包含金属源、二硫代氨基甲酸盐和环糊精的组合物的制作方法

本发明提供了一类新的二硫代氨基甲酸盐-金属配合物及其在医药中的用途。本发明还提供了组合和药物组合物，其包含诸如双硫仑的二硫代氨基甲酸盐(或二硫化秋兰姆)和环糊精，以及重金属源。令人惊讶的是，当二硫代氨基甲酸盐/重金属混合物与环糊精组合时，本发明人发现了抗肿瘤作用的协同增强。本发明的化合物和组合特别适用于治疗肿瘤疾病和其他病症。提供了化合物、组合、药物组合物和试剂盒，以及制备本发明的组合的方法。描述癌症是恶性细胞不受控制的生长，是现代医学时代的主要健康问题。虽然一些恶性肿瘤，例如乳腺腺癌和淋巴瘤如霍奇金病，对目前的化疗抗肿瘤药物方案反应相当好，但其他癌症对化疗反应差，特别是黑素瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌和结肠癌。即使是最初化疗敏感的肺部小细胞癌，在缓解后往往会复发，广泛的转移性扩散会导致患者死亡。因此，这些疾病需要更好的治疗方法。二硫代氨基甲酸盐或二硫化秋兰姆如二硫化四乙基秋兰姆，下文称为双硫仑，是重金属的螯合剂，并且用作治疗剂。例如，双硫仑是多年来用于慢性酒精中毒的厌恶疗法的药物中的活性成分。双硫仑还有可能被用作肿瘤性疾病的治疗(wickstrom,danielsson等人，2007，conticello,martinetti等人，2012年，triscott,rosepambid等人，2015)。标题为“pharmaceuticalcompositionscomprisingdisulfiram”的第6,288,110号美国专利公开了双硫仑抑制血管生成并且可用于治疗血管生成依赖性疾病，包括肿瘤，并且用于防止细胞过度增殖和沿着或围绕医疗装置形成凝块。其全部内容通过引用并入本文。在表型上，双硫仑诱导细胞凋亡，(wang，zhai等人，2011)抑制细胞增殖，并减少血管生成，(shian，kao等人，2003)，从而减少侵袭和转移。(hothi，martins等人，2012年，duan,xiao等人，2014)。这些表型效应的分子机制是复杂的，因为双硫仑似乎可以抑制多个靶标(trapp，lee等人，2009；sauna,peng等人，2004；zhao,xiao等人，2015；brar,grigg等人，2004；yakisich,siden等人，2001；chen,cui等人，2006；cho,lee等人，2007；li,yang等人，2008；zhang,chen等人，2010；xu,shi等人，2011；yip,fombon等人，2011；liu,brown等人，2012；zha,chen等人，2014)。这可能是双硫仑在多样化临床前模型中有效的原因，所述临床前模型例如乳腺癌、前列腺癌、骨髓瘤、白血病、黑素瘤、神经母细胞瘤、结肠直肠癌、子宫颈腺癌和肺癌(wang，mcleod等人，2003，lin,haffner等人，2011；ketola,kallioniemi等人，2012；morrison,doudican等人，2010；lovborg,oberg等人，2006；wickstrom,danielsson等人，2007；yakisich,siden等人，2001,brar,grigg等人，2004)。国际公开wo2015/120254a1描述了双硫仑在治疗脑肿瘤中的用途，因为双硫仑与金属离子复合以抑制06-甲基鸟嘌呤dna甲基转移酶的活性。此外，当与金属如铜(allensworth,evans等人，2015)、金(huang,liao等人，2016)、镉(li,yang等人，2008)和锌(wiggins,wymant等人，2015)结合使用时，双硫仑的作用可以被增强至各种范围。标题为“methodoftreatingcancerusingdithiocarbamatederivatives”的第6,548,540号美国专利公开了二硫代氨基甲酸盐，特别是双硫仑，并且硫代氨基甲酸根阴离子强烈地抑制多种细胞类型的癌细胞的生长。这种抑制作用通过重金属离子如铜离子、细胞因子和血浆铜蓝蛋白增强，并且提出了使用双硫仑来减少肿瘤生长和增强其他抗癌剂的作用的方法。其全部内容通过引用并入本文。双硫仑本身显示出增加化疗药物如顺铂(kadia和shah2016)、5fu(wang，mcleod等人，2003)、阿霉素(xu,shi等人，2011)、舒尼替尼(ketola,kallioniemi等人，2012)、多西他赛(budman和calabro2002)、紫杉醇(yip,fombon等人，2011)、吉西他滨(guo,xu等人，2010)和替莫唑胺(zhao,xiao等人，2015)在细胞癌模型中的功效。双硫仑也被证明在动物模型中是有效的(allensworth,evans等人，2015；liu,wang等人，2016；brar,grigg等人，2004；chen,cui等人，2006)，尽管与体外模型相比，剂量显著更高。这种受限制的体内功效也反映在这样一个事实上：到目前为止，只有一项完成的临床试验报告了令人鼓舞的结果。(nechushtan，hamamreh等人，2015)。患者的体外细胞毒性和抗癌功效之间的差异可能是由于胃肠道系统中双硫仑的快速降解、肝脏首过效应和血流中的快速代谢造成的(johansson1992)，这限制了药物到达癌症的治疗量，因此成为双硫仑在癌症治疗中成功临床应用的主要障碍。国际公开wo2012076897a1描述了一种双硫仑制剂，其包含双硫仑或其衍生物连同增加双硫仑或其衍生物的体内半衰期的组分及其用途，特别是使用或不使用单独的铜制剂用于治疗癌症的的用途。除了其药代动力学限制之外，双硫仑是一种活性化合物，其易于与组合配偶体，特别是金属形成配合物。得到的反应产物(hogarth2012)显示溶解度降低(wehbe，anantha等人，2016)和血清白蛋白结合增加(christodoulou，sadler等人，1995)。目前，尚未描述含有双硫仑和铜或任何其他重金属的临床可用药物制剂，这妨碍了其在临床环境中的使用。在描述本发明之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定实施方案，因此当然可以变化。还应理解的是，本文使用的术语仅仅是为了描述特定实施方案的目的，而不旨在是限制性的，因为本公开的范围将仅由所附权利要求来限定。本说明书中引用的所有出版物和专利均通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利被具体且单独地指出通过引用并入并且通过引用并入本文以公开和描述与这些出版物引用的相关的方法和/或材料。引用的任何出版物是在申请日之前公开的，并且不应被解释为承认本发明无权凭借在先发明而先于这些出版物。此外，所提供的出版日期可能与需要独立确认的实际出版日期有所不同。通过包括以下组分的组合来解决上述问题：二硫代氨基甲酸盐和环糊精。在一些实施方案中，本发明的组合优选还包含重金属源。在本发明的其他优选实施方案中，二硫代氨基甲酸盐和重金属源以“二硫代氨基甲酸金属螯合物”形式提供，其是具有与二硫代氨基甲酸盐硫醇盐阴离子键合的重金属的化合物。键合方式可以变化，其可以包括共价和/或非共价(例如，静电、氢键、偶极-偶极、配位键合等)。令人惊讶的是，与单独的每种单一试剂的活性相比，二硫代氨基甲酸盐/重金属配合物与环糊精的组合产生显著的协同活性。迄今为止，没有预期到目前为止仅用作药物稳定剂的环糊精的这种作用。此外，通过提供下文定义的一类新的化合物作为式(i)结构的化合物及其在疾病治疗中的用途，解决了该问题。这些化合物的方面及其医学应用在下文中公开。在下文中，提供了本发明的组合的组分的详细描述。每种组分的优选实施方案和种类将以任何可能的方式与本发明的组合的其他组分的任何优选实施方案和种类组合。根据本发明的二硫代氨基甲酸盐优选具有以下通式：r1r2ncs2，其中r1和r2相同或不同，并且选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳基，以及未取代或取代的杂芳基。甚至更优选地，二硫代氨基甲酸盐是式r1r2ncs2-s2cnr3r4的二硫代氨基甲酸二硫化物，其中r1、r2、r3和r4相同或不同，并且选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基，或r1与r2和/或r3与r4和相邻的n原子一起形成n-杂环。