芽糊精；和约0.5mg至约2.5mg热感觉剂。本发明其它方面涉及一种口服剂型，其包含：含有对乙酰氨基酚、苯海拉明和苯肾上腺素的核；包含羟丙基甲基纤维素的中间包衣；和快速释放外包衣，其包含：羟丙基甲基纤维素；麦芽糊精；和热感觉剂。本发明其它方面涉及一种口服剂型，其包含：含有约300mg至约400mg对乙酰氨基酚、约10mg至约15mg苯海拉明和约2.5mg至约7.5mg苯肾上腺素的核；包含约10mg至约20mg羟丙基甲基纤维素的中间包衣；和快速释放外包衣，其包含：约2mg至约6mg羟丙基甲基纤维素；约3mg至约5mg麦芽糊精；和约0.5mg至约2.5mg热感觉剂。本发明其它方面涉及一种方法，其包括：将上述要求保护的任一项的口服剂型放进使用者的口腔；将口服剂型保持在使用者的口腔中直到使用者察觉到感官体验；和吞服口服剂型。本发明其它方面涉及治疗感冒和/或流感、过敏或尼古丁渴望的症状的方法，包括向需要的人受试者给药本发明所述的口服剂型。本发明其它方面涉及治疗感冒和/或流感症状的方法，包括向需要的人受试者给药本发明所述的口服剂型。本发明其它方面涉及本发明所述的口服剂型用于治疗感冒和/或流感；过敏或尼古丁渴望的症状的用途。本发明其它方面涉及本发明所述的口服剂型用于治疗感冒和/或流感症状的用途。附图简述图1显示了受访者从本发明的口服剂型察觉感觉剂的速度的图。发明详述本发明的方面涉及一种口服剂型，其包含含有一种或多种活性成分的核和快速释放外包衣。该快速释放外包衣包含：水溶性聚合物；糖或糖醇，或其组合；和调味剂。本发明公开的口服剂型是对现有口服剂型的改进，至少因为快速释放外包衣允许调味剂比传统的包衣口服剂型更快地释放。这种调味释放的增加的速度可以为正在经历需要快速缓解症状的用户提供益处。尽管调味剂不一定提供症状的缓解，但是认为快速释放的感觉剂可以为使用者提供舒缓效果，或者可以分散使用者的渴求注意力或分散他们对患病的症状的注意力。另外，感觉剂可以向使用者提供剂型中的活性成分正在起作用或将很快起作用的指示。快速释放外包衣包含：水溶性聚合物；糖或糖醇，或其组合；和调味剂。除非另有所述，该水溶性聚合物可为单一水溶性聚合物或水溶性聚合物的混合物。合适的水溶性聚合物可包括，例如，烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羟基烷基烷基纤维素、聚环氧烷、羧基烷基纤维素酯甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮与环氧乙烷和环氧丙烷共聚物的组合或其组合。在一些实施方案中，烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羟基烷基烷基纤维素、聚环氧烷或其组合。在一些实施方案中，所述水溶性聚合物为烷基纤维素或羟基烷基纤维素。在优选实施方案中，所述水溶性聚合物为羟基烷基纤维素。在更优选的实施方案中，水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，所述水溶性聚合物为羟基烷基纤维素和聚乙二醇的组合。在一个优选实施方案中，所述水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇的组合。水溶性聚合物可在包衣中存在的量为约10％(w/w)至约90％(w/w)，优选约15％(w/w)至约50％(w/w)，且更优选约20％(w/w)至约25％(w/w)。快速释放外包衣还包含糖或糖醇，或其组合。除非另有所述，糖或糖醇可为单一的糖或糖醇，或为糖或糖醇的混合物。合适的糖可包括单糖、二糖、多糖或其混合物。例如，糖可包括麦芽糖、果糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖、麦芽糊精、聚葡萄糖或其混合物。在优选实施方案中，所述快速释放外包衣仅包含糖。在更优选实施方案中，快速释放外包衣仅包含麦芽糊精。合适的糖醇可包括，例如，山梨醇、甘露醇、木糖醇、异麦芽糖醇、赤藓醇、乳糖醇或其混合物。糖、糖醇或其组合可在包衣中存在的量为约1％(w/w)至约50％(w/w)，优选约10％(w/w)至约30％(w/w)，且更优选约20％(w/w)至约25％(w/w)。快速释放外包衣还包含调味剂。调味剂在包衣中存在的量可为约0.01％(w/w)至约5％(w/w)，优选约0.05％(w/w)至约2.5％(w/w)，且更优选约0.09％(w/w)至约1.0％(w/w)。优选地，调味剂包括感觉剂。如本发明所用，感觉剂是指向使用者提供感官体验的化合物或化合物的组合，并且特别是刺激三叉神经以诱导使用者产生温热、凉爽、流涎或辛辣感觉的化合物或化合物的组合，如美国公开号2011/0015227和国际专利公开号wo2007/144800中所述。感官体验可以是温热体验，也可以是凉爽体验。在优选的实施方案中，感觉剂是热感觉剂。合适的热感觉剂可包括，例如，us2011/0015227、wo2007/144800中所述的那些，辣椒素、胡椒碱、二氢辣椒素、胡椒脂碱、诺香草胺、顺式-墙草碱、乙醚、香草基丙基醚、香草醛丙二醇缩醛、乙基香草醛丙二醇缩醛、姜辣素、香草基丁基醚、4-(1-薄荷氧基-甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基-甲基)-2-(3′,4′-二羟基-苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基-甲基)-2-(2′-羟基-3′-甲氧基-苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基-甲基)-2-(4′-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基-甲基)-2-(3′4′-亚甲基二氧基-苯基)-1,3-二氧戊环、热胡椒油、辣椒油树脂、姜油树脂、壬酸香草基酰胺、和4-(1-薄荷氧基-甲基)-2-(3′-甲氧基-4′-羟基苯基)-1,3-二氧戊环、现有技术的感觉剂553409t(firmenich)，或其组合。现有技术的感觉剂553409t(firmenich)包含10-25％(w/w)的热感觉剂。合适的凉爽感觉剂可包括，例如，us2011/0015227、wo2007/144800中所述的那些、异胡薄荷醇、3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、对薄荷-3,8-二醇、6-异丙基-9-甲基-1,4-二氧杂螺-(4,5)-癸烷-2-甲醇、琥珀酸薄荷酯、琥珀酸薄荷酯的碱土金属盐、三甲基环己醇、n-乙基-2-异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺、3-(1-薄荷氧基)-2-甲基-丙-1,2-二醇、薄荷油(mintoil)、薄荷油(peppermintoil)、冬青、薄荷酮、薄荷酮甘油缩酮、乳酸薄荷酯、[1′r,2′s,5′r]-2-(5′-甲基-2′-(甲基乙基)环己基氧基)乙-1-醇、[1′r,2′s,5′r]-3-(5′-甲基-2′-(甲基乙基)环己基氧基)丙-1-醇、[1′r,2′s,5′r]-4-(5′-甲基-2′-(甲基乙基)环己基氧基)丁-1-醇、绿薄荷、gardamide、n-取代的对薄荷烷甲酰胺、薄荷氧基丙-1,2-二醇、薄荷醇和薄荷酯，如cooler#2，其可从新泽西州hazlet的internationalflavors&fragrances获得，或其组合。在优选实施方案中，所述感觉剂为热感觉剂，优选为现有技术的感觉剂553409t(firmenich)。如上所述，现有技术的感觉剂553409t包含10-25％热感觉剂。在优选实施方案中，所述感觉剂在使用者的口腔中提供感官体验。调味剂除了感觉剂也可包含第二调味剂。合适的调味剂可包括，例如薄荷(mint)、薄荷醇、薄荷(peppermint)、冬青、甜薄荷、绿薄荷、香草醛、焦糖、巧克力、咖啡、肉桂、丁香、烟草、柑橘、柠檬、酸橙、橙、葡萄、樱桃、草莓、混合型果汁、蜂蜜、蜂蜜柠檬、其他水果香料或其混合物。水溶性聚合物；糖或糖醇，或其组合；和调味剂优选均匀分布在整个快速释放外包衣中。同样，快速释放外包衣可存在于核的至少一部分上或其可围绕核整体分布，优选该快速释放外包衣围绕核的整体均匀分布。在一些实施方案中，所述快速释放外包衣可具有的厚度为约10μm至约100μm，优选约40μm至约80μm，更优选约50μm至约70μm。包衣的重量也可为口服剂型的约0.5％(w/w)至约20％(w/w)，优选口服剂型的约1％(w/w)至约10％(w/w)，且更优选口服剂型的约2％(w/w)至约5％(w/w)。在一些实施方案中，所述快速释放外包衣也可包含防腐剂、溶剂、增甜剂或其组合。合适的防腐剂可包括苯甲酸钠、苯甲酸、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯。在一个实施方案中，所述防腐剂为苯甲酸。快速释放外包衣中防腐剂的合适量可为约0.1％(w/w)至约1％(w/w)。合适的溶剂可包括，例如，丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯。在一个实施方案中，所述溶剂为聚山梨醇酯60(nf)(吐温60)。