二硫代氨基甲酸二硫化物是二硫代氨基甲酸盐的二硫化物形式，并且出于本发明的目的，优选地选自二乙基二硫代氨基甲酸盐、吡咯烷二硫代氨基甲酸盐、(n-甲基,n-乙基)二硫代氨基甲酸盐、咪唑啉二硫代氨基甲酸盐、二苄基二硫代氨基甲酸盐、二甲基二硫代氨基甲酸盐、二丙基二硫代氨基甲酸盐、二丁基二硫代氨基甲酸盐、二戊基二硫代氨基甲酸盐、(n-甲基,n-环丙基甲基)二硫代氨基甲酸盐、双(羟乙基)-二硫代氨基甲酸盐和n-甲基葡糖胺二硫代氨基甲酸盐。本发明优选种类的二硫代氨基甲酸盐是二硫化四烷基秋兰姆。最优选地，二硫代氨基甲酸盐是双硫仑，其具有通式r1r2ncs2—s2cnr3r4，其中r1、r2、r3和r4是乙基。双硫仑是一种化学试剂，也称为或二硫化四乙基秋兰姆，并且是fda批准的广泛用于治疗酒精中毒的药物。根据本发明，二硫代氨基甲酸盐与环糊精组合以产生令人惊讶的抗肿瘤活性，如所附实施例中所示。术语环糊精在此代表由通过α-1,4-糖苷键连接的葡萄糖分子形成的环状低聚糖。它们包含希腊字母作为前缀，取决于它们构建的葡萄糖分子的数量。具有6、7、8或9个葡萄糖分子的α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和δ-环糊精尤其重要。根据本发明的环糊精还包括改性的环糊精。改性的环糊精特别地可以通过修饰一个或多个伯羟基和/或仲羟基来获得。改性的环糊精及其合成方法是本领域熟知的。根据本发明，天然或改性的环糊精之间的选择不太重要。令人惊奇的是，现已发现，向二硫代氨基甲酸盐中加入环糊精用于配制二硫代氨基甲酸盐/重金属组合物，产生具有优异且协同的抗肿瘤活性的产品。因此，本领域技术人员可以使用天然的或适当改性的环糊精，这将导致本文公开的发明的令人惊讶的效果。用于本发明的优选环糊精选自未取代或取代的α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精和二羟丙基-β-环糊精。最优选的是二羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精或甲基-β-环糊精。环糊精最优选地选自任何以下市售的环糊精：α-环糊精(cas#：10016-20-3)α-环糊精磷酸钠盐(cas#：199684-60-1)α-环糊精，硫酸钠盐水合物(cas#：699020-02-5)六(2,3,6-三-o-乙酰基)-α-环糊精六(2,3,6-三-o-甲基)-α-环糊精六(2,3,6-三-o-辛基)-α-环糊精(cas#：140395-31-9)六-6-溴-6-脱氧-α-环糊精(cas#：53784-82-0)六-6-碘-6-脱氧-α-环糊精(cas#：131105-41-4)六(6-o-叔丁基-二甲基甲硅烷基)-α-环糊精丁基-α-环糊精琥珀酰基-α-环糊精(2-羟丙基)-α-环糊精(cas#：128446-33-3)β-环糊精(cas#：7585-39-9)β-环糊精水合物(cas#：68168-23-0)β-环糊精磷酸钠盐(cas#：199684-61-2)β-环糊精硫酸盐β-环糊精，硫酸钠盐(cas#：37191-69-8)羟丙基-β-环糊精(cas#：94035-02-6)6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精6-o-α-d-葡糖基-β-环糊精(cas#：92517-02-7)6-o-α-麦芽糖基-β-环糊精水合物(cas#：104723-60-6)七-6-叠氮基-6-脱氧-β-环糊精七(2,3-二-o-乙酰基-6-o-磺基)-β-环糊精七钠盐(cas#：196398-66-0)七-(2,3-二-o-甲基-6-o-磺基)-β-环糊精七钠盐(cas#：201346-23-8)七(2,6-二-o-甲基)-β-环糊精(cas#：51166-71-3)七-(2,6-二-o-乙基)-β-环糊精(cas#：111689-03-3)七(2,3,6-三-o-甲基)-β-环糊精(cas#：55216-11-0)七(2,3,6-三-o-乙酰基)-β-环糊精七-(2,3,6-三-o-苯甲酰基)-β-环糊精(cas#：23666-43-5)七-(2,3,6-三-o-乙基)-β-环糊精(cas#：111689-01-1)七-6-碘-6-脱氧-β-环糊精(cas#：30754-23-5)七-6-(二甲基-叔丁基甲硅烷基)-6-脱氧-β-环糊精七-6-溴-6-脱氧-β-环糊精单乙酰基-β-环糊精双乙酰基-β-环糊精三乙酰基-β-环糊精(cas#：23739-88-0)七(3-o-乙酰基-2,6-二-o-甲基)-β-环糊精(cas#：131889-29-7)七-(6-o-麦芽糖基)-β-环糊精七(6-o-磺基)-β-环糊精七钠盐(cas#：197587-31-8)七(6-o-叔丁基二甲基甲硅烷基-2,3-二-o-乙酰基)-β-环糊精琥珀酰基-(2-羟丙基)-β-环糊精(2,6-二-o-)乙基-β-环糊精(2-羧乙基)-β-环糊精(2-羟乙基)-β-环糊精(cas#：128446-32-2)(2-羟丙基)-β-环糊精(cas#：128446-35-5)丁基-β-环糊精甲基-β-环糊精(cas#：128446-36-6)甲硅烷基((6-o-叔丁基二甲基)-2,3,-二-o-乙酰基)-β-环糊精琥珀酰基-β-环糊精γ-环糊精(cas#：17465-86-0)γ-环糊精水合物(cas#：91464-90-3)γ-环糊精磷酸钠盐(cas#：199684-62-3)磺丙基-β-环糊精羧甲基-γ-环糊精八(2,3,6-三-o-乙酰基)-γ-环糊精八(2,3,6-三-o-甲基)-γ-环糊精八(2,6-二-o-戊基)-γ-环糊精八-6-(二甲基-叔丁基甲硅烷基)-6-脱氧-γ-环糊精八-6-溴-6-脱氧-γ-环糊精(cas#：53784-84-2)八-6-碘-6-脱氧-γ-环糊精(cas#：168296-33-1)八(6-o-叔丁基二甲基甲硅烷基)-γ-环糊精琥珀酰基-γ-环糊精(2-羟丙基)-γ-环糊精(cas#：128446-34-4)乙酰基-γ-环糊精丁基-γ-环糊精磺丁基醚-β-环糊精本发明特别优选的环糊精之一是羟丙基-β-环糊精(cas#：94035-02-6)或甲基-β-环糊精(cas#：128446-36-6)或sbe-β-cd|磺基丁醚-β-环糊精(cas#：182410-00-0)。“重金属源”或“重金属离子源”应指提供重金属原子以形成本发明的重金属和二硫代氨基甲酸盐的配合物的任何化合物。特别优选的重金属选自砷、铋、钴、铜、铬、镓、金、铁、锰、镍、铂、银、钛、钒、硒和锌；并且优选地，所述源是铜或更优选地是金源。在一些实施方案中，重金属离子源是重金属离子和硫酸盐、氯化物盐或有机阴离子的螯合物，所述有机阴离子例如乙酸根、二硫代氨基甲酸根、乳酸根、甘氨酸根、柠檬酸根、丙酸根和葡糖酸根。如上所述，在一些实施方案中，根据本发明的重金属源是二硫代氨基甲酸盐-金属配合物。在该实施方案中，特别地，金和铜与双硫仑的配合物是优选的。已知二硫代氨基甲酸盐的金属配合物例如来自hogarthg.：“metal-dithiocarbamatecomplexes:chemistryandbiologicalactivity”(minirevmedchem.2012oct；12(12):1202-15.review.pubmedpmid：22931592；通过引用整体并入本文，特别是图9的结构。优选的配合物具有以下结构i：其中r1和r2相同或不同，并且选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的烷氧基、以及未取代或取代的杂芳基；并且优选地是乙基；并且其中m是金属离子。在一些优选的实施方案中，由于线性金属-金属相互作用，本发明的化合物(配合物)呈聚合物形式-所谓的链-配合物。在一些方面，本发明还涉及下列式(i)的配合物，其中r1和r2相同或不同，并且选自氢、未取代或取代的c1至c10烷基(优选为c1至c5烷基)、未取代或取代的c1至c10烯基(优选为c1至c5烯基)、未取代或取代的芳基、未取代或取代的烷氧基、以及未取代或取代的杂芳基；并且优选地是乙基；并且其中m是选自au或cu的金属离子。在本发明的上下文中，烷基或烯基可以是直链、支链或环状的。如本文所用，与上述部分有关的术语“取代的”是指除氢以外的取代基。