快速释放外包衣中溶剂的合适量可为约1％(w/w)至约10％(w/w)。合适的增甜剂可包括，例如，阿司帕坦、乙酰舒泛k、三氯蔗糖、糖精、甜叶菊、蔗糖。在一个实施方案中，所述增甜剂可为三氯蔗糖。快速释放外包衣中增甜剂的合适量可为约1％(w/w)至约2％(w/w)。与现有技术相比，本发明的益处在于调味剂，特别是感觉剂，能够比传统包衣更快速从快速释放外包衣释放。通常，对于旨在被吞服的口服剂型，使用者不会将剂型保持在口中，而是立即吞服剂型。如果当使用者吞服剂型时感觉剂仍然包含在包衣内，则使用者在口腔或喉咙中不会首先体验到感觉剂。更快的释放包衣允许使用者在口腔中体验感觉剂。在一些实施方案中，使用者在将口服剂型放入口中后约10秒内察觉到感觉剂。在优选的实施方案中，使用者在将口服剂型放入口中后约5秒内察觉到感觉剂。在更优选的实施方案中，使用者在将口服剂型放入口中后约3秒钟内察觉到感觉剂。在更优选的实施方案中，使用者在将口服剂型放入口中后约2秒内察觉到感觉剂。本发明的口服剂型还包含含有一种或多种活性成分的核。核在口腔中可溶或不溶。在一些实施方案中，核在口腔中不溶和/或旨在被使用者吞服。核可以是几种通常已知的形式中的一种，例如片剂、囊片、胶囊、口香糖或锭剂。在优选的实施方案中，核是囊片。口服剂型可具有的总重量为约250mg至约2,500mg，或约500mg至约1,000mg，或约600mg至约700mg。在一个实施方案中，所述口服剂型具有的重量为约625mg。核可包含一种或多种活性成分。合适的活性成分可包括，例如，在口服剂型中常规给药的活性剂，例如，镇痛剂、抗发炎剂、解充血药、镇咳药、祛痰剂和抗组胺剂。在一些实施方案中，活性成分可为对乙酰氨基酚、苯肾上腺素、伪麻黄碱、右美沙芬、苯海拉明、尼古丁、愈创甘油醚、乙酰半胱氨酸、氯苯那敏、西替利嗪、左西替利嗪，它们的任何盐，或其组合。在一些实施方案中，所述核包含三种活性成分。三种活性成分可为对乙酰氨基酚、苯肾上腺素和右美沙芬。在一些实施方案中，所述三种活性成分可为对乙酰氨基酚、苯肾上腺素hcl和右美沙芬hbr。在其它实施方案中，所述三种活性成分可为对乙酰氨基酚、苯肾上腺素和苯海拉明。在其它实施方案中，所述三种活性成分可为对乙酰氨基酚、苯肾上腺素hcl和苯海拉明hcl。在一些实施方案中，所述一种或多种活性成分可存在的量为约1mg至约1,000mg。在其中所述核包含对乙酰氨基酚的实施方案中，对乙酰氨基酚存在量为约300mg至约650mg。在优选实施方案中，所述对乙酰氨基酚的存在量为约325mg。在其中所述核包含苯肾上腺素的实施方案中，苯肾上腺素存在量为约2.5mg至约20mg。在优选实施方案中，所述苯肾上腺素的存在量为约5mg。在其中所述核包含右美沙芬的实施方案中，右美沙芬存在量为约5mg至约30mg。在优选实施方案中，所述右美沙芬的存在量为约10mg。在其中所述核包含苯海拉明的实施方案中，苯海拉明存在量为约5mg至约40mg。在优选实施方案中，所述苯海拉明的存在量为约12.5mg。此外，核可包含如本领域技术人员所理解的填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂，或其组合。合适的填充剂可包括，例如，各种级别的微晶纤维素，如avicelph101、avicelph102、&avicelph200；玉米淀粉；或其组合。在一个实施方案中，所述填充剂为avicel-ph102。填充剂在核中可存在的量为约10％(w/w)至约50％(w/w)或约20％(w/w)至约30％(w/w)。合适的崩解剂可包括，例如，羟乙酸淀粉钠[explotab]、交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、阿拉伯胶、交联羧甲基纤维素钠[ac-di-sol]、羧基甲基纤维素钠、硅酸镁铝、藻酸盐或其组合。在一个实施方案中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。崩解剂在核中可存在的量为约1％(w/w)至约10％(w/w)，或约2％(w/w)至约6％(w/w)。合适的助流剂可包括，例如，滑石、玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸钙、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂基富马酸钠、硬脂酸镁、植物和矿物油及其混合物。在一个实施方案中，所述助流剂为二氧化硅。助流剂在核中可存在的量为约0.001％(w/w)至约1％(w/w)，或约0.005％(w/w)至约0.1％(w/w)。合适的润滑剂可包括，例如，硬脂酸镁、硬脂酸及其药学上可接受的碱金属盐、硬脂酸钙、硬脂酸钠、cab-o-sil、syloid、月桂基硫酸钠、氯化钠、月桂基硫酸镁、滑石或其组合。在一个实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸和硬脂酸镁。润滑剂在核中可存在的量为约0.1％(w/w)至约2％(w/w)，或约0.2％(w/w)至约1％(w/w)。合适的抗氧化剂可包括，例如，α生育酚、β生育酚、γ生育酚、δ生育酚、丁基羟基甲苯(bht)、丁基羟基茴香醚(bha)、抗坏血酸、富马酸、苹果酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、偏亚硫酸氢钠或其组合。在一些实施方案中，口服剂型还可在核和快速释放外包衣之间含有中间包衣。在优选的实施方案中，中间包衣比快速释放外包衣溶解得慢。中间包衣可用于防止核中活性成分的降解。中间包衣还可用于防止核在口腔中溶解。当活性成分在使用者口中具有不良味道时，这会特别有用。在外包衣中的调味剂分子之间的相互作用可导致与核内的活性成分的不利相互作用的情况下，中间包衣可以用作调味剂分子和活性成分之间的屏障。中间包衣可包含水溶性聚合物，其可与快速释放外包衣中的水溶性聚合物相同或不同。合适的水溶性聚合物可包括烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羟基烷基烷基纤维素、聚环氧烷、羧基烷基纤维素酯甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮与环氧乙烷和环氧丙烷共聚物的组合，或其组合。在一些实施方案中，烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羟基烷基烷基纤维素、聚环氧烷，或其组合。在一些实施方案中，所述水溶性聚合物为烷基纤维素或羟基烷基纤维素。在优选实施方案中，所述水溶性聚合物为羟基烷基纤维素。在更优选实施方案中，水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，所述水溶性聚合物为羟基烷基纤维素和聚乙二醇的组合。在优选实施方案中，所述水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇的组合。水溶性聚合物存在的量可为中间包衣的约50％(w/w)至约100％(w/w)，或中间包衣的约90％(w/w)至约100％(w/w)。中间包衣可具有的厚度为约10μm至约100μm，或约50μm至约70μm。中间包衣可具有的重量为口服剂型的约1％(w/w)至约10％(w/w)，或口服剂型的约2％(w/w)至约5％(w/w)。中间包衣可包含防腐剂，其可与快速释放外包衣中的防腐剂相同或不同。合适的防腐剂可包括苯甲酸钠、苯甲酸、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯。在一个实施方案中，所述防腐剂为苯甲酸。中间包衣中防腐剂的合适量可为约0.1％(w/w)至约1％(w/w)。本发明一个实施方案涉及一种口服剂型，其包含：含有对乙酰氨基酚、右美沙芬和苯肾上腺素的核；包含羟丙基甲基纤维素的中间包衣；和快速释放外包衣，其包含：羟丙基甲基纤维素；麦芽糊精；和热感觉剂。本发明的另一实施方案涉及一种口服剂型，其包含：含有约300mg至约400mg对乙酰氨基酚、约5mg至约15mg右美沙芬和约2.5mg至约7.5mg苯肾上腺素的核；包含约10mg至约20mg羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇的中间包衣；和快速释放外包衣，其包含：约2mg至约6mg羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇，约3mg至约5mg麦芽糊精；和约0.5mg至约2.5mg热感觉剂。本发明的另一实施方案涉及一种口服剂型，其包含：含有对乙酰氨基酚、苯海拉明和苯肾上腺素的核；包含羟丙基甲基纤维素的中间包衣；和快速释放外包衣，其包含：羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精和热感觉剂。本发明的另一实施方案涉及一种口服剂型，其包含：含有约300mg至约400mg对乙酰氨基酚、约10mg至约15mg苯海拉明和约2.5mg至约7.5mg苯肾上腺素的核；包含约10mg至约20mg羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇的中间包衣；和快速释放外包衣，其包含：约2mg至约6mg羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇，约3mg至约5mg麦芽糊精；和约0.5mg至约2.5mg热感觉剂。