这种取代基优选地选自卤素、-cf3、-c2f5、-c3f7、-c4f9、-c5f11和2至5个碳的其他氟烷基、-oh、-nh2、-no2、-cho、-cn、-cooh、-sh、-so2oh、-conh2、-nhnh2、-or、-nrr’、-c(o)r、-c(o)or、-(co)nrr’、-nr’c(o)r、-oc(o)r、具有5至10个碳原子的芳基、具有3至20个碳原子的环烷(烯)基、3至8元杂环烷(烯)基以及5至10元杂芳基，其中r和r’独立地选自氢、具有1至10个碳原子的烷基、具有2至10个碳原子的烯基、具有2至10个碳原子的炔基、具有5至14个碳原子的芳基、具有3至20个碳原子的环烷(烯)基、包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至14元杂芳基、以及包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至14元杂环烷(烯)基。在一些实施方案中，这些取代基中的任何一个可以再次被取代，然而优选的是这些取代基是未取代的。在一些实施方案中，r1和r2可以连接以形成4、5、6、7或8元n-杂环系统，其任选被取代。如本文所用，术语“烷基”是指饱和烃部分，例如甲基、乙基等。如本文所用，术语“烯基”和“炔基”分别包含具有至少一个碳-碳双键或三键的脂肪族残基，并且另外定义为“烷基”。如本文所用，术语“环烷基”是指非芳族碳环部分，例如环戊基、环己基等。如本文所用，术语“环烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的非芳族碳环化合物。类似地，如本文所用，术语“杂环烷(烯)基”是指其中1个或多个环碳原子被优选地选自氮、氧和硫的杂原子取代的环烷(烯)基。如本文所用，术语“芳基”涉及芳环，其优选为单环或由稠合芳环组成。优选的芳基取代基是具有6至14个碳原子的部分，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。如本文所用，术语“杂芳基”是指对应于相应芳基部分的芳族部分，其中一个或多个环碳原子已被杂原子如氮、硫、氧、磷取代。优选的杂芳基是吡咯基、咪唑基、呋喃基和噻吩基等。如本文所用，术语“金属离子”是指是金属的并且由于在价电子层中具有比中性金属元素存在更多或更少的电子而带负电或带正电的元素周期表中的元素。可用于本发明的金属包括土金属、碱土金属、过渡金属和后过渡金属。碱金属包括li、na、k、rb和cs。碱土金属包括be、mg、ca、sr和ba。过渡金属包括sc、ti、v、cr、mn、fe、co、ni、cu、zn、y、zr、nb、mo、tc、ru、rh、pd、ag、cd、la、hf、ta、w、re、os、ir、pt、au、hg和ac。后过渡金属包括al、ga、in、tl、ge、sn、pb、sb、bi和po。本领域技术人员将理解，上述金属可各自采用几种不同的氧化态，所有这些都可用于本发明。优选的金属是au和cu。根据本发明的优选配合物具有以下结构中的任何一种：在本发明的另一个方面，提供了根据上述结构(i)的配合物在治疗本文其他地方公开的疾病中的用途。用于治疗的化合物是优选的，其中治疗包括将化合物与环糊精一起施用，优选地其中所述化合物作为包含所述化合物连同环糊精的药物组合物进行施用。环糊精优选地如本文其他地方所述进行选择。另一方面还涉及用于治疗疾病的药物组合物，其包含本文公开的化合物或配合物，以及环糊精和药物可接受的载体和/或赋形剂。另一方面，本发明提供以下化合物中的任何一种：本文公开的本发明的化合物特别地适用于治疗对其他化学治疗剂具有耐药性的肿瘤疾病(化学治疗耐药性肿瘤疾病)。在用现有技术化学治疗剂治疗后可能发生这种肿瘤耐药性。在本文提供的实例中，发明人可以证明通过用本发明化合物的后续治疗可以克服对依托泊苷或顺铂的化学治疗耐药性。如本文所用，术语“化学治疗耐药性肿瘤”是指为或变得对化学治疗难治的肿瘤疾病，包括其中的个体细胞，所述化学治疗例如用化学治疗剂治疗，例如依托泊苷或铂化合物。在具体的实施方案中，化学治疗耐药性肿瘤在治疗开始后变得耐药并且可以在治疗期间发生。在进一步的具体实施方案中，当患者接受化学治疗时，对化学治疗的耐药性表现在约2-24个月。在重新的耐药性中，患者对初始治疗没有反应。获得性耐药性是患者在治疗期间发生转移性疾病的地方。对化学治疗的获得性耐药性在本领域中是众所周知的。特别地，在经历用化疗治疗进行治疗的小细胞肺癌患者中，疾病复发，通常导致患者死亡。在具体的实施方案中，疾病在用基于蒽环的药物的化学疗法治疗期间转移，这导致耐药性转移。本发明优选的金属源可选自金诺芬、金硫代苹果酸盐(aurothiomalate)、au-二硫代氨基甲酸盐、金硫葡萄糖、氯化铜和硫酸铜。根据本发明，优选的组合涉及如上所述的双硫仑、铜或金配合物和环糊精的组合。在本发明的一个优选实施方案中，优选组合，其中二硫代氨基甲酸盐、重金属源和环糊精在组合中是混合物而在空间上不分开。在一些实施方案中，可能优选的是，本发明的组合还包含至少一种另外的细胞毒性化合物。在癌症治疗中，将癌症治疗剂以不同的抗癌活性模式组合以避免疾病的耐药性形式的发展通常是有用的。至少一种另外的细胞毒性化合物可选自环磷酰胺异环磷酰胺、六甲基三聚氰胺、替拉扎明(tirapazimine)、什汀尼夫(sertenef)、恶病质素、他索纳明、氯尼达明、卡铂、丝裂霉素、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、多柔比星庚铂、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸盐、曲磷胺、尼莫司汀(nimustine)、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂(satraplatin)、甲基丝裂霉素、顺铂、伊洛福芬、右异环磷酰胺、顺式-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、gpx100、二氮丙啶基精胺、三氧化二砷、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、安那霉素、加柔比星、依利奈法德、men10755和4-脱甲氧基-3’-脱氨基-3’-氮丙啶基-4-甲基磺酰基柔红霉素、雷帕霉素及其衍生物、西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司、佐他莫司和地磷莫司(deforolimus)。定义中还包括微管蛋白抑制剂，包括紫杉醇、长春地辛硫酸盐、3’,4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-去甲长春碱、多西他赛、根霉素、尾海兔素、羟乙基磺酸米伏布林、奥利斯他汀、西马多丁、rpr109881、bms184476、长春氟宁、隐藻素(cryptophycin)、2,3,4,5,6-五氟-n-(-3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、n,n-二甲基-l-缬氨酰-l-缬氨酰基-n-甲基-l-缬氨酰基-l-脯氨酰基-l-脯氨酸-叔丁基酰胺、tdx258、bms188797、拓扑替康、hycaptamine、伊立替康、鲁比替康、7-[2-(n-异丙基氨基)乙基]-(20s)喜树碱、bnp1350、bnpi1100、bn80915、bn80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲氨基-2’-脱氧依托泊苷、gl331、n-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6h-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、奥沙那宁(asulacrine)、6,9-双[(2-氨基-乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、n-[1-[2(二乙基氨基)]乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9h-硫杂蒽-4-基甲基]甲酰胺、n-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺和地美司钠。与双硫仑组合优选的特别是卡铂、奥沙利铂、顺铂和/或依托泊苷、长春瑞滨或类似化合物。在本发明的优选实施方案中，组合包含的环糊精的量分别高于二硫代氨基甲酸盐或二硫代氨基甲酸盐/金属配合物的量。因此，本发明涉及本发明的组合，其中环糊精:二硫代氨基甲酸盐或环糊精:二硫代氨基甲酸盐/金属的(摩尔)比为至少0.1(1:10)至500(500:1)。更优选的比例为2、5、10、50、100，并且最优选的比例为约500+/-50，或甚至更高。本发明的组合可以包括试剂盒形式的组分，可以是分开的或混合的形式。试剂盒中的组分可以以液体形式或固体形式提供，例如以允许在临使用前将组分在药物可接受的液体中的再悬浮或溶解。在一些实施方案中，本发明的试剂盒可以包含与二硫代氨基甲酸盐分开(不与二硫代氨基甲酸盐混合)的重金属源。组合的组分可以是组合的或单独的药物组合物(多种)，并且其中单一或多种组分的药物组合物还包含药物可接受的载体和/或赋形剂。包含本发明的组合的药物组合物是本发明的优选实施方案。本发明的药物组合物可以是固体组分、冻干溶液、可注射溶液或固体组合物(本发明组合的单一或组合组分的冻干组合物)的形式，用于制备可注射溶液、胶囊、片剂、乳膏、软膏或口腔或鼻吸入组合物。如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载体的组合，使得该组合物特别适用于体内、体内或离体的诊断或治疗用途。如本文所用，术语“药物可接受的载体”是指任何标准药物载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(例如，油/水或水/油乳液)和各种类型的润湿剂。该组合物还可包含稳定剂和防腐剂。对于载体、稳定剂和佐剂的实例，参见例如martin，remington’spharmaceuticalsciences，第15版，mackpubl.co.,easton,pa[1975]。如本文所用，术语“药物可接受的盐”是指本发明的化合物的任何药物可接受的盐(例如，酸式或碱式)，其在施用于受试者后能够提供本发明的化合物或其活性代谢物或残留物。如本领域技术人员所知，本发明的化合物的“盐”可衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸，例如草酸，虽然本身不是药物可接受的，但可以用于制备用作获得本发明的化合物及其药物可接受的酸加成盐的中间体的盐。对于治疗用途，预期本发明的化合物的盐是药物可接受的。然而，非药物可接受的酸和碱的盐也可用于例如，制备或纯化药物可接受的化合物。根据本发明的组合或化合物用于医学，并且优选用于治疗增殖性疾病，例如肿瘤疾病、感染性疾病、心血管病症、风湿性关节炎或持续的hiv感染。本发明的化合物可用于制备治疗任何上述病症的药物。制备本发明化合物的药物的方法和技术是本领域熟知的。在本文别处描述了示例性药物制剂和递送途径。本领域技术人员将理解，通过应用标准药物制备程序制备本文(包括许多具体实施方案)所述的任何一种或多种化合物。可以通过使用制药领域熟知的递送方法将此类药物递送至受试者。最优选地，根据本发明的待治疗的疾病是癌症。根据本发明的癌症可选自实体肿瘤或液体肿瘤疾病，优选地选自纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肛门癌、食道癌、胃癌、肝细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、胰腺癌、脑癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、心房粘液瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、甲状腺和甲状旁腺肿瘤、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、垂体肿瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、脊髓肿瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、1-3型内分泌腺肿瘤、视网膜母细胞瘤；白血病，例如急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病(成髓细胞、早幼粒细胞、髓单核细胞、单核细胞和红白血病)；慢性白血病(慢性髓细胞(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞白血病)；以及红细胞增多症、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链疾病。用本发明的组合、化合物和组合物治疗的优选肿瘤疾病组选自肺癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤、神经胶质瘤、t细胞淋巴瘤、白血病和伯基特淋巴瘤。在两个特别优选的实施方案中，在本文公开的发明的背景下待治疗或预防的癌症是sclc(最优选的)或可替代地是淋巴瘤。如所附实施例所支持的，本发明的化合物和组合物在迫切需要有效的治疗策略的sclc的治疗中令人惊讶地有效。用本发明的化合物和组合物也令人惊讶地可以很好地治疗淋巴瘤。本发明的优选实施方案涉及组合或化合物用于治疗化学治疗耐药性肿瘤疾病的用途，例如特征在于表达abc转运蛋白如mdr1的肿瘤疾病。二硫代氨基甲酸盐/金属配合物与环糊精之间令人惊讶的协同作用允许克服肿瘤病症中的化学治疗耐药性，因此为晚期疾病阶段的患者提供了新的治疗策略。因此，在一些实施方案中，肿瘤疾病是难治性肿瘤疾病。尽管本发明包括许多施用本发明的组合或化合物的途径，但优选的实施方案涉及适用于肠胃外施用的本发明的组合的制剂。此类制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，其使制剂与预期接受者的血液等渗；水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂，以及脂质体或其他微粒系统，其设计用于将化合物靶向血液组分或一种或多种器官。在一些实施方案中，制剂以单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和小瓶)呈现/配制，并且可在冷冻干燥(冻干)条件中储存，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是如上文所述的试剂的含有日剂量或单位剂量、每日亚剂量的那些，或其适当的一部分。各种递送系统是已知的并且可用于施用治疗剂(例如，根据本发明的双硫仑/金属离子和环糊精的组合)，例如包封在脂质体、微粒、微囊剂、受体介导的内吞等。递送方法包括但不限于动脉内、肌肉内、静脉内、鼻内和口服途径。在具体的实施方案中，可能需要将本发明的药物组合物局部施用于需要治疗的区域；这可以通过例如但不限于手术期间的局部输注、注射或通过导管来实现。用于治疗目的的本发明的组合和化合物可以施用于被诊断患有例如癌症疾病的受试者或个体。当将试剂施用于受试者例如小鼠、大鼠或人患者时，可将试剂加入到药物可接受的载体中并全身或局部施用于受试者。在一些实施方案中，在整个治疗过程中，以一个剂量，连续或间歇地进行体内施用。确定最有效的施用方式和剂量的方法是本领域技术人员熟知的，并且随用于治疗的组合物、治疗目的、所治疗的靶细胞和所治疗的受试者而变化。进行单次或多次施用，剂量水平和模式由治疗医师选择。本领域技术人员容易确定合适的剂量制剂和施用试剂的方法。优选地，化合物以约0.01mg/kg至约500mg/kg、更优选约0.1mg/kg至约100mg/kg、甚至更优选约0.5mg/kg至约50mg/kg施用。当本文所述的化合物与另一种试剂(例如，作为敏化剂)共同施用时，有效量可小于单独使用该试剂时的有效量。更具体地，本发明的试剂在本文中也称为活性成分，可以通过任何合适的途径施用用于治疗，包括但不限于口服、直肠、鼻、局部(包括但不限于经皮、气雾剂、颊和舌下)、阴道、肠胃外(包括但不限于皮下、肌肉内、静脉内和皮内)和肺部。还应理解，优选的途径随接受者的病症和年龄以及所治疗的疾病而变化。理想地，应施用试剂以在疾病部位达到活性化合物的峰值浓度。这可以通过例如静脉注射试剂，任选地在盐水中，或口服施用，例如作为含有活性成分的片剂、胶囊剂或糖浆剂来实现。试剂的理想血液水平可以通过连续输注来保持以在疾病组织内提供治疗量的活性成分。预期使用有效组合来提供治疗组合，其需要比单独使用每种单独治疗化合物或药物时所需的每种组分的总剂量更低的治疗组合，从而减少不利影响。将本发明的化合物或组合的组分分别施用给受试者，或单独施用一种组分，另外两种组合，或全部组合。例如，在一些实施方案中，可能优选将金属离子源与二硫代氨基甲酸盐分开施用于受试者。在其他实施方案中，二硫代氨基甲酸盐和环糊精作为一种组合物同时施用。