本发明的其他方面涉及施用本发明的口服剂型的方法。使用者可将本发明所述的口服剂型插入其口腔中并将其保持在那里直至他们体验到感觉剂。在体验到感觉剂后，他们可以吞服口服剂型。在一些实施方案中，口服剂型可以在口腔中保持少于约10秒，或少于约5秒，或少于约3秒，或少于约2秒。该方法可以进一步包括在将口服剂型插入口腔之前或之后立即消耗液体。本发明的另外方面涉及治疗感冒和/或流感、过敏或尼古丁渴望的症状的方法，包括向有此需要的人类受试者施用如本发明所述的口服剂型。在具体实施方案中，该方法涉及治疗感冒和/或流感的症状。本发明的另外方面涉及如本发明所述的口服剂型用于治疗感冒和/或流感；过敏或尼古丁的渴望的症状的用途。在具体实施方案中，如本发明所述的口服剂型的用途是用于治疗感冒和/或流感的症状。进一步的实施方案涉及本发明所述的口服剂型，其用于治疗感冒和/或流感的症状。实施例以下实施例进一步描述和说明了本发明范围内的实施方案。给出实施例仅用于说明的目的，不应解释为对本发明的限制。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，这些的许多变化是可能的。包衣片剂制剂使用以下方法制备具有以下配方的包衣囊片：实施例1:实施例2：制造方法使用以下方法制备具有实施例配方的包衣囊片：核的制备通过适当尺寸的筛网使核成分过筛以消除结块并组合成预混物以提供活性成分的充分分布。然后将预混物在v型混合器中混合以产生最终混合物。将最终混合物加入压片机中，并压制成具有以下重量和硬度参数的片剂核：表1片剂参数值硬度15至21kp厚度0.218至0.242英寸重量(平均)0.577至0.614克片剂包衣中间包衣在下列条件下，将中间包衣成分充分混合并使用60daccelacota喷雾器喷雾到片剂核上：表2喷雾器参数值枪到床的距离10-11英寸平移速度(panspeed)4rpm雾化空气55psi喷雾速率680g/min入口温度60℃排放温度40-50℃空气流速3800cfm累加器(totalizer)48.7l在包衣期间称重片剂以确保施加适量的包衣。外包衣在下列条件下，将外包衣成分充分混合并使用60daccelacota喷雾器喷雾到片剂核上：表3在包衣期间称重片剂以确保施加适量的包衣。实施例3–使用者测试测试根据实施例1或实施例2包衣的两种安慰剂囊片以确定热感觉剂的起效时间。以下是与感觉剂起效时间相关的研究设计、研究的程序和部分的总结。研究设计招募了大约115名(n＝115)健康的男性和女性成年受访者(年龄在18-65岁)以提供至少一百(n＝100)个完成者。每个被招募的受访者参加了两(2)次活动，每天一次。每次活动的持续时间最长为60分钟。在每次活动中，受访者评估了两(2)个样品并完成了每个样品的问卷调查。样品使用之间至少有30分钟的休息时间。根据随机化完全区组设计，样品呈现遵循了顺序单一的方式。一旦成功被重新筛选，每个人都会前往他们各自的工作台，消耗具有盲法3位代码的样品，并完成纸质问卷调查。休息30分钟后，受访者消耗了第二个样品并完成了调查问卷。第二次活动采用了同样的程序。程序：指示受访者在测试活动前至少一小时不吃不喝(水除外)。研究协调员负责紧接在施用前制备样品。研究协调员：将样品(2个囊片)分配到1盎司具有匹配的3位数代码的计量杯中，并提供样品和水。在活动的前半段，每位受访者都收到了一份样品和一份说明。受访者被要求阅读问题，按照他们通常吞下调味的囊片产品的方式吞下囊片样品，或同时吞下两个囊片，并在吞服后投出纸质选票。为那些喜欢用一些水吞服的人提供室温水。在活动的后半段，每位受访者都收到了一份样品和一份说明。这次的操作重复了活动上半段那样的操作。样品和说明如下：表4盲法代码使用说明配方910像往常一样使用调味的囊片a742请同时服用两种调味的囊片a135像往常一样使用调味的囊片b547请同时服用两种调味的囊片b除了其他问题之外，每个受访者都被问到以下问题：您开始体验温热感的速度有多快？可能的答案如下：表5结果回答在我使用囊片后立即(约1-2秒)1在我使用囊片后不久(大约3-10秒)刚刚可以检测到2花了一段时间才感受到温热的感觉(超过10秒)3结果图1显示了上面列出的问题的结果。无论表4中列出的说明如何，在每种情况下，大多数受访者在约1-2秒内(使用囊片后立即)体验到感觉剂，有些人在约3-10秒内(使用囊片后不久)体验到感觉剂，而少数人在超过10秒后体验到感觉剂(过了一会儿感受到感觉剂)。当前第1页12