本发明的另一方面涉及制备含二硫代氨基甲酸盐的药物组合物的方法，包括将二硫代氨基甲酸盐与环糊精混合的步骤。在这方面，组合物的所有化合物如上文所定义。优选在加入金属源之前进行二硫代氨基甲酸盐与环糊精的混合。然后，本发明的另一方面提供了抑制或减少二硫代氨基甲酸盐与金属离子之间的配合物形成的方法，该方法包括在环糊精的存在下混合二硫代氨基甲酸盐和金属离子的步骤。优选地，首先将二硫代氨基甲酸盐与环糊精混合，然后将重金属源加入到混合物中。在另一方面，本发明涉及用于制备结构i的配合物的方法：其中r1和r2相同或不同，并且选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳基、和未取代或取代的杂芳基；并且优选地是乙基，m是金属离子；该方法包括在环糊精的存在下使二硫代氨基甲酸盐与重金属离子源反应的步骤。优选地，首先将二硫代氨基甲酸盐与环糊精混合，然后将金属离子加入混合物中。现在将参考附图和顺序在以下实施例中进一步描述本发明，然而，不限于此。出于本发明的目的，本文引用的所有参考文献都通过引用整体并入。在实施例部分中，使用“，”或“.”作为小数点。在图中：图1：双硫仑的环糊精制剂对金属抗肿瘤效力的影响。图2：金硫代苹果酸盐/双硫仑与环糊精的协同抗肿瘤作用。图3：a：将归一化的ic50绘制在等效线图中；b：将双硫仑的ic50以对数标度对金硫代苹果酸盐的ic50进行作图；c：将组合指数(ci))相对于金硫代苹果酸盐/双硫仑的比例作图。图4：a：金硫代苹果酸盐/双硫仑在环糊精制剂中的抗肿瘤活性谱：对于每种测试的金硫代苹果酸盐/双硫仑比例，对于每种测试细胞，将金硫代苹果酸盐的ic50浓度相对于相应的双硫仑浓度以对数标度作图。曲线表示加性效应区，由所有测试细胞的单次处理的ic50平均值计算。b：金硫代苹果酸盐/双硫仑在环糊精制剂中对t细胞白血病/淋巴瘤细胞的选择性。与正常人pbl和正常人成纤维细胞相比，t细胞白血病/淋巴瘤的ic50；c：金硫代苹果酸盐/双硫仑在环糊精制剂中对sclc细胞系的选择性。与正常人pbl和正常人成纤维细胞相比，sclc的ic50；d：在t细胞白血病/淋巴瘤和正常人细胞(pbl和皮肤成纤维细胞)中以不同比例的金硫代苹果酸盐/双硫仑的组合指数的比较。归一化ic50：通过将金硫代苹果酸盐或双硫仑的ic50除以每种单独药物组合的ic50，将ic50归一化为单一药物的ic50。ci＝金硫代苹果酸盐浓度的归一化ic50+双硫仑浓度的归一化ic50。平均ci：由所有t细胞白血病或所有正常细胞的ci计算平均值+/-标准偏差。图5：在环糊精中对长春新碱、奥沙利铂、5-fu、多柔比星和金硫代苹果酸盐/双硫仑的耐药性因子(奥沙利铂治疗存活的ht29细胞的ic50/初始ht29细胞或正常人成纤维细胞的ic50)。图6：a：示出了raji和jurkat细胞系中测试化合物的ic50值。b：示出了测试化合物的选择性因子。图7：示出了在各种sclc、nsclc和hacat细胞中测试化合物的ic50值。还示出了测试化合物对sclc的选择性。图8：示出了dkfz-00608和顺铂在各种sclc细胞系中的相对选择性和耐药性。图9：示出了dkfz-00608的抗肿瘤活性。a：随着时间的推移无肿瘤动物；b：动物的平均肿瘤大小；c：存活动物的数量。实施例实施例1：环糊精刺激双硫仑与各种重金属盐组合的抗肿瘤作用将jurkatt细胞白血病细胞接种在96孔板(3×104/孔)中。24小时后，在存在或不存在不同浓度(10、3.33、1.11、0.37、0.123、0.041、0.014、0.0μm)的30倍摩尔比的羟丙基-β-环糊精下，用双硫仑+金属(比例1:1)处理细胞。此外，仅用环糊精处理细胞(1500、500、166.7、55.56、18.5、6.17、0.0μm)。一式三份测试所有浓度。在37℃下孵育72小时后，加入cell-titer-blue(promega)(10μl/孔)。在37℃孵育4小时后，在optimaelisa读数器中测定荧光(激发滤光片：550nm，发射滤光片590nm)。计算每个三份重复的平均值，并根据非拟合剂量响应曲线计算ic50。通过将ic(在存在或不存在环糊精下)除以在不存在环糊精下用双硫仑+金属处理的细胞的ic50，计算每种金属组合的“金属的归一化ic50浓度”。通过将实际ic50除以单独的环糊精的ic50，测定每种金属组合的“环糊精的归一化ic50”。通过“环糊精的归一化ic”和“金属的归一化ic50浓度”的加和计算“组合指数”(ci)。如图1所示的结果：对于在存在环糊精下的所有三种金属(au、pt和cu)，发现归一化的ic50<1。在不存在环糊精下，金属浓度的归一化ic50是根据上述定义。在存在环糊精下的归一化ic50为1表明环糊精没有作用。在存在环糊精下的归一化ic50>1表明环糊精对抗肿瘤活性具有拮抗作用。在存在环糊精下的归一化ic50<1表明环糊精增强了抗肿瘤作用。此外，对于所有金属(cu、pt和au)发现ci<1。这表明环糊精与所有金属/双硫仑组合之间的协同相互作用。实施例2：环糊精与双硫仑/金硫代苹果酸盐的协同抗肿瘤作用。将10种不同的人癌细胞系以密度为2×104细胞/孔接种在96孔板中的补充有10％fcs和1％pen/strep的rpmi培养基中。在存在不同浓度的羟丙基-β-环糊精和金硫代苹果酸盐+双硫仑下，以各种稀释度(1-2-6)以1:1的固定比例加入双硫仑和金硫代苹果酸盐(金硫代苹果酸盐+双硫仑/羟丙基-β-环糊精的比例：1:0.037-1:27)。为了归一化，仅以各种稀释度(1-2-6)单独测试金硫代苹果酸盐+双硫仑和羟丙基-β-环糊精。一式三份施用所有浓度。在37℃下孵育72小时后，加入cell-titer-blue(promega)(10μl/孔)。在37℃孵育4小时后，在optimaelisa读数器中测定荧光(激发滤光片：550nm，发射滤光片590nm)。计算每个治疗的平均值，并根据非拟合剂量响应曲线计算ic50。归一化ic50：通过将组合的ic50除以金硫代苹果酸盐+双硫仑的ic50或羟丙基-β-环糊精的ic50，将ic50归一化至单一药物的ic50。ci＝金硫代苹果酸盐/双硫仑浓度的归一化ic50+羟丙基-β-环糊精浓度的归一化ic50。平均ci：由所有肿瘤系的ci计算平均值+标准偏差。如图2所示的结果：令人惊讶的是，双硫仑+金硫代苹果酸盐与环糊精的组合在双硫仑+金硫代苹果酸盐/环糊精的比例为1:3、1:9和1:27下导致抗肿瘤作用的协同增加。假设的加性效应(ci＝1)的差异是显著的(学生t检验分别为p<1×10-6、1×10-9、1×10-3)。实施例3：在环糊精的存在下，双硫仑和金硫代苹果酸盐的协同抗肿瘤作用。将人t细胞白血病jurkat细胞以6×104个细胞/孔的密度接种在96孔板中的rpmi培养基(无血清)中。在羟丙基-β-环糊精(双硫仑浓度的30倍浓度)的存在下以各种稀释度(1-4-6)加入双硫仑和金硫代苹果酸盐(以各种比例的金硫代苹果酸盐/双硫仑(1:48–1:4-8)。一式三份施用所有浓度。在37℃下孵育72小时后，加入cell-titer-blue(promega)(10μl/孔)。在37℃孵育4小时后，在optimaelisa读数器中测定荧光(激发滤光片：550nm，发射滤光片590nm)。计算每个三份重复的平均值，并根据非拟合剂量响应曲线计算ic50。将ic50归一化为单一药物的ic50。如图3a所示的结果：“加性效应”线表示如果两种药物以加性起作用，则ic50可以预期。该线下方的数据点表明协同作用。令人惊讶的是，所有数据点都非常接近x和y轴。这表明在宽剂量范围内具有非常高程度的协同作用。为了提高图形表示的分辨率，重新绘制图形并将轴转换为对数刻度(参见图3b)。如图3b所示的结果：位于“加性效应”线下方和左侧的数据点表明在这两种药物浓度下的协同作用。令人惊讶的是，在两种化合物的宽浓度范围内(500-1250倍)观察到协同作用：金硫代苹果酸盐：为80nm至100μm(1250倍)。双硫仑：为20nm至10μm(500倍)。如图3c所示的结果：ci<1表示协同作用。此外，ci表示与单一药物相比可以降低组合药物的总剂量的因子。令人惊讶的是，在金硫代苹果酸盐/双硫仑的比例为0.06至16(>250倍剂量范围)，ci低于0.1，表明效率提高了超过10倍。在最佳比例0.25下，发现ci为0.012，表明活性增加了83倍。出乎意料的是，与其他协同作用的情况相比，该效果非常稳健，因为在5种不同比例的药物组合中观察到>10的协同作用。实施例4：金硫代苹果酸盐/双硫仑在环糊精制剂中的抗肿瘤活性谱将一组35种人癌细胞系(获自atcc)和2种正常细胞培养物(人外周血淋巴细胞(pbl，获自promocell，heidelberg)和正常人皮肤成纤维细胞(获自g.darai，universityofheidelberg)以2×104细胞/孔的密度接种于96孔板中的补充有10％胎牛血清和1％抗生素(青霉素/链霉素)的rpmi培养基中。24小时后，在羟丙基-β-环糊精(30倍双硫仑浓度)的存在下以各种稀释度(1-2-7)加入双硫仑和金硫代苹果酸盐(以各种比例的金硫代苹果酸盐/双硫仑1:43–1:4-4)。一式三份施用所有浓度。在37℃下孵育72小时后，加入cell-titer-blue(promega)(10μl/孔)。在37℃孵育4小时后，在elisa读数器(optima，bmglabtec)中测定荧光(激发滤光片：550nm，发射滤光片590nm)。计算每个治疗的平均值，并根据非拟合剂量响应曲线计算ic50。如图4a所示的结果：所有数据点都位于“加性效应线”的左下方。这表明，在所有测试细胞中，环糊精制剂中所有双硫仑/金硫代苹果酸盐比例均获得了协同作用。对于不同的细胞系，数据点与“加性效应线”的距离是变化的。与“加性效应线”的距离表示协同作用程度。在t细胞白血病细胞和小细胞肺癌细胞中发现最高距离并且因此发现最佳协同作用，hela细胞中最低。在所有测试细胞中，在环糊精制剂中可以观察到双硫仑与金硫代苹果酸盐之间的协同作用。这种作用从一种细胞系到另一种细胞系的差异达到4个数量级。如图4b所示的结果：发现t细胞淋巴瘤/白血病数据点云的中心(0.14/0.1μm金硫代苹果酸盐/双硫仑(云的所有数据点的金硫代苹果酸盐或双硫仑浓度的平均值))在两个维度(金硫代苹果酸盐浓度和双硫仑浓度)比正常细胞云的中心低约100倍(4/10μm金硫代苹果酸盐/双硫仑(云的所有数据点的金硫代苹果酸盐或双硫仑浓度的平均值))。令人惊讶的是，所有3种t细胞淋巴瘤/白血病细胞系对环糊精配制的金硫代苹果酸盐/双硫仑治疗剂的敏感性比正常细胞高约100倍。如图4c所示的结果：发现小细胞肺癌细胞数据点云的中心(0.05/0.05μm金硫代苹果酸盐/双硫仑(云的所有数据点的金硫代苹果酸盐或双硫仑浓度的平均值))在两个维度(金硫代苹果酸盐浓度和双硫仑浓度)比正常细胞云的中心低约50倍(4/10μm金硫代苹果酸盐/双硫仑(云的所有数据点的金硫代苹果酸盐或双硫仑浓度的平均值))。令人惊讶的是，所有3种sclc细胞系对环糊精配制的金硫代苹果酸盐/双硫仑治疗剂的敏感性比正常细胞高约100倍。如图4d所示的结果：ci可用于协同作用的定量分析。ci<0.1表示杀死50％细胞所需的组合药物总量比单独使用单一药物时低至少10倍。ci<0.1可以被认为生物学显著。ci<0.01可以被认为生物学高度显著。在正常细胞中，在双硫仑/金硫代苹果酸盐比例为2-0.25时发现平均ci<0.1。在t细胞淋巴瘤/白血病细胞中，在双硫仑/金硫代苹果酸盐比例为16至0.125时发现ci<0.01。在双硫仑/金硫代苹果酸盐比例分别为8和16时，在t细胞淋巴瘤/白血病细胞和正常细胞中发现的ci差异在统计学上是显著的(学生t检验，p＝0.02和0.039)。令人惊讶的是，双硫仑和金硫代苹果酸盐在环糊精制剂中的协同作用在t细胞-淋巴瘤/白血病细胞和sclc细胞中比在正常细胞中高约10倍。表格1：与所有测试细胞相关的金硫代苹果酸盐/双硫仑的肿瘤类型特异性作用对于每种测试的金硫代苹果酸盐/双硫仑比例，计算“所有测试细胞的平均ic50”。通过将ic50除以相应的金硫代苹果酸盐/双硫仑比例的“所有测试细胞的平均ic50”来计算“相对ic50”。根据所有测试的金硫代苹果酸盐/双硫仑比例计算每种细胞系的“平均相对ic50”。根据每种肿瘤类型和所有人正常细胞的所有“平均相对ic50”计算“平均相对ic50的平均值”。如表1所示的结果：nsclc、子宫颈癌和乳腺癌的“‘相对ic50’的平均值”被确定为>2。在此测试的nsclc、子宫颈癌和乳腺癌细胞系在环糊精制剂中对金硫代苹果酸盐/双硫仑治疗具有耐药性。t细胞淋巴瘤/白血病，非t细胞白血病和sclc的“平均相对ic50”的平均值分别测定为0.09、0.2和0.37。所有测试细胞的差异是显著的(学生t检验，p<2×10-4)。令人惊讶的是，测试的t细胞淋巴瘤/白血病癌、非t细胞白血病和sclc细胞对环糊精制剂中的金硫代苹果酸盐/双硫仑治疗非常敏感。所有其他肿瘤细胞类型和正常人细胞的“平均相对ic50”的平均值为0.68至1.23。测试的结肠肿瘤、卵巢肿瘤、肝肿瘤、乳腺肿瘤、胰腺肿瘤、黑素瘤、神经胶质瘤和伯基特淋巴瘤对环糊精制剂中的金硫代苹果酸盐/双硫仑治疗是敏感的。实施例5：环糊精制剂中的金硫代苹果酸盐/双硫仑克服化学治疗存活的肿瘤细胞的耐药性。将1000万ht29人结肠癌细胞接种在175ml的falcon烧瓶中。24小时后，加入10μm的奥沙利铂。在37℃下孵育48小时后，加入新鲜培养基。48小时后使细胞被胰蛋白酶化并以每孔2×104个细胞的密度接种在96孔板中。将人皮肤成纤维细胞和未处理的ht29细胞以相同密度接种在96孔板中。在37℃孵育24小时后，用1:2连续稀释的长春新碱(起始浓度1μg/ml)、奥沙利铂(起始浓度50μg/ml)、5-fu(起始浓度500μm)、阿霉素(起始浓度10μg/ml)和双硫仑/金硫代苹果酸盐+在2μm的金硫代苹果酸盐中的10倍浓度的羟丙基-β-环糊精以一式三份处理细胞。在37℃下孵育72小时后，每孔加入10μlcell-titer-blue。在37℃孵育4小时后，在elisa读数器(optima，bmglabtec)中测定荧光(激发滤光片：550nm，发射滤光片590nm)。计算每个治疗的平均值，并根据非拟合剂量响应曲线计算ic50。计算“耐药性因子”：对于每次治疗，将正常人细胞中的ic50和奥沙利铂治疗存活细胞中的ic50除以在未选择的ht29细胞中用相同处理求得的ic50。耐药性因子>1表示“有耐药性”。耐药性因子＝1表示“无抗性”。耐药性因子<1表示“超敏性”。使用选择性杀死对标准化学治疗耐药的肿瘤细胞的药物可获得超敏性。如图5所示的结果：当测试之前未经过处理的细胞时，与正常人成纤维细胞相比，所有化学治疗标准药物(长春新碱、奥沙利铂、5-fu、阿霉素)显示出对结肠癌细胞的选择性。肿瘤细胞中的ic50比成纤维细胞中的ic50低至少100倍。经过奥沙利铂治疗后存活的ht29细胞对所有化学治疗标准药物(长春新碱、奥沙利铂、5-fu、阿霉素)具有耐药性。发现耐药性因子(存活细胞中的ic50/未处理的对照细胞中的ic50)为>10至>100。经过奥沙利铂治疗后存活的ht29细胞被发现与未经处理的ht29细胞一样对金硫代苹果酸盐/双硫仑的环糊精制剂是敏感的。耐药性因子<1(0.71)。相反，发现正常人成纤维细胞对在环糊精制剂中的金硫代苹果酸盐/双硫仑具有耐药性(耐药性因子>1000)。令人惊讶的是，环糊精中的双硫仑/金硫代苹果酸盐与标准化学治疗剂没有显示出交叉耐药性。因此，双硫仑/金硫代苹果酸盐本身通过有效地杀死化学治疗存活的癌细胞而成为一种挽救疗法。实施例6：均配物au-dtc配合物对t细胞白血病的优异选择性活性在jurkat人t细胞白血病和raji人b细胞淋巴瘤细胞上测试一组7种不同au配合物、atm/双硫仑、标准治疗顺铂和众所周知的抗肿瘤cudtc(参见表2)的抗肿瘤功效。将细胞以3×104个细胞/孔的密度接种在96孔板中的补充有10％胎牛血清和1％抗生素(青霉素/链霉素)的rpmi培养基中。24小时后，在磺丁基醚-β-环糊精(30倍双硫仑浓度)的存在下以各种稀释度(100-0.01μm)加入测试化合物。一式三份施用所有浓度。在37℃下孵育72小时后，加入cell-titer-blue(promega)(10μl/孔)。在37℃孵育2-8小时后，在elisa读数器(optima，bmglabtec)中测定荧光(激发滤光片：550nm，发射滤光片590nm)。计算每个治疗的平均值，并根据非拟合剂量响应曲线计算ic50。通过raji细胞上的ic50/jurkat细胞上的ic50的除法来计算“t细胞白血病的选择性因子”。结果显示在表3和图6a和图6b中。表2：测试化合物：表3：所选择的本发明化合物的ic50(μm)：化合物rajijurkatjurkat的选择性ic50ic50ic50raji/ic50jurkatatm/双硫仑16.980.11153.31dkfz-0060832.660.05635.70dkfz-0060926.800.10275.09dkfz-0061024.570.2886.67aul1251.9025.642.02p-audtc0.510.076.87cudtc0.020.012.62mc30.130.160.80顺铂2.720.614.45总之，au-二硫代氨基甲酸盐dkfz-00608、dkfz-00610和dkfz-00609在jurkat细胞中具有高活性。发现ic50为50、280和100nm。类似地，显示atm和双硫仑和环糊精的混合物，且ic50为110nm。此外，所有au-二硫代氨基甲酸盐dkfz-00608、dkfz-00610、dkfz-00609以及atm和双硫仑和环糊精的混合物在raji细胞中活性较低。分别发现635、86.67、275和153的“t细胞白血病选择性因子结果”。所有其他配合物显示“t细胞白血病的选择性因子”＜10。实施例7：均配型au-dtc配合物对sclc细胞的优异选择性活性在5种不同的人sclc、三种人nsclc和人非致瘤细胞系hacat上测试一组6种不同au配合物和sclc标准治疗剂顺铂的抗肿瘤功效(结果见图7)。将细胞以3×104个细胞/孔的密度接种在96孔板中的补充有10％胎牛血清和1％抗生素(青霉素/链霉素)的rpmi培养基中。24小时后，在磺丁基醚-β-环糊精(30倍双硫仑浓度)的存在下以各种稀释度(100-0.01μm)加入测试化合物。一式三份施用所有浓度。在37℃下孵育72小时后，加入cell-titer-blue(promega)(10μl/孔)。在37℃孵育2-8小时后，在elisa读数器(optima，bmglabtec)中测定荧光(激发滤光片：550nm，发射滤光片590nm)。计算每个治疗的平均值，并根据非拟合剂量响应曲线计算ic50。计算每种测试化合物对sclc和nsclc细胞系的平均ic50+/-标准偏差(sd)。通过nsclc细胞上的平均ic50/sclc细胞上的平均ic50的除数来计算“sclc对nsclc的选择性的平均因子”。通过hacat细胞上的平均ic50/sclc细胞上的平均ic50的除法来计算“sclc与非致瘤细胞的选择性的平均因子”。结果示于图7中。发现dkfz-00608是所有测试化合物中最有活性的(最低ic50)。ic50比sclc中所有其他测试的非audtc化合物低约10倍。对于两种audtc配合物，发现“sclc与nsclc的选择性的平均因子”和“sclc与非致瘤细胞的选择性的平均因子”>100。所有其他配合物显示出较低的选择性(“sclc与nsclc的选择性的平均因子”和“sclc与非致瘤细胞的选择性的平均因子”<10)。实施例8：dkfz-00608与顺铂缺乏交叉耐药性测试一组5种人sclc细胞系对顺铂和dkfz-00608的敏感性。将细胞以3×104个细胞/孔的密度接种在96孔板中的补充有10％胎牛血清和1％抗生素(青霉素/链霉素)的rpmi培养基。24小时后，在磺丁基醚-β-环糊精(30倍双硫仑浓度)的存在下以各种稀释度(100-0.01μm)加入测试化合物。一式三份施用所有浓度。在37℃下孵育72小时后，加入cell-titer-blue(promega)(10μl/孔)。在37℃孵育2-8小时后，在elisa读数器(optima，bmglabtec)中测定荧光(激发滤光片：550nm，发射滤光片590nm)。计算每个治疗的平均值，并根据非拟合剂量响应曲线计算ic50。通过除以h209细胞中发现的相应ic50/ic50计算每种细胞系的相对ic50。结果示于图8中。对于dkfz-00608，发现ic50为38至95nm。相对ic50具有低变化性。他们被确定为0.48至1.18。对于顺铂，发现了高变化性。ic50为0.40至10.2μm。发现相对ic50为0.4至10。结论：在sclc细胞中顺铂和dkfz-00608之间没有交叉耐药性。实施例9：dkfz-00608防止顺铂/依托泊苷治疗后的肿瘤复发发明人期望将dkfz-00608对人sclc肿瘤的功效与体内标准疗法进行比较。具体地，用顺铂/依托泊苷(sclc治疗中的主要临床并发症)成功治疗后对肿瘤复发的影响是令人感兴趣的。向雌性nu/nu小鼠注射h209sclc细胞(在0.1ml等渗盐溶液中10×106细胞/小鼠)。在生长至0.08-0.12mm3的大小后，如下处理10只动物的组：-每天安慰剂，持续9周(60mm磺基丁基醚β-环糊精的等渗盐溶液)-顺铂(3mg/kg一次/周)+依托泊苷(7.5mg/kg两次/周)，持续3周。-顺铂(3mg/kg一次/周)+依托泊苷(7.5mg/kg两次/周)，持续3周。随后，dkfz-00608在60mm的磺基丁基醚β-环糊精中(每天15mg/kg)，持续6周-dkfz-00608在60mm的磺基丁基醚β-环糊精中(每天15mg/kg)，持续6周。在前9周每周测量2次肿瘤大小，此后每周测量一次。结果示于图9a至图9c中。所有安慰剂处理的肿瘤迅速生长，并且该组的所有动物必须在42天内被杀死。顺铂处理的肿瘤快速消退并且在治疗结束后9/10和10/10肿瘤不再可触知。20天后，在所有动物中观察到肿瘤再生长。当顺铂/依托泊苷治疗后接着进行dkfz-00608治疗时，肿瘤再次出现可以预防至少50天。6周后用dkfz-00608治疗，十分之六的动物中没有肿瘤可触知。在4只动物中，肿瘤在治疗终止后没有完全退化并恢复生长，导致平均肿瘤大小增加。82天后，这些肿瘤达到了必须使动物安乐死的大小。只有无肿瘤的动物存活下来。因此，由于消除了携带肿瘤的动物，平均肿瘤大小再次下降至0mm3。这首先解释了肿瘤大小曲线中的悖论峰。因此，dkfz-00608治疗可以在最初成功的标准治疗后预防肿瘤复发。实施例10：本发明化合物的合成au-dtc配合物的合成其中r’和r”连接，产生包含杂原子如n、s、o、p等的n-杂环系统或线性/支链脂肪族碳链。二硫代氨基甲酸锂盐的制备：将适当的仲胺溶解在无水thf中并冷却至-78℃。将等摩尔的正丁基锂溶液(2.5m的己烷溶液)滴加到该溶液中并搅拌15分钟，然后加入等摩尔量的二硫化碳。将得到的反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后使其升温至室温。在3小时的总反应时间后，将溶液浓缩并在高真空下干燥过夜。得到的灰白色固体或油状物(含有thf残余物)无需进一步纯化用于下一步骤。均配型二硫代氨基甲酸金(i)配合物的制备：在室温下，以1:1-2的金属/dtc(或秋兰姆)比例向溶于合适溶剂如氯(二甲基硫醚)金(i)的乙腈溶液中的金硫代苹果酸盐(atm)或另一种金(i)源的水溶液中滴加适当的二硫代氨基甲酸盐(dtc)(即，氨、碱或碱土金属盐，但优选为钠或锂)或适当的二硫化秋兰姆的乙醇或水溶液。在组合这些溶液的同时，形成黄色至橙色的沉淀物。将悬浮液在室温下搅拌过夜(或至少3小时)。然后，沉淀物通过玻璃料过滤，然后用水、乙醇和乙醚洗涤来纯化或通过离心纯化。关于后一种方法，取出上清液，将残余物重新悬浮在水中并反复离心。然后，将获得的固体在高真空下干燥过夜。如果适用，将该物质用合适的有机溶剂或溶剂混合物进一步重结晶，优选为二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷或二氯甲烷/己烷。mm-vi-81根据一般程序，使用8.26mmol的n-乙基,n-异丙基胺(0.72g,1.0ml,1eq.)、8.26mmol的二硫化碳(0.63g,0.5ml,1eq.)和8.26mmol的正丁基锂(2.5m的己烷溶液,4.67ml,1当量)在约20.0ml的无水thf中的溶液合成n-乙基,n-异丙基二硫代氨基甲酸锂。以定量产率得到呈灰白色固体状的产物。1hnmr(400mhz,d2o)δ5.86(hept,j＝6.8hz,1h),3.90(q,j＝7.1hz,2h),1.28(t,j＝7.0hz,3h),1.20(d,j＝6.8hz,6h)。mm-vi-109根据一般程序，使用11.67mmol的n-乙基甲基胺(0.69g,1.0ml,1当量)、11.67mmol的二硫化碳(0.89g,0.7ml,1当量)和11.67mmol的正丁基锂(2.5m的己烷溶液,4.67ml,1当量)在约50.0ml的无水thf中的溶液合成n-乙基,n-甲基二硫代氨基甲酸锂。以定量产率得到呈微红色固体状的产物。1hnmr(400mhz,d2o)δ4.09(q,j＝7.2hz,2h),3.45(s,3h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。mm-vi-106根据一般程序，使用14.89mmol的氮杂环丁烷(0.85g,1.0ml,1当量)、14.89mmol的二硫化碳(1.13g,0.9ml,1当量)和14.89mmol的正丁基锂(2.5m的己烷溶液,6.0ml,1当量)在约50.0ml的无水thf中的溶液合成氮杂环丁烷二硫代氨基甲酸锂。以定量产率得到呈白色固体状的产物。1hnmr(400mhz,d2o)δ4.19–4.13(m,4h),2.18–2.09(m,2h)。mm-vi-102根据一般程序，使用10.97mmol的二丙胺(1.11g,1.5ml,1当量)、10.97mmol的二硫化碳(0.84g,0.66ml,1当量)和10.97mmol的正丁基锂(2.5m的己烷溶液,4.4ml,1当量)在约20.0ml的无水thf中的溶液合成二正丙基二硫代氨基甲酸锂。以定量产率得到呈灰白色固体状的产物。1hnmr(400mhz,d2o)δ3.99–3.90(m,4h),1.79–1.68(m,4h),0.89(t,j＝7.5hz,6h)。mm-vi-112根据一般程序，使用13.48mmol的n-甲基哌啶(1.35g,1.5ml,1当量)、13.48mmol的二硫化碳(1.03g,0.81ml,1当量)和13.48mmol的正丁基锂(2.5m的己烷溶液,5.4ml,1当量)在约20.0ml的无水thf中的溶液合成4-甲基哌嗪基二硫代氨基甲酸锂。以定量产率得到呈灰白色固体状的产物。1hnmr(400mhz,d2o)δ4.35(br.s,4h),2.53(br.s,4h),2.29(s,3h)。dkfz-00616根据一般程序，使用各自预先溶解在10.0ml蒸馏水中的0.90mmol的atm(352.7mg,1.0当量)和1.35mmol的威百亩(174.4mg,1.5当量)合成配合物[au(n-甲基)dtc]n。将得到的略带绿色的黄色粉末依次用水、少量乙醇和乙醚充分洗涤，并在高真空下干燥过夜。获得产率为68％的产物(183.6mg,0.61mmol)。元素分析：计算值c,7.92；h,1.33；n,4.62；观察值c,8.10；h,1.49；n,4.59。dkfz-00610根据一般程序，使用各自预先溶解在20.0ml乙腈中的1.1mmol的氯(二甲基硫醚)金(i)(325.1mg,1.0当量)和1.1mmol的二甲基二硫代氨基甲酸盐(157.5mg,1.0当量)合成配合物[au(n-甲基)dtc]n。将得到的黄色粉末依次用水、少量乙醇和乙醚充分洗涤，并在高真空下干燥过夜。得到呈黄色粉末状的产物，产率35％(121.8mg,0.38mmol)。元素分析：计算值c,11.36；h,1.91；n,4.42；观察值c,11.61；h,2.00；n,4.43。dkfz-00613根据一般程序，使用各自预先溶解在10.0ml蒸馏水中的1.35mmol的atm(527.0mg,1.0当量)和2.03mmol合适的二硫代氨基甲酸盐(286.6mg,1.5当量)合成配合物[au(n-乙基,n-甲基)dtc]n。将得到的橙色粉末依次用水、少量乙醇和乙醚充分洗涤，并在高真空下干燥过夜。获得粗产物，产率为73％(327.6mg,0.99mmol)。通过从热的1,2-二氯乙烷中沉淀进一步纯化该材料，以得到蓬松的橙色固体作为纯产物。元素分析：计算值c,14.51；h,2.43；n,4.23；观察值c,14.59；h,2.66；n,4.15。dkfz-00608根据一般程序，使用溶解在100.0ml蒸馏水中的5.13mmol的atm(2.0g,1.0当量)和溶解在100.0ml乙醇中的5.13mmol的二硫化四乙基二秋兰姆(1.52g,1.0当量)合成配合物[au(二乙基)dtc]n。过滤得到的橙色粉末，用水充分洗涤，并在高真空下干燥过夜。将该材料从热的dmf中重结晶，以得到橙色针状物作为纯产物，产率68％(1.21g,3.50mmol)。元素分析：计算值c,17.39；h,2.92；n,4.06；观察值c,17.45；h,3.02；n,4.22。dkfz-00617根据一般程序，使用各自溶解在5.0ml蒸馏水中的1.03mmol的atm(400.0mg,1.0当量)和2.05mmol的吡咯烷二硫代氨基甲酸铵(336.8mg,2.0当量)合成配合物[au(吡咯烷基)dtc]n。将获得的橙色粉末离心。取出上清液，将残余物重新悬浮于水中并再次离心(程序重复两次)。将得到的橙色固体在高真空下干燥过夜，然后从热的dmf中重结晶，以得到橙色针状物作为纯产物，产率38％(133.8mg,0.39mmol)。元素分析：计算值c,17.50；h,2.35；n,4.08；观察值c,17.73；h,2.53；n,4.23。dkfz-00609根据一般程序，使用各自预先溶解在10.0ml蒸馏水中的0.59mmol的atm(230.4mg,1.0当量)和0.89mmol的(n-乙基,n-异丙基)二硫代氨基甲酸锂(150.0mg,1.5当量)合成配合物[au(n-乙基,n-异丙基)dtc]n。过滤所得到的橙色至棕色粉末并用水充分洗涤。将该材料用氯仿/己烷重结晶，以得到深橙色至棕色晶体作为纯产物，产率19％(39.8mg,0.11mmol)。元素分析：计算值c,20.06；h,3.37；n,3.90；观察值c,19.61；h,3.44；n,3.80。dkfz-00612根据一般程序，使用各自预先溶解在10.0ml蒸馏水中的1.23mmol的atm(478.0mg,1.0当量)和1.84mmol合适的二硫代氨基甲酸盐(337.1mg,1.5当量)合成配合物[au(二正丙基)dtc]n。将得到的亮黄色粉末依次用水、乙醇和乙醚充分洗涤。获得粗产物，产率为87％(400.9mg,1.07mmol)。从热的1,2-二氯乙烷中重结晶，以得到亮黄色针状物作为纯产物。元素分析(报告41176，[m])：计算值c,22.52；h,3.78；n,3.75；观察值c,22.31；h,4.01；n,3.64。dkfz-00614根据一般程序，使用各自预先溶解在10.0ml蒸馏水中的1.66mmol的atm(646.0mg,1.0当量)和2.48mmol合适的二硫代氨基甲酸盐(345.7mg,1.5当量)合成配合物[au(氮杂环丁烷基)dtc]n。将得到的亮黄色粉末依次用水、少量乙醇和乙醚充分洗涤，并在高真空下干燥过夜。获得产物，产率为78％(427.9mg,1.30mmol)。元素分析：计算值c,14.59；h,1.84；n,4.25；观察值c,14.68；h,2.24；n,4.05。dkfz-00618根据一般程序，使用预先溶解在10.0ml蒸馏水中的1.04mmol的atm(407.5mg,1.0当量)和1.57mmol合适的二硫代氨基甲酸钠(水溶液，45wt％；791.7mg,0.73ml,1.5当量)合成配合物[au(二正丁基)dtc]n。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用氯仿(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(1×20ml)洗涤，用mgso4干燥并浓缩。将残余物从热的1,2-二氯乙烷中重结晶，以得到橙色针状物作为纯产物，产率35％(145.6mg,0.36mmol)。元素分析：计算值c,26.93；h,4.52；n,3.49；观察值c,26.83；h,4.73；n,3.30。dkfz-00611根据一般程序，使用溶解在蒸馏水中的1.29mmol的atm(505.1mg,1.0当量)和溶解在10.0ml甲醇中的1.94mmol的二硫代氨基甲酸钠(573.7mg,1.5当量)合成配合物[au(二苄基)dtc]n。将得到的亮黄色粉末依次用水、少量的乙醇和乙醚充分洗涤。获得粗产物，产率为64％(390.5mg,0.83mmol)。用氯仿/己烷重结晶，得到棕色晶体作为纯产物，产率为64％(390.5mg,0.83mmol)。元素分析(报告40981，[m])：计算值c,38.38；h,3.01；n,2.98；观察值c,38.31；h,3.28；n,2.86。dkfz-00615根据一般程序，使用各自预先溶解在10.0ml蒸馏水中的1.29mmol的atm(502.0mg,1.0当量)和1.93mmol合适的二硫代氨基甲酸盐(351.7mg,1.5当量)合成配合物[au(4-甲基哌嗪基)dtc]n。将得到的亮黄色粉末依次用水、少量的乙醇和乙醚充分洗涤。获得粗产物，产率为86％(414.8mg,1.11mmol)。从热的1,2-二氯乙烷中重结晶，得到非常细的亮黄色针状物作为纯产物。元素分析(报告41228，[m])：计算值c,19.36；h,2.98；n,7.53；观察值c,19.42；h,3.07；n,7.85。当